專利名稱：抗抑郁組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及天然植物有效成分的組合物及其制備方法和藥物用途，特別是將厚樸酚性成分、茯苓多糖和(或)姜油制備成治療抑郁癥的組合物。
背景技術：
抑郁癥指情感性精神障礙綜合癥，以心境低落為主要特征。臨床主要表現(xiàn)為抑郁心情、疲勞感、快感缺乏、思維和運動遲滯，伴有焦慮、睡眠障礙、食欲不振、絕望及自殺妄想等。抑郁癥是危害全人類身心健康的常見病、多發(fā)病。據(jù)世界衛(wèi)生組織精神病流行情況調(diào)查報告，全世界抑郁癥患病率高達3～5％，重性抑郁癥患者自殺率高達15～18％，終身罹患率高達8～12％(男)、20～25％(女)。在臨床上，抑郁癥常與其它嚴重疾病如心臟病、腦中風、癌癥、免疫性疾病等并存。有關抑郁癥流行病學的研究表明隨著世界范圍的社會工業(yè)化、都市化進程的加快，社會生活中應激因素大大增多，抑郁癥患病率在不斷上升，患病人群日益擴大，其中在老年人群中的發(fā)病將更為突出。抑郁癥將成為21世紀人類面臨的主要病癥之一。
抑郁癥流行趨勢的嚴重性以及患者因精神障礙所致心理素質(zhì)的下降和社會功能的損害，已引起世界各國的廣泛重視。世界范圍內(nèi)對抗抑郁藥品的需求量日益增大，近年來該類藥品全球市場銷售量以每年16.2％的速度增長。抑郁癥的防治和抗抑郁新藥的研制已成為當今國際醫(yī)藥界前沿熱點研究課題之一。
抑郁癥病因復雜，與生理心理密切相關，至今仍未明確?？赡芘c長期應激和情感引發(fā)的大腦5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝及功能失調(diào)有關，通過過度激活SAM(sympathetic adrenal-medullary)系統(tǒng)、HPA(hypothalamic-pituitary-adrenocortical)系統(tǒng)，與內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相聯(lián)，介導相關的行為和生理效應。
目前臨床治療抑郁癥的西藥有多種。單胺氧化酶抑制劑(MAO-AI)(如嗎氯貝胺)對中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)降解起抑制作用；5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)(氟西汀)，則選擇性抑制5-HT再攝取；而5-羥色胺-去甲腎上腺上素重攝取抑制劑(SNRI)(如venlafaxine)可選擇性地抑制5-HT和NE重吸收；雙重作用于5-羥色胺環(huán)節(jié)的抗抑郁藥(如奈法唑酮)既抑制5-HT的重攝取又阻斷突觸后5-HT2受體；NE和DA重攝取抑制劑(如bupropin)選擇性抑制NE和DA重攝取。這些藥物大多因其本身作用特點所限，存在抗抑郁譜較窄、毒副作用較大、價格高昂、停藥后易復發(fā)等缺點。
中醫(yī)郁證指情志不寧、氣機郁滯引起的一類病證，與西醫(yī)的抑郁癥有許多共通之處。中藥含多種活性成分，可從整體上調(diào)節(jié)各系統(tǒng)，達到安全治愈的效果。已陸續(xù)報道了小柴胡湯(柴胡、酒黃芩、黨參、姜半夏、甘草、生姜、大棗)、半夏厚樸湯(半夏、厚樸、茯苓、生姜、蘇葉)及白金散(白礬、郁金、九節(jié)菖蒲、硃砂、人造牛黃)治療“梅核氣”、抑郁癥、抑郁性精神??