專利名稱：治療呼吸疾病的芳基(或雜芳基)氮雜茂基甲醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I芳基(或雜芳基)氮雜茂基(azolyl)甲醇衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽作為藥物在人和/或獸醫(yī)治療學(xué)中的用途，用于治療呼吸疾病，尤其用于治療咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
發(fā)明背景咳嗽是一種生理性防御機(jī)理，以消除呼吸道內(nèi)的外來(lái)物體和過量的支氣管分泌物，不過它也是多種呼吸疾病的常見癥狀。目前在治療領(lǐng)域可利用的鎮(zhèn)咳劑是有效的，但是除了其他副作用以外，還是鎮(zhèn)靜性的，這限制了它們的使用。因此，盡管可利用的鎮(zhèn)咳劑已經(jīng)得到廣泛使用，不過對(duì)新的和更好耐受的產(chǎn)品的尋找仍在繼續(xù)。
咳嗽反射是由喉、氣管、近支氣管內(nèi)的快適應(yīng)性擴(kuò)張受體(或刺激受體)的活化作用、見于支氣管呼吸道壁上的慢適應(yīng)性擴(kuò)張受體與C纖維的活化作用所引發(fā)的。因此，外周鎮(zhèn)咳機(jī)理將抑制呼吸道傳入神經(jīng)纖維的“輸入”或感覺中樞受體的活化。新的、臨床上有效的和非麻醉性藥物的可利用性因此將代表目前咳嗽治療中的顯著改進(jìn)。
在我們的專利EP 289380和WO 99/52525中，我們已經(jīng)描述了通式(I)甲醇衍生物
其中Ar代表苯環(huán)或噻吩環(huán)，被取代或者未取代，R1代表氫原子或C1至C4低級(jí)烷基；R2代表二烷基氨基烷基基團(tuán)或氮雜環(huán)烷基烷基；Het代表取代的氮雜茂，及其生理學(xué)上可接受的鹽。
在我們的專利WO 97/20817、WO 99/02500、WO 99/07684和WO99/52525中，我們也已經(jīng)描述了對(duì)映異構(gòu)純的通式(I)化合物的制備方法。
我們現(xiàn)在也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽尤其可用于制造藥物，在人和/或獸醫(yī)治療學(xué)中用于治療或緩解呼吸疾病，尤其可用于治療咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及通式(I)芳基(或雜芳基)氮雜茂基甲醇衍生物或其生理學(xué)上可接受的鹽之一在藥物制造中的用途 其中Ar代表苯基基團(tuán)或噻吩基基團(tuán)，沒有取代或者被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自由氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基構(gòu)成的組；R1代表氫原子或C1至C4低級(jí)烷基；
R2代表二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)烷基烷基(C2-C3)；Het代表氮雜茂，也就是五元芳族氮雜環(huán)，它含有一至三個(gè)氮原子，未被取代或者可選地被1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自由氟、氯、溴和甲基構(gòu)成的組；該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的呼吸疾病，尤其用于治療咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
術(shù)語(yǔ)“C1至C4低級(jí)烷基”代表從具有1至4個(gè)碳原子的飽和烴衍生的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)烷基烷基(C2-C3)”代表與二烷基(C1-C4)胺或環(huán)狀胺鍵合的二或三個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，例如二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基丙基、吡咯烷基烷基等。
由本發(fā)明所涵蓋的化合物實(shí)例包括(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽通式(I)化合物可以按照專利EP 289380或WO 99/52525所述方法合成。通式(I)化合物具有立體中心，本發(fā)明涉及純對(duì)映異構(gòu)體的應(yīng)用和對(duì)映異構(gòu)體混合物的應(yīng)用。對(duì)映異構(gòu)體可以通過我們的專利WO97/20817、WO 99/02500、WO 99/07684或WO 99/52525所述一些方法制備。
本發(fā)明中，已經(jīng)證明了通式(I)化合物的鎮(zhèn)咳活性，它們不伴有任何鎮(zhèn)靜作用。為此，已經(jīng)在豚鼠中研究了鎮(zhèn)咳活性，同時(shí)研究了在本研究所用劑量下可能的鎮(zhèn)靜作用。所用方法是下述之一Boura ALA，Green AF，Saunders IA(1970)，An antitussive test using guinea-pigs.Br.J.Pharmacol.，39，225P；Adcock JJ，Schneider C，Smith TW(1988)，Effects of codeine，morphine a novel opioid pentapeptide BW443C，on cough，nociception and ventilation in the unanaesthetizedguinea-pig.Br.J.Pharmacol.，9393-100；Clay TP，Thompson MA(1985)，Irritant induced cough as a model of intrapulmonary airwayreactivity.Lung，163183-191；Forsberg K，Karlsson J-A，Theodorsson E；Lundberg JM；Persson CGA(1988)，Cough andbronchoconstriction mediated by capsaicin-sensitive sensory neuronsin the guinea-pig.Pulm Pharmacol，133-39；Gallico L，Borghi A，Dalla Rosa C，Ceserani R，Tognella S(1994)，Moguisteinea novelperipheral non-narcotic antitussive drug.Br.J.Pharmacol，112795-800。
下列實(shí)施例描述構(gòu)成本發(fā)明客體的下式(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽的一些性質(zhì)
描述一些藥理試驗(yàn)的下列實(shí)施例僅供例證，本發(fā)明的應(yīng)用決不限于這些。
