專利名稱：一種治療偏頭痛的藥物及其治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療偏頭痛的藥物，具體地說是以中藥為原料，按一定比例配方，制備成軟膠囊的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
2 背景資料偏頭痛，又名偏頭風(fēng)，屬中醫(yī)所謂的頭風(fēng)病中的一種，是一類有家族發(fā)病傾向的周期性發(fā)作疾病，表現(xiàn)為陣發(fā)性發(fā)作的偏側(cè)搏動性頭痛，伴惡心、嘔吐及羞明，經(jīng)一段間歇期后再次發(fā)病，在安靜、黑暗環(huán)境內(nèi)或睡眠后癥狀緩解，在頭痛發(fā)生前或發(fā)生時可伴有神經(jīng)精神功能障礙。
偏頭痛是一種常見病、多發(fā)病，多起于青春期。據(jù)國外資料表明，各國的平均發(fā)病率男性成人約9％，女性成人約16％。女性高于男性為4.7∶3.51。國內(nèi)資料記載，男女之比為1∶3.5，女性發(fā)病以20～24年齡段最高308/10萬)男性以20～29年齡段最高(69.5/10萬)。10歲以下和70歲以上患病率都很低。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的發(fā)病率以內(nèi)陸高原最高，中南沿海發(fā)病率較低。北方內(nèi)陸地區(qū)夏季頭痛發(fā)作頻率最高(55.35％)，南方地區(qū)春季偏濕緩，所以春季偏頭痛發(fā)作頻率最高，占全年四季之首為46.3％。說明濕熱為偏頭痛的誘發(fā)因素之一。
由于中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生多因脈絡(luò)痹阻搐急或筋脈失養(yǎng)，清竅不利而成，多虛實夾雜，因此治療時根據(jù)邪氣性質(zhì)的不同，采用祛邪扶正并舉，予以祛風(fēng)、疏肝、潛陽、化痰、活血、益氣、養(yǎng)血、滋陰等法。常選用方劑如川芎茶調(diào)散、逍遙散、龍膽瀉肝湯、羚羊鉤藤湯加減化裁進(jìn)行治療。中成藥方面包括近年研究開發(fā)的新藥，多用七葉神安片、小柴胡沖劑、大川芎口服液(顆粒)、太極通天液、正天丸、養(yǎng)血清腦顆粒、天舒膠囊、復(fù)方羊角膠囊、全天麻膠囊、鎮(zhèn)腦寧膠囊、當(dāng)歸素片、清開靈注射液、當(dāng)歸素粉針劑、鹽酸川芎嗪注射液、葛根素注射液及六味地黃丸、杞菊地黃丸、金匱腎氣丸等劑，以及申請發(fā)明專利的一些治療頑固性頭痛的藥方，如由白芷、細(xì)辛、川芎、皂刺、麝香等中藥組成的中藥組合物(專利號95103854.0)，由峨?yún)?、白芷、防風(fēng)等8味中藥組成的一種治療頭痛的中藥(專利申請?zhí)?9115089.9)，由人參、川芎、白芷、紅花等7味中藥組成的抗頭痛中成藥(專利申請?zhí)?4111794.4)由川芎、荊芥、白芷、羌活等9味中藥組成的治療頭痛癥的芎芷液中成藥(專利申請?zhí)?9115031.7)。另外也有輔以針灸，外治(如鼻塞、搐鼻等法)等法治療者。上述治療所用中藥均存在以下幾點不足(1)組成配方的藥味普遍過多，一般均在三味以上，甚至十多味。這樣的配方要制成中成藥，不易達(dá)到質(zhì)量穩(wěn)定、可控的基本要求。(2)有的配方藥味雖少(只有1～2味藥，如全天麻膠囊由天麻一味藥組成，天舒膠囊由川芎、天麻組成)，但其速效止痛的效果不顯著，或為注射劑(如當(dāng)歸素注射液，鹽酸川芎嗪注射液，葛根素注射液)，不如口服制劑使用方便。(3)上述中藥配方中所針對的證侯均較窄，很少能作到無論寒、熱之證皆可用之。因此，對于缺乏一定中醫(yī)藥知識的患者自選購藥時，就存在一定困難。
西醫(yī)對本病的治法主要分急性發(fā)作期終止疼痛的治療和發(fā)作間歇期的預(yù)防性治療。故急性發(fā)作期以控制癥狀為目的，給予鎮(zhèn)痛、血管收縮藥等。如急性發(fā)作期選用麥角胺制劑、前列腺素抑制劑(如阿斯匹林、萘普生等)、解熱鎮(zhèn)痛劑(如APC和對乙酰胺基酚等)、麻醉止痛劑(可待因、嗎啡、杜冷丁等)、以及封閉療法等。發(fā)作間歇期作預(yù)防性治療，多選用5-HT對抗劑、β-受體阻滯劑、α-受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、磷酸組織胺脫敏療法、色苷酸鈉、激素療法等。近來，也有不少新藥如丙戍酸鈉、西比靈、尼莫地平、納洛酮以及Sumatriptan用于治療偏頭痛。對于頑固性、用藥物治療無效的病例，也有采用手術(shù)治療。上述西藥用于治療時其藥物的毒副反應(yīng)和耐藥性往往不可避免。
