專利名稱：用于制備苯那普利(benazepril)及其類似物的中間體的動力學拆分的制作方法
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于治療高血壓、慢性心力衰竭、進行性慢性腎機能不全的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的制備方法。本發(fā)明方法尤其用于3-[(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮雜(benzazepine)及其衍生物的商業(yè)制備。更值得一提的是，本發(fā)明說明了一個獨特的方法，其利用了一類化合物的差向異構(gòu)化(epimerization)和動力學拆分方法(kineticresolution)將合成苯那普利的中間體化合物從R，S型非對映體轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)苯那普利所需要的另一種S，S型非對映體。
2.相關技術說明一種最常用的ACE抑制劑是苯那普利，即3-[(1-(乙酯基)-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-10(3S)-苯并氮雜-1-乙酸，其具有如下所示的通式并且通常以單鹽酸鹽的形式(苯那普利HCL)銷售，在治療應用中是口服給藥。
先前的許多出版物和專利已經(jīng)公開了制備苯那普利的方法，包括Helvetica Chimica Acta(第337頁，vol.71，1988)，化學學會雜志(Journalof the Chemical Society)Perkin Transaction I(第1011頁，1986)，美國專利Nos.4410520(1983)，4473575(1984)，4575503(1986)，4600534(1986)，4785089(1988)，5066801(1991)和5098841(1992)。
現(xiàn)有方法都是利用2-(R)-羥基-4-苯基丁酸(butonate)酯烷基酯和3-(S)-氨基-ε-己內(nèi)酰胺縮合的磺酸酯來合成苯那普利。然而，利用磺酸酯則需要手性2-(R)-羥基-4-苯基丁酸酯烷基酯和昂貴的取代苯基磺酸酯形式的離去基團。此外，該反應有時還生成不需要的外消旋化。
美國專利Nos.4410520和4575503披露了3-氨基-[1]-苯并氮雜-2-酮-1-鏈烷酸的制備方法。該方法非常復雜，首先通過將手性氨基鍵合到1-位羰基上，或者通過兩步反應用一個較好的離去基團將手性氨基連接到3-位碳上因此該方法需要幾步復雜的反應步驟，這樣使得實施費用比較高。
需要一個簡單而更加有效的方法來制備3-[(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮雜-(1-烷基酸)。本發(fā)明揭示了這樣的方法，直接將手性氨基酸酯鍵合到2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮衍生物的3-位碳上以生成非對映體的混合物，然后通過新的差向異構(gòu)過程和拆分過程高產(chǎn)率的將不需要的R，S型非對映體轉(zhuǎn)化為需要的S，S型非對映體。這樣生產(chǎn)S，S型的苯那普利就變得非常簡單了。
對于用作藥物的某些化合物來說，只有一種特定的立體結(jié)構(gòu)體有效。相同化合物的其它異構(gòu)體效力很小甚至根本就無效。作為一種常用技術，動力學拆分(在差向異構(gòu)期間結(jié)晶)已經(jīng)廣泛用于從混合物中進行立體異構(gòu)選擇性生產(chǎn)單一的非對映體，參見Marianne Langston等人的，有機過程研究&發(fā)展(OrganicProcess Research & Development)，4530-533(2000)。這種方法的成功主要取決于非對映體間的溶解度相差很大和促進所需旋光中心有效差向異構(gòu)化的條件。所以在預定的溶劑中，所需的非對映體應該溶解度很小并容易沉淀，而不需要的非對映體應該溶解度大且因此保留在溶劑中。當所需的非對映體形成晶體時，其在溶液中的濃度很低的，這樣的條件有助于進一步將不想要的非對映體轉(zhuǎn)化為所需的非對映體。