；胡思榮用平心忘憂湯(磁石、礞石、枳實、黃柏、半夏、厚樸、朱茯苓、神肉、肉桂、蘇葉、菖蒲、生姜)治療抑郁癥470例，痊愈70.2％，好轉(zhuǎn)20.2％，總有效率90.4％；趙志升自擬中藥‘抑慮康’膠囊治療抑郁，總體療效優(yōu)于西藥對照組；馬云枝等人用舒郁調(diào)神湯(柴胡、郁金、菖蒲、枳實、桃仁、紅花、柏子仁、遠志、煅龍牡、丹參)治療中風后抑郁癥，其治愈率為39.06％，顯效率為30.40％，有效率為21.09％，無效率為9.45％，并明顯改善主要及伴隨癥狀；日本尾崎哲發(fā)現(xiàn)小建中湯(桂芝、生姜、芍藥、甘草、大棗、飴糖末)對抑郁性神經(jīng)癥患者情緒具有調(diào)節(jié)作用；研究還發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯(柴胡、半夏、桂枝、茯苓、黃苓、大棗、人參、牡蠣、龍骨、生姜)治療有效性表現(xiàn)在疲勞、頭痛、眩暈等植物神經(jīng)性癥狀方面無顯著性差異，側(cè)重治療抑郁、緊張。
上述傳統(tǒng)中藥復方起效慢，組份比較復雜，藥效不夠顯著，難以制定和實施嚴格的質(zhì)量控制標準。
厚樸為木蘭科Magnolia officinalis Rehd et Wils的樹皮，酚性成分約為1-3％，其中以厚樸酚(magnolol)及和厚樸酚(honokiol)為主?！秳e錄》記載厚樸“溫中益氣，消痰下氣”，具有行氣解郁之作用。茯苓為多孔菌科Poriacocos(Schw.)Wolf的干燥菌核，多糖可占干重的80-93％，主要為β-茯苓聚糖等。《藥性論》記載，茯苓“開胃，止嘔逆，善安心神”，具有益脾和胃、寧心安神之功效。生姜為姜科Zingiber officinale Rosc的鮮根莖，含揮發(fā)油0.25-3.0％，其中主要成分為姜醇、姜烯、水芹烯、莰烯等?！妒朝煴静荨酚涊d，生姜“止逆，散煩悶，開胃氣”，可解厚樸之毒。
現(xiàn)代研究表明，厚樸酚及和厚樸酚具有中樞抑制、清除自由基、抗腫瘤、抗菌作用，厚樸酚還能抑制化學性低氧誘發(fā)物(如KCN)誘導的低密度脂蛋白的大量釋放，從而保護神經(jīng)元細胞。茯苓多糖有顯著的鎮(zhèn)靜作用和免疫調(diào)節(jié)功能，并具有抗腫瘤作用。姜油中6-姜烯、6-姜酚、6-姜烯醇為主要成分，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用以及抗氧化、抗腫瘤、抗炎和保護胃粘膜等多種作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決上述問題，提供一種由厚樸酚性成分、茯苓多糖和姜油中的至少兩種制備成的組合物及其制備方法，以及在制備治療和預防抑郁癥藥物中的用途。
本發(fā)明的技術解決方案之一是以厚樸酚性成分、茯苓多糖和姜油中的至少2種組成組合物，其中各組分的配比為厚樸酚性成分0.1-1g、茯苓多糖3.5-14g、姜油0.2-3.5g；或厚樸酚性成分0.1-1g、茯苓多糖3.5-14g；或厚樸酚性成分0.1-1g、姜油0.2-3.5g；或茯苓多糖3.5-14g、姜油0.2-3.5g；優(yōu)選的組分配比為，厚樸酚性成分0.4g、茯苓多糖10.0g和姜油1.0g。
各組分混合后可與β-環(huán)糊精等量混合，以增加組合物組份的穩(wěn)定性。β-環(huán)糊精的用量也可以根據(jù)具體情況在適當范圍內(nèi)變化。
本發(fā)明的技術解決方案之二是厚樸用飽和石灰水提取，提取液調(diào)pH至1-3，析出沉淀即為厚樸酚性成分，或用超臨界CO2萃取獲得厚樸酚性成分；茯苓經(jīng)水提取后，濃縮液中加95％乙醇至乙醇濃度為50-80％，沉淀即為茯苓多糖；生姜用超臨界CO2萃取、石油醚提取、水蒸氣蒸餾或水煎煮得姜油。厚樸酚性成分、茯苓多糖和姜油按厚樸酚性成分0.1-1g、茯苓多糖3.5-14g、姜油0.2-3.5g；或厚樸酚性成分0.1-1g、茯苓多糖3.5-14g；或厚樸酚性成分0.1-1g、姜油0.2-3.5g，或茯苓多糖3.5-14g、姜油0.2-3.5g混合，即得組合物。