由于頭風(fēng)病，尤其是偏頭風(fēng)(偏頭痛)發(fā)病率高，發(fā)作形式多樣，發(fā)作時疼痛難忍，給患者的工作、生活都帶來影響。但因偏頭痛發(fā)病機(jī)制不完全了解，西醫(yī)只有發(fā)病時對癥治療，這對于暫時解除患者的痛苦雖然有必要，但卻缺乏有副作用小，緩和疼痛并有長期治療作用或根治作用的藥物，因此如何進(jìn)行治療及預(yù)防復(fù)發(fā)等一系列問題就成為目前治療偏頭痛病的難點。需要解決的難點首先是對于頑固性偏頭痛的迅速止痛問題，目前尚缺少高效、速效的中藥止痛劑。其二是尋找一種能照顧如前所述的中醫(yī)辨證只要屬于頭風(fēng)病這一主癥，無論寒證熱證均安全有效，止痛作用又突出的藥方(因為只有這種藥方才較適宜于制成中成藥供患者和醫(yī)生選用)。其三是如何預(yù)防頭痛發(fā)作的問題。以上三個方面即是治療偏頭痛病中亟待解決的問題。
4發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供一種藥少力專、安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控、服用劑量小，攜帶、服用方便，基本符合現(xiàn)代中藥概念，主治偏頭痛病的中藥軟膠囊劑。
本發(fā)明的另一目的是提供主治偏頭痛治療劑的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案正是針對目前治療偏頭痛存在的難點和需要解決的主要問題為目的，在文獻(xiàn)資料的查閱、學(xué)習(xí)和臨床實踐中，認(rèn)為偏頭痛的主要發(fā)病機(jī)理是因脈絡(luò)痹阻搐急或筋脈失養(yǎng)，清竅不利所致，因此在治療上必須緊緊抓住這一主要矛盾(病機(jī))立法、選藥、組方，才能收到藥到病除，立桿見影的療效。并且，要將這類藥方制備成安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定、可控，符合“三效、三小、五方便”的現(xiàn)代中藥，必須做到藥少力專，制備工藝先進(jìn)。根據(jù)上述思路，發(fā)明人通過長期臨床實踐，逐步發(fā)現(xiàn)、確定、并完善了頭痛舒軟膠囊的配方組成，藥物組合的最佳比例，及其有效劑量范圍，并用現(xiàn)代先進(jìn)的提取制劑工藝，將其制備成軟膠囊供臨床使用，收到較好療效。
本發(fā)明涉及治療偏頭痛的藥物，其主要由下列組分(用量為重量數(shù))原料制成
白芷 川芎制備本發(fā)明藥物的原料配方優(yōu)選重量配比范圍是白芷90％～60％川芎10％～40％。
本發(fā)明藥物原料的最佳重量配比是白芷80％～85％川芎15～20％將上述各組份制成發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法可以是常規(guī)的制劑工藝，對于本發(fā)明藥場的制備工藝條件沒有嚴(yán)格的限定，本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員完全可以實施。
本發(fā)明的治療偏頭痛的藥物制備方法如下以上二味，取白芷、川芎藥材飲片，按比例混合均勻，粉碎，過篩后裝入萃取器中，加入夾帶劑，在一定的溫度、壓力和時間條件下進(jìn)行CO2超臨界萃取。所得提取液在薄膜蒸發(fā)器中真空濃縮一定時間，得紅褐色油狀物，備用。將明膠、甘油、水按一定比例配成明膠液，并加入一定比例的調(diào)味劑、防腐劑，制成軟膠囊殼。在自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中制成重0.32g/粒的軟膠囊，低溫?zé)犸L(fēng)干燥一定時間，即得。