合成重要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑苯那普利的困難在于需要制備化合物的S，S型非對映體形式。以化學方法溶解早期中間體或以化學方法合成手性中間體的要求都會大大增加合成的費用。例如，Novartis制藥報道了基于結(jié)晶技術來制備(S)-手性胺的方法。這種方法制備的所需的S-手性胺的產(chǎn)率很高，而在隨后制備(S)-高苯基丙氨酸(homophenyl alanine)部分這一必要步驟時花費相當大。此外，在加工期間，用于這一過程的價格昂貴的S-苯乙胺完全喪失，更進一步增加了費用。如果S-高苯基丙氨酸能與苯內(nèi)酰胺(benzlactam)部分偶聯(lián)而又沒有外消旋，隨后所需的(S)型手性被秀導出現(xiàn)在內(nèi)酰胺的α位置，這樣就更是我們所需要的。在本發(fā)明中論證了這些步驟。
附圖詳述

圖1示意了本發(fā)明，其中S-高苯基丙氨酸與苯內(nèi)酰胺偶聯(lián)并且通過差向異構(gòu)和動力學拆分步驟來拆分形成的兩個非對映體，動力學拆分大大提高所需的S，S型非對映體的量。
圖2說明了將(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜轉(zhuǎn)化為一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑苯那普利鹽酸鹽。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是證明一種制備3-[(S)-(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮雜及其衍生物的有效方法。通式(III)的化合物可由通式(I)化合物與通式(II)化合物在質(zhì)予惰性的極性溶劑中存在相轉(zhuǎn)移催化劑的堿性條件下反應得到，其中通式(II)中的R2是低級烷基如乙基，丙基(proplyl)和丁基。通過添加堿金屬鹵化物如碘化鈉或碘化鉀能進一步催化該反應。
其中Z1＝鹵化物如溴，氯和碘 其中R1＝氫，低級烷基或氫和烷基的組合R2＝有1-4個碳原子的低級烷基
Z2＝鹵化物如溴、氯和碘在優(yōu)選的實施方案中，通式(II)化合物是S-高苯基丙氨酸烷基酯。如果S-高苯基丙氨酸烷基酯是旋光純的，在2-位的手性中心可與通式(I)化合物反應，沒有外消旋作用，以形成較高產(chǎn)率的化合物(III)。
所以，通過此處所公開方法得到的最初產(chǎn)品是只有兩種非對映體(下文中的“S，S/R，S”)的純混合物。
利用傳統(tǒng)的方法，即通過簡單結(jié)晶就能分離出所需的S，S型。然而，只能獲得僅僅約30％的低產(chǎn)率，所以約70％的這種昂貴材料就被浪費了。有必要采用一種方法將這些材料再循環(huán)進行結(jié)晶。這就需要一種方法恰好選擇性地在內(nèi)酰胺的α中心進行差向異構(gòu)又不破壞敏感的S-高苯基丙氨酸基序的手性。因為S-高苯基丙氨酸酯部分的去除和差向異構(gòu)化在所研究的條件下是很容易做到的，我們需要一種方法以高產(chǎn)率和高旋光純度來完成差向異構(gòu)。本發(fā)明提供了這樣一種能選擇性差向異構(gòu)不需要的R，S型成為所需的(R，S)，S型非對映體混合物的方法，其能重復的用在結(jié)晶過程中。此外，令人驚奇的是，本發(fā)明還提供了一種通過動力學拆分而不需要再循環(huán)中間體就能直接將R，S型轉(zhuǎn)化為所需的S，S型的方法。此方法已在圖1中進行了示意性的說明，且將在下面進行討論。
這一經(jīng)濟的方法變得復雜是因為高苯基丙氨酸酯的手性位置在多種差向異構(gòu)條件下比苯內(nèi)酰胺的手性位置更不穩(wěn)定。在錯誤位置進行差向異構(gòu)會徹底毀壞材料再循環(huán)的能力。然而，申請人發(fā)現(xiàn)將酯先轉(zhuǎn)化為羧酸能夠取得兩個所需的效果(1)能夠鈍化在錯誤位置的差向異構(gòu)作用，即在高苯基丙氨酸的手性位置，和(2)能誘導在所需位置發(fā)生反應，即在苯內(nèi)酰胺的手性位置。因而在堿性或中性條件下，在內(nèi)酰胺位置上進行選擇性差向異構(gòu)使得羧酸化合物的R，S型非對映體進行差向異構(gòu)作用產(chǎn)生RS，S型非對映體混合物。另外，通過適當?shù)倪x擇差向異構(gòu)和結(jié)晶的條件，可以進行動力學拆分將R，S型非對映體以很高的產(chǎn)率直接轉(zhuǎn)化為所需的S，S型非對映體。一旦R，S羧酸化合物主要都轉(zhuǎn)化為S，S型非對映體，其通過酯化作用轉(zhuǎn)化為酯類化合物而無手性損失。