本發(fā)明的技術解決方案之三是以上所述的任意一種組合物用于制備治療和預防抑郁癥的藥物，該組合物可減少行為絕望模型動物的不動時間，升高其腦內(nèi)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，降低紅細胞SOD活性，降低血清MDA水平。
厚樸酚性成分、茯苓多糖和(或)姜油的組合物組份配以適當藥用輔料，可制成片劑、顆粒劑或膠囊劑等口服制劑。這些劑型是按照本領域的技術人員所熟知方法制備的。用于制造片劑、顆粒劑、膠囊劑等成型工藝的輔料是常用的助劑，例如淀粉、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇等，此外還有表面活性劑、潤滑劑、崩解劑、防腐劑、矯味劑、色素等。
本發(fā)明的優(yōu)點是，所得組合物組成簡潔，配方合理，主要活性成分明確，是一種安全有效的抗抑郁藥物和保健品。
用動物行為絕望模型和有關抑郁生物化學指標科學地評價并確定了本發(fā)明所述組合物治療和預防抑郁癥的有效性。分別以厚樸酚及和厚樸酚含量、茯苓多糖含量和6-姜烯酚、6-姜烯、6-姜酚等成分含量為指標，建立了關鍵工藝技術參數(shù)和科學的質(zhì)量標準，確保本發(fā)明所述組合物工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控，有效安全。
具體實施例方式組合物對絕望模型小鼠行為及生化指標的影響藥物制備取干燥厚樸，用飽和石灰水滲漉至滲漉液無酚性反應，滲漉液用6M HCl調(diào)pH1-3，洗滌沉淀，即得厚樸酚性成分，得率為1.2％；取干燥茯苓菌核，用10倍體積的水提取三次，合并提取液，濃縮后加95％乙醇至乙醇濃度為80％，所得沉淀即為茯苓多糖，得率為80.1％；取干燥生姜，用常規(guī)水蒸氣提取三次，得率為1.0％。
取厚樸酚性成分0.4g、茯苓多糖10g和姜油1g，用β-環(huán)糊精包合姜油后，混合即得組合物MPG；取厚樸酚性成分0.4g和茯苓多糖10g混合，即得組合物MP；取厚樸酚性成分0.4g和姜油1g，用β-環(huán)糊精包合姜油后混合，即得組合物MG；取茯苓多糖10g和姜油1g，用β-環(huán)糊精包合姜油后混合，即得組合物PG。
動物模型小鼠強迫游泳實驗和小鼠懸尾游泳實驗動物雄性昆明種小鼠，體重28±2g，隨機分組。
灌胃給藥15天后，進行行為實驗，測定小鼠強迫游泳和懸尾實驗中的絕對不動時間；眼眶后靜脈叢取血，測定紅細胞SOD活性和血清MDA水平；取全腦，測定中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量。
各組合物組份對小鼠強迫游泳實驗和懸尾實驗的作用結(jié)果見表1。抑郁癥的一個主要癥狀是動機行為的減少，強迫游泳實驗和懸尾實驗中的掙扎是動物的動機行為，而絕對不動則反映了實驗中動物消極的無動機狀態(tài)。大多數(shù)抗抑郁藥物能增加受試動物的動機行為，減少強迫游泳實驗和懸尾實驗中的絕對不動時間。陽性藥氟西汀高低兩個劑量均能顯著降低強迫游泳和懸尾實驗中小鼠的絕對不動時間。各組合物高劑量組均能顯著減少兩個實驗中小鼠的絕對不動時間，其中組合物MPG與氟西汀相當，其低劑量組也能極顯著減少小鼠的絕對不動時間。結(jié)果表明各組合物具有明顯的抗抑郁活性，其中MPG藥效最佳。
組合物MPG對行為絕望模型下小鼠全腦中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量的作用結(jié)果見表2。MPG能顯著地升高行為絕望模型下小鼠全腦5-HT水平，作用強度與氟西汀相當，MPG還能顯著地提高DA含量，而對NA和5-HIAA有一定升高，但無顯著性差異。結(jié)果表明組合物MPG可以通過影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)而達到抗抑郁的目的。