與本發(fā)明相近的的藥物如都梁丸，正天丸，鎮(zhèn)腦寧膠囊等在治療偏頭痛方面都有一定療效，但本發(fā)明的藥物經(jīng)偏頭痛患者服用后充分證明，具有藥力強(qiáng)，見效快，無副反應(yīng)，服用量小(每次只服一粒，每粒0.32g)。感官性能良好等優(yōu)點，這是目前市場上銷售的同類藥物所不俱備的。
本發(fā)明藥物目前最佳劑型為軟膠囊制劑。因從現(xiàn)代藥效學(xué)研究有關(guān)的文獻(xiàn)方面證明，白芷鎮(zhèn)痛抗炎的有效成分是脂溶性部位，川芎的活性成分也主要是脂溶性和揮發(fā)油部分，我們應(yīng)用了目前較先進(jìn)的提取工藝-CO2加夾帶劑-超臨界萃取法，可將二藥的活性成分提取出來，使服用劑量大大減少，每次只服用1粒(0.32g/粒)。制成軟膠囊后，既易于服用，又使藥物活性成分更加穩(wěn)定，故受到患者和醫(yī)生的普遍歡迎。
本發(fā)明藥物之所以產(chǎn)生如上療效，與本發(fā)明藥物的治法，選藥組方及二藥的組合比例關(guān)系密切。發(fā)明者通過對中醫(yī)藥理論的學(xué)習(xí)研究，認(rèn)為風(fēng)為百病之長，其性上浮，頭為人體至高之處，故頭痛多與“風(fēng)”有關(guān)。因此在諸多導(dǎo)致頭痛的因素中，緊緊抓住風(fēng)邪為患這一矛盾的主要方面，消除以風(fēng)邪為主挾帶其它病邪(如寒、濕、熱、痰、瘀等病邪)所造成的腦絡(luò)痹阻搐急或筋脈失養(yǎng)，清竅不利，致不通則痛，不榮則痛的病機(jī)，采取祛風(fēng)通竅，行氣活血的治療方法，故選用性味辛溫，歸胃、大腸、肺經(jīng)，具有散風(fēng)除濕，通竅止痛之功的白芷為君藥。本品早在二干多年出版的《神農(nóng)本草經(jīng)》中就記載有用于“治療風(fēng)頭(頭風(fēng))侵目淚出”。其它古醫(yī)籍，如《珍珠囊補(bǔ)遺·藥性賦·草部》日“白芷專攻頭痛”?！夺t(yī)學(xué)綱目·卷之十五·頭風(fēng)痛》也記載有“頭疼連眼痛，此風(fēng)痰上攻，須用白芷開之”。以上論述均說明白芷是一味具有祛風(fēng)通竅止頭痛的良藥。故將其作為該方君藥。而偏頭痛是一種頑固性的，病程較久的疾病。中醫(yī)認(rèn)為，久病入絡(luò)，久病多瘀。故又在方中配伍一味性味辛溫，功能活血行氣，祛風(fēng)止痛的川芎作為臣藥，以加強(qiáng)該方祛風(fēng)、通竅、活血、止痛的療效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中也記載有川芎“主中風(fēng)入腦頭痛”的功用?！夺t(yī)經(jīng)小學(xué)·卷之一·藥性指掌》中日“川芎氣溫味本辛，上行頭角清陽經(jīng)，止頭痛能行血室，養(yǎng)新生血有神靈?！薄侗静菥V目》中更直引李杲之語“杲曰頭痛必用川芎?！痹趹?yīng)用川芎治多種痛證時，不少古醫(yī)籍中均將白芷作為川芎的使藥運用，如《得配本草》、《珍珠囊補(bǔ)遺·藥性賦》均有“白芷為之使”的記載，但發(fā)明人在長期臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)川芎用量過大，白芷用量太小，患者服用后止痛療效雖好但胃腸道不適的副反應(yīng)較大，并且有的女患者服用后，出現(xiàn)經(jīng)期提前或月經(jīng)量增多的現(xiàn)象。這種情況在白芷與川芎按1∶1的比例組合時均有出現(xiàn)。當(dāng)將白芷作為君藥加大用量，將川芎作為臣藥減少用量，尤其是將白芷川芎的比例調(diào)至5∶1時，上述副反應(yīng)基本消失，而止頭痛的療效則大大提高，這是本發(fā)明獨特構(gòu)思之處。
在對頭痛舒軟膠囊的藥效學(xué)試驗結(jié)果證明(見附件1)(1)5-HT誘發(fā)偏頭痛模型家兔腦血流(經(jīng)顱多普勒法)試驗顯示①偏頭痛模型家兔顱內(nèi)右中動脈(RMCA)血流的Vs、Vd、Vm升高(P＜0.01)，頭痛舒軟膠囊各給藥組均有降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)，對PI均無明顯作用。②偏頭痛模型家兔顱內(nèi)右前動脈(RACA)血流的Vs、Vd、Vm值均較正常組有所升高(P＜0.01)，各給藥組均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用，PI造模后下降(P＜0.01)，給藥組無明顯作用趨勢。