如果所需的S，S型非對映體在介質(zhì)中溶解度很小，那么就可以在多種條件下進行前述的差向異構(gòu)和動力學拆分。最好的結(jié)果是得到游離酸而不是酸式鹽。差向異構(gòu)可在熱的條件下發(fā)生，因此需要足夠高的溫度。高溫條件可通過使用高沸點的溶劑或是壓力條件下加熱反應混合物以提高其沸點溫度而獲得。只要滿足溶解度和熱量需要，在極性還是非極性溶劑中都能獲得好的效果。例如，發(fā)現(xiàn)二甲苯和乙二醇(ethylene glycol)-水系統(tǒng)都適用于進行差向異構(gòu)和手性誘導方法。丙酸和乙酸也適用于進行差向異構(gòu)和手性誘導方法?？梢悦黠@的看出，該方法可以適用在不同的溶劑系統(tǒng)中進行，但優(yōu)選溶劑為芳烴如二甲苯。溫度為25℃～150℃，在多種非極性溶劑中，需要更高的溫度。在實施例中描述了使用不同有機溶劑的差向異構(gòu)或外消旋研究的結(jié)果。
羧酸化合物能夠通過重酯化過程轉(zhuǎn)化為所需的乙基酯而同時又沒有手性損失?？梢员绢I域技術人員已知的許多方法進行酯化，但是優(yōu)選的一種方法是在極性溶劑比如二甲基乙酰胺中與乙基溴和碳酸鉀反應。
根據(jù)下面的實施例可以更具體理解本發(fā)明，但其是舉例說明而不是限制本圖1
實施例實施例1步驟(a) 用Helvetica Chimica Acta(第337頁，vol.71，1988)提供的類似方法來制備3-溴-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮(17.68g)。通過在碳酸鈉溶液(15g Na2CO3溶于100ml的H2O中)中用乙酸乙酯萃取L-高苯基丙氨酸乙基酯的鹽酸鹽(L-HPAE，HCL，30g)來制備L-高苯基丙氨酸乙基酯(L-HPAEE，19.91g)。
在氮氣的條件下，依次將下列化合物加入燒瓶中碳酸氫鈉(6.84g)，四-n-丁基溴化銨(TBAB，1.191g)，3-溴-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮(17.68g)和N，N-二甲基乙酰胺(40ml)。L-HPAEE與N，N-二甲基乙酰胺(30ml)混合，然后將混合物加到燒瓶中。攪拌并加熱混合物到110℃，保持6個小時。在該溫度下碳酸氫鈉主要轉(zhuǎn)化為碳酸鈉。
進一步萃取混合物，并且通過高壓液相色譜(HPLC)進行分析，結(jié)果表明有39.5％的(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜和40.31％的(1’S，3R)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜。利用乙酸乙酯和庚烷溶劑結(jié)晶出所需產(chǎn)品的S，S型，產(chǎn)率為25％～33％。
實施例2重復實施例A的步驟，除了加入碘化鈉(0.96g)以提高置換鹵素的反應速度，且降低副產(chǎn)物的產(chǎn)量。結(jié)果表明混合物含有40.7％的(1’S，3S)-3-[(1’ -(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜和41.4％的(1’S，3R)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜。
實施例3(1’S，3R，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜(IV)將(1’S，3R，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜乙基酯(III)(2.47kg)溶于1升的甲醇中。隨后，將3N氫氧化鈉水溶液(2.4L)加入到反應混合物中，并在溫度40～50℃下攪拌混合物2小時。然后冷卻稀漿，加入2N鹽酸(3436ml)以酸化溶液。蒸餾除去甲醇以生產(chǎn)出固體，該固體經(jīng)過過濾、用水洗滌，減壓干燥，最后得到1.86g的粗酸(IV)。
實施例4(1’S，3，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜(V)將二甲苯(30L)加入1.86kg的化合物IV中。在約1.5atm壓力下，在150-155℃下加熱稀漿8小時。使反應混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體，并且減壓干燥，得到1.67kg的(S，S)型非對映體(V)，通過HPLC測定其為S，S型∶R，S型非對映本之比為98∶2的混合物。通過HPLC測定的對映體比率為S，S型∶R，R型＝93∶7，化學產(chǎn)品的產(chǎn)率是92％?；衔锏奶卣魅缦滤緈p287-290℃；1HNMR(DMSO，400MHz)d1.63-1.82(m，2H)，1.88-2.04(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，3.01(t，J＝6.2Hz，1H)，3.15(dd，J＝7.8，11.0Hz，1H)，4.02(br，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.16(m，4H)，7.18-7.31(m，4H)，9.88(s，1H)。