(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽的鎮(zhèn)咳活性在任何干預(yù)之前使豚鼠(250-400g)禁水禁食30分鐘。將既不結(jié)扎也不麻醉的豚鼠單獨(dú)放置在有機(jī)玻璃盒(20×12×14cm)內(nèi)，留置15分鐘。這段時(shí)間后，使動(dòng)物暴露于檸檬酸水溶液的氣霧劑(7.5％p/v，0.39M)。檸檬酸的這種濃度是能夠在觀察期產(chǎn)生最大咳嗽次數(shù)的最小濃度(Forsberg等，1988)。利用超聲霧化器生成氣霧劑達(dá)2.5分鐘(DeVilbiss，Ultraneb 99；平均粒徑0.9μm，流速0.5ml/min.)。在盒子內(nèi)使動(dòng)物暴露于霧化檸檬酸的觀察期為12.5分鐘(氣霧劑產(chǎn)生需要2.5分鐘，再經(jīng)過另外10分鐘)。在此期間，連續(xù)觀察動(dòng)物，計(jì)數(shù)咳嗽的次數(shù)，取基線值作為對(duì)照。僅選擇在觀察期內(nèi)咳嗽在15與30次之間的豚鼠用于研究。在選擇后的第二天，將動(dòng)物隨機(jī)用載體或研究產(chǎn)物處理，30分鐘后再次暴露于檸檬酸氣霧劑。評(píng)估每只豚鼠的鎮(zhèn)咳活性，為與以前所記錄的數(shù)值相比咳嗽次數(shù)的減少。另一方面，從產(chǎn)物給藥之時(shí)直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束觀察動(dòng)物可能的鎮(zhèn)靜作用。
下表顯示利用(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑所得結(jié)果，其中可以觀察到該產(chǎn)物具有良好的鎮(zhèn)咳活性，該活性與劑量的相關(guān)性是完美的。將產(chǎn)物在10、40和100mg/kg的劑量下經(jīng)由ip給藥，對(duì)所處置的動(dòng)物不產(chǎn)生任何鎮(zhèn)靜作用。
(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽對(duì)抗由檸檬酸氣霧劑誘發(fā)的豚鼠咳嗽的鎮(zhèn)咳活性
所得結(jié)果顯示，本發(fā)明的產(chǎn)物是明顯的鎮(zhèn)咳劑，因?yàn)?±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽具有17.6mg/kg ip的SD-50，不伴有任何鎮(zhèn)靜作用，即使在100mg/kg ip的最大使用劑量下也沒有鎮(zhèn)靜作用。
鑒于良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的芳基(或雜芳基)氮雜茂基甲醇衍生物能夠令人滿意地在人和動(dòng)物治療學(xué)中用于治療或緩解呼吸疾病。
在人治療學(xué)中，本發(fā)明化合物的給藥劑量取決于所治療病癥的嚴(yán)重性。通常，它在50與400mg/天之間。本發(fā)明的化合物例如將以膠囊劑、片劑或可注射溶液的形式給藥。
下面，我們描述構(gòu)成本發(fā)明一部分的化合物的具體藥物制劑，作為一個(gè)實(shí)例。
可注射配方的實(shí)例(im/iv)(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽 50mg氫氧化鈉0.1M pH6注射用水 1ml
每片配方的實(shí)例(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽 400mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 32mg膠體二氧化硅(Aerosil 200) 8mg硬脂酸鎂，NF 16mg聚維酮K-30 40mg微晶纖維素(Avicel PH-102) 146mg乳糖一水合物(Farmatose 200M) 158mg總計(jì) 800mg每粒膠囊配方的實(shí)例(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽 200.0mg膠體二氧化硅 0.8mg硬脂酸鎂 2.4mg乳糖 276.8mg總計(jì) 480mg
權(quán)利要求
1.通式(I)芳基(或雜芳基)氮雜茂基甲醇衍生物或其生理學(xué)上可接受的鹽之一在藥物制造中的用途 其中Ar代表苯基基團(tuán)或噻吩基基團(tuán)，沒有取代或者被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自由氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基構(gòu)成的組；R1代表氫原子或C1至C4低級(jí)烷基；R2代表二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)烷基烷基(C2-C3)；和Het代表氮雜茂，也就是五元芳族氮雜環(huán)，它含有一至三個(gè)氮原子，未被取代或者可選地被1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自由氟、氯、溴和甲基構(gòu)成的組；該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的呼吸疾病，尤其用于治療咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物在藥物制備中的用途，其中R1選自氫原子或由甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基構(gòu)成的組，該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的呼吸疾病，尤其用于治療咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物在藥物制備中的用途，其中R2選自由二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基丙基和吡咯烷基乙基構(gòu)成的組，該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的呼吸疾病，尤其用于治療咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物在藥物制備中的用途，該化合物選自(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的呼吸疾病，尤其用于治療咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
5.藥物組合物，其特征在于至少含有一種根據(jù)任意權(quán)利要求1至4的通式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽之一和可接受的藥物賦形劑，用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的呼吸疾病，尤其用于治療咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
全文摘要
通式(I)芳基(或雜芳基)吡咯基甲醇衍生物，其中Ar代表苯基或噻吩基，可選地被取代，R
文檔編號(hào)A61P37/08GK1535147SQ02809894
公開日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2002年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月6日
發(fā)明者R·梅爾塞－維達(dá)爾, B·安德魯斯－馬特羅, J·弗里戈拉－康斯坦薩, R 梅爾塞-維達(dá)爾, 侶乘 馬特羅, 鋦昀 康斯坦薩 申請(qǐng)人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司