③偏頭痛模型家兔顱內(nèi)右后動脈(RPCA)血流的Vs、Vd、Vm值均較正常組有所升高(P＜0.01)，各給藥組均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)，頭痛舒高劑量組對PI有明顯升高作用(P＜0.05)，給藥組無明顯作用趨勢。④偏頭痛模型家兔顱內(nèi)左中動脈(LMCA)血流的Vs、Vd、Vm和PI值均較正常組有所升高(P＜0.01)，各給藥組均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)。⑤偏頭痛模型家兔顱內(nèi)左前動脈(LACA)血流的Vs、Vd、Vm均較正常組有所升高(P＜0.01)，各給藥組均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)，模型組PI較正常組有明顯降低。(P＜0.05)。⑥偏頭痛模型家兔顱內(nèi)左后動脈(LPCA)血流的Vs、Vd、Vm和PI值均較正常組有所升高(P＜0.01)，各給藥組均有一定降低Vs、Vd和Vm的作用(P＜0.01)，對PI均無明顯作用。
(2)靜脈滴注硝酸甘油誘發(fā)大鼠偏頭痛模型試驗顯示頭痛舒軟膠囊能減少大鼠出現(xiàn)頭痛陽性反應(yīng)次數(shù)(即大鼠抓頭或甩頭次數(shù))，減輕偏頭痛模型大鼠硬腦膜單位面積內(nèi)炎細(xì)胞數(shù)目及面積(P＜0.01)，并減輕炎細(xì)胞間隙面積、肥大細(xì)胞數(shù)目(P＜0.05)，可使炎癥時異常擴(kuò)張的硬腦膜動脈血管收縮。
(3)犬大鼠中動脈結(jié)扎致腦缺血試驗顯示，頭痛舒軟膠囊能明顯減少犬大腦中動脈結(jié)扎后的腦組織缺血區(qū)重量。
(4)抗炎試驗顯示，頭痛舒軟膠囊各劑量組能極顯著和顯著抑制二甲苯所致小鼠耳腫脹(P＜0.001，P＜0.01)，各劑量組有極顯著和顯著抑制小鼠棉球肉芽增生腫脹作用(P＜0.001和P＜0.01)。頭痛舒軟膠囊高劑量組和中劑量組分別有顯著和明顯抑制小鼠醋酸所致毛細(xì)血管通透性增高的作用(P＜0.01和P＜0.05)。
(5)鎮(zhèn)痛試驗顯示，頭痛舒軟膠囊高劑量組與中劑量組能明顯減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù)(P＜0.01和P＜0.05)，能顯著延長醋酸所致小鼠腹痛的潛伏期(P＜0.05)。頭痛舒軟膠囊各劑量組對熱板所致小鼠疼痛，在給藥后30～90min有明顯抑制作用(P＜0.05)。
(6)自發(fā)活動試驗顯示，頭痛舒軟膠囊各劑量組對小鼠自發(fā)活動均有抑制作用。
(7)活血化瘀試驗顯示，頭痛舒軟膠囊高劑量組對角叉菜所致小鼠尾血栓形成有顯著抑制作用(P＜0.05)。能改善血瘀模型大鼠血液流變性(P＜0.05)。
對頭痛舒軟膠囊進(jìn)行毒理學(xué)試驗結(jié)果證明(1)急性毒性試驗表明頭痛舒軟膠囊小鼠1次灌胃給藥的最大給藥量為1600g生藥/kg，最大耐受倍數(shù)為60kg體重成人臨床口服日用藥量的2667倍。
(2)大鼠長期毒性試驗根據(jù)該品種臨床主治及療程的特點，設(shè)計了本試驗方案。SD大鼠按20、10和5g原生藥/kg劑量(相當(dāng)于臨床成人劑量的100、50、和25倍)，連續(xù)灌胃給藥4月及停藥15天，進(jìn)行大鼠長期毒性試驗，結(jié)果如下①一般情況及體重僅見頭痛舒軟膠囊高中劑量組給藥初期(1～5天)有排便量增多、不成形情況，1～2周時高劑量組動物體重增長稍慢，以后有所恢復(fù)，未見明顯差異。給藥和停藥期間動物攝食量未見明顯影響。
②血常規(guī)血常規(guī)檢查數(shù)值均在正常范圍內(nèi)，未見明顯異常。
③肝功能肝功能檢查數(shù)值均在正常范圍內(nèi)，未見明顯異常。
④腎功能腎功能檢查數(shù)值結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，未見明顯異常。
⑤其它生化指標(biāo)檢查數(shù)值均在正常范圍內(nèi)，未見明顯異常。
⑥系統(tǒng)尸解及臟器指數(shù)系統(tǒng)尸解及臟器指數(shù)檢查未見異常。