實施例5用與實施例4類似的方式，將二甲苯(2.76L)加入化合物IV(83g)中。加熱稀漿達到138-143℃，并恒溫3小時。這個階段之后，使混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體，且減壓干燥，得到74.7g的(S，S)型化合物V，通過HPLC分析，其為97∶03非對映體混合物。通過HPLC測定的對映體比率為S，S型∶R，R型＝95∶05，產(chǎn)率為86％。
實施例6用與實施例4類似的方式，將丙酸(12ml)加入到化合物IV(2g)中。在60℃下攪拌稀漿30分鐘。這個階段之后，冷卻反應混合物至25℃。通過過濾收集固體，且用乙酸乙酯洗滌減壓干燥以得到1.5g的化合物V，通過HPLC測定，其為70∶30非對映體混合物。通過HPLC測定的對映體比率為S，S型∶R，R型＝86∶14，產(chǎn)率為75％。
實施例7用與實施例4類似的方式，將乙酸(6ml)加入到化合物IV(1g)中。在室溫下攪拌稀漿1小時。通過過濾收集固體，且用乙酸乙酯洗滌、減壓干燥以得到0.7g的化合物V，通過HPLC測定為99∶1的非對映體混合物。通過HPLC測定的對映體比率為S，S型∶R，R型＝85∶15，產(chǎn)率為70％。
實施例8用與實施例4類似的方式，將乙二醇(9ml)和水(1ml)加入到化合物IV(1g)中。加熱稀漿達到138℃，在該溫度下攪拌3.5小時。這個階段之后，冷卻反應混合物至25℃。通過過濾收集固體，且用乙酸乙酯洗滌、減壓干燥以得到0.83g的化合物V，通過HPLC測定為99∶01的非對映體混合物。通過HPLC測定的對映體比率為S，S型∶R，R型＝81∶19，產(chǎn)率為83％。
實施例9將(1’S，3R)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜(100mg)和THF(5ml)混合，冷卻至0℃。然后往反應混合物中加入CH3ONa(30mg)。然后將反應溫度保持25℃1小時。用3N鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值為2.5-2.0。過濾出固體且減壓干燥以得到93mg化合物(IV)，通過HPLC測定為S，S型∶R，S型之比為54∶46的非對映體混合物。
實施例10(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜(VI)將化合物V(450g)、N，N-二甲基乙酰胺(2L)、溴乙烷(115ml)和碳酸鉀(65g)加入到反應燒瓶中。加熱反應混合物達到60-70℃，并在該溫度下攪拌2小時。冷卻混合物且在10℃下往混合物中加入3.5L的水。通過過濾收集所得沉淀物，用2L水進行洗滌，減壓干燥以得到520g的粗固體。在40-50℃下，將該固體溶解在0.6L的乙酸乙酯和1.2L庚烷的混合物中。將溶液冷卻到30℃，通過過濾分離產(chǎn)品以得到390g的VI(S，S)，通過HPLC測定為＞99∶1的非對映體混合物。通過HPLC測定的對映體比率為SS∶RR＞99.5∶0.5，產(chǎn)率為80％?；衔锏奶卣魅缦滤緈p119-120℃；[α]20-204°(c＝0.99，EtOH)，IR(KBr)3250，1726，1671cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)d1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.91-2.07(m，3H)，2.43-2.53(m，2H)，2.59-2.64(m，2H)，2.68-2.75(m，2H)，2.82-2.92(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，4.01-4.11(m，2H)，6.95-7.04(m，1H)，7.10-7.29(m，8H)，8.64-8.80(br s，1H)；13CNMR(CDCl3，50MHz)d 14.1，28.8，32.0，35.0，37.8，56.6，60.0，60.5，122.0，125.8，125.9，127.5，128.2，129.5，134.3，136.5，141.3，174.2，175.2；HRMS，C22H26O3N2計算值366.1945(M+)，實際366.1950(M+)。
圖2 苯那普利鹽酸鹽本發(fā)明并不局限于上述實施方案，其僅作為實施例存在，但在所附權利要求限定的保護范圍內(nèi)可進行各種方式的變更。
因此，盡管已經(jīng)顯示、描述和指出應用于優(yōu)選實施方案中的本發(fā)明的基本新特性，本領域技術人員很容易理解不背離本發(fā)明之精神而在所述裝置的形式和細節(jié)上及其操作上進行各種省略、替代和變化是可以的。例如，可以明顯想到的是，以實際上相同的方式達到實際上相同功能以獲得相同結(jié)果的那些要素和/或方法步驟的組合都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，必須認識到，本發(fā)明所公開的形式或?qū)嵤┓桨革@示和/或描述的要素和/或方法步驟可以與作為常規(guī)設計選擇的其它公開或描述或建議的形式或具體實施方案相結(jié)合。因此，其僅僅限定為如所附權利要求的范圍。這里引用的參考文獻全文引入本文作為參考。
權利要求
1.一種制備通式(III)化合物的方法，包括使通式(I)的化合物與通式(II)的化合物在質(zhì)子惰性的極性溶劑中在相轉(zhuǎn)移催化劑催化下進行反應的步驟， 其中Z1為鹵素，其中R1為氫、低級烷基或氫和烷基的組合；R2是具有1-4個碳原子的低級烷基；Z2為鹵素。
2.權利要求1的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑選自四-烷基鹵銨，N-十二烷基-N-甲基-鹵化麻黃素(ephedrinium halide)，苯基三甲基鹵銨，甲基硫酸苯基三甲基銨，芐基三甲基鹵銨，N-芐基鹵化金雞寧素(N-benzylcinchoninium halide)，芐基二甲基十二烷基鹵銨和苯索鹵銨。
3.權利要求1的方法，其中用堿土金屬鹵化物鹽對反應進行進一步催化。
4.權利要求3的方法，其中鹽是碘化鈉或碘化鋰。
5.權利要求1的方法，其中反應在堿性條件下進行。
6.權利要求5的方法，其中通過加入堿來形成堿性條件，其中堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰和碳酸鋇。
7.權利要求1的方法，其中反應溫度為60℃至140℃。
8.一種通式(IV)的化合物。
9.一種制備通式(V)的羧酸的方法，其包括在含有極性或非極性溶劑的溶液中使IV(R，S)差向異構(gòu)化以得到化合物V，其中R1和R2獨立地為H，芐基，烷基甲硅烷基或氨基甲酸酯。
10.權利要求9的方法，其中通過加熱溶液來進行差向異構(gòu)化。
11.權利要求9的方法，其中R1＝H，R2＝H，且通過加熱溶液來進行差向異構(gòu)化。
12.權利要求11的方法，其中溶劑為醇、有機酸或芳烴。
13.權利要求9的方法，其中R1＝H，R2＝H且使用堿以差向異構(gòu)化IV(R，S)。
14.權利要求13的方法，其中堿選自醇鹽、氫氧化物、碳酸鹽和胺。
15.權利要求14的方法，其中R1＝H，R2＝H，堿是甲醇鈉，溶劑為甲醇。
16.權利要求9的方法，進一步包括在差向異構(gòu)過程中，選擇性沉淀通式V的化合物。
17.權利要求16的方法，其中通過加熱溶液來進行差向異構(gòu)化。
18.權利要求17的方法，其中溶劑為芳烴或有機酸。
19.權利要求18的方法，其中有機酸為乙酸或丙酸。
20.權利要求18的方法，其中有機溶劑是二甲苯并且差向異構(gòu)化溫度高于120℃。
21.權利要求9的方法，其中通式V的羧酸通過酯化反應轉(zhuǎn)化為烷基酯。
22.權利要求21的方法，其中酯化反應在有機溶劑中用烷基鹵化物和碳酸鉀或碳酸鈉來進行。
23.權利要求22的方法，其中有機溶劑是二甲基乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過使中間化合物差向異構(gòu)化和動力學拆分(kinetic resolution)來制備苯那普利(benazepril)及其類似物的有效合成方法。
文檔編號A61P9/02GK1537103SQ02810137
公開日2004年10月13日 申請日期2002年5月20日 優(yōu)先權日2001年5月18日
發(fā)明者曾偉宏, G·施羅米爾, 陳高明, 陳建文, 鄭智文, 廾錐 申請人:臺灣神隆股份有限公司