⑦病理組織學(xué)檢查僅見給藥4月時對照組和頭痛舒軟膠囊高劑量組各有1例動物肝臟輕微局灶性炎癥和腎小管管型，無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
頭痛舒軟膠囊在臨床試驗方面的優(yōu)點和效果(見附件2)為了觀察頭痛舒軟膠囊在臨床療效的情況，我們委托四川省中醫(yī)研究院針灸研究所附屬醫(yī)院疼痛?？葡到y(tǒng)地觀察了30例偏頭痛患者，臨床試驗結(jié)果表明服用頭痛舒軟膠囊30天，每次1粒，一日3次，治療頭風(fēng)病(偏頭痛、眉棱骨痛)風(fēng)瘀證，治愈顯效率及有效率分別為66.67％、86.67％，對中醫(yī)證候療效的治愈顯效率及有效率分別為70.00％、90.00％。臨床試驗期間未發(fā)現(xiàn)頭痛舒軟膠囊所致的不良反應(yīng)，服用安全。
之所以該藥物能取得如上所述安全有效的結(jié)果，發(fā)明人認(rèn)為這與本藥物組合的比例有直接關(guān)系。
因為頭痛舒軟膠囊中的君藥白芷屬“既是藥品又是食品”范疇內(nèi)的中藥，所以使用安全，同時減少了對少數(shù)患者有消化道不適癥狀的川芎用量，使其成為方中臣藥。再加上我們應(yīng)用目前先進(jìn)的CO2-加夾帶劑超臨界萃取工藝技術(shù)，將二藥具有鎮(zhèn)痛抗炎的脂溶性成分和揮發(fā)油成分較好地提取出來，并制成軟膠囊，使藥物的有效活性成分量足且穩(wěn)定，二藥優(yōu)勢互補(bǔ)，協(xié)同增效。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式 實施例1配方白芷83.3％，川芎16.7％，即取白芷7500 g，川芎1800g，共計9000g制成0.32g/粒的軟膠囊1000粒。
制備方法以上二味，取白芷、川芎藥材飲片，按上述比例混合均勻，粉碎，過30～40目篩后裝入萃取器中，加入夾帶劑乙醇(85％～95％)20～30kg，在溫度30～40℃，壓力20～30Mpa，提取時間3～5條件下進(jìn)行CO2-超臨界萃取。所得提取液在薄膜蒸發(fā)器中，真空濃縮1～2h，得紅褐色油狀物320g，備用。將明膠、甘油、水按1∶0.55的比例配成明膠液，并加入適量的調(diào)味劑、防腐劑制成軟膠囊殼。在自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中制成0.32g/粒的軟膠囊，低溫40℃熱風(fēng)干燥6h，即得。
4 工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明藥物生產(chǎn)原材料來源充足，成本低，工藝先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)效益高，是一個高新技術(shù)產(chǎn)品，也是目前用于治療偏頭痛的非處方安全有效的現(xiàn)代中藥。投產(chǎn)后必將取得顯著的社會經(jīng)濟(jì)效益。
權(quán)利要求
一種治療偏頭痛的藥物，其特征在于在制劑中有如下組分白芷70～90％、川芎10～30％。其制備方法是按上述比例混合均勻，粉碎，過30～40目篩后裝入萃取器中，加入夾帶劑乙醇(85％～95％)20～30kg，在溫度30～40℃，壓力20～30Mpa，提取時間3～5條件下進(jìn)行CO2-超臨界萃取。所得提取液在薄膜蒸發(fā)器中，真空濃縮1～2h，得紅褐色油狀物320g，備用。將明膠、甘油、水按1∶0.55的比例配成明膠液，并加入適量的調(diào)味劑、防腐劑制成軟膠囊殼。在自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中制成0.32g/粒的軟膠囊，低溫40℃熱風(fēng)干燥6h，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療偏頭痛的中成藥。它是由白芷、川芎中藥原料按一定比例組合而成，并采取CO
文檔編號A61P25/06GK1507912SQ02158219
公開日2004年6月30日 申請日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者唐賢俊 申請人:唐賢俊