組合物MPG對小鼠行為絕望模型下小鼠紅細胞SOD活性和MDA含量的影響結(jié)果見表3。組合物MPG能顯著地降低小鼠紅細胞SOD活性，降低血清MDA水平，其作用與氟西汀相當。
表1組合物對小鼠行為絕望模型中不動時間的影響(x±s)組別 劑量 絕對不動時間(s)(mg/kg) 強迫游泳實驗 懸尾實驗空白對照 - 124.2±3.588.4±2.0氟西汀10 70.1±1.5***43.0±1.2***20 31.6±2.1***25.2±1.1***MPG 640 80.4±2.8**42.7±0.9***320 26.4±1.9***18.4±1.3***MP530 95.4±2.4*63.2±1.7*265 56.1±1.5***45.8±2.1***MG340 88.7±4.2*67.1±3.4*170 60.4±3.1***53.7±1.6**PG460 101.4±3.5*70.1±0.9230 68.7±2.7***60.4±1.3***P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與對照組比較。
表2組合物MPG對行為絕望模型中小鼠全腦單胺神經(jīng)遞質(zhì)的影響(x±s)組別 劑量(mg/kg)5-HT 5-HIAANA DA ng/g空白對照 -334.5±7.4 59.5±0.005319.5±10.5 163.2±9.0氟西汀20519.5±11.7***103.1±0.006*279.0±17.4 166.5±8.1MPG 640 489.0±12.0**71.8±0.025311.1±3.8 235.5±5.7**320 389.0±11.666.3±0.016270.0±8.0 201.0±6.2P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與對照組比較。
表3組合物MPG對行為絕望模型中小鼠紅細胞SOD活性和血清MDA含量的影響(x±s)組別 劑量(mg/kg)SOD(Unit/ml) MDA(nmol/ml)對照 --- 115.2±1.08.0±0.2氟西汀 1094.3±0.3*6.0±0.3*2062.1±0.4**4.3±0.2**MPG640 97.4±0.7*6.2±0.3*320 64.5±0.6**4.1±0.4***P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其特征在于含有以下組分中的至少兩種厚樸酚性成分、茯苓多糖和姜油。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于含有以下重量配比的組分中的至少兩種厚樸酚性成分0.1-1g、茯苓多糖3.5-14g、姜油0.2-3.5g。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于含有以下重量配比的組分厚樸酚性成分0.4g、茯苓多糖10.0g、姜油1.0g。
4.權(quán)利要求1-3中的任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于組合物中加入β-環(huán)糊精適量制得。
5.權(quán)利要求1-3中的任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于可以制成口服制劑。
6.權(quán)利要求1-3中的任一權(quán)利要求所述的組合物的制備方法，其特征在于厚樸用飽和石灰水提取，提取液調(diào)pH至1-3，析出沉淀即為厚樸酚性成分，或用超臨界CO2萃取獲得厚樸酚性成分；茯苓用水提取，所得提取液適當濃縮，加95％乙醇至提取液乙醇濃度為50-80％，所得沉淀即為茯苓多糖；生姜用超臨界CO2萃取、石油醚提取、水蒸氣提取或水煎煮提取即得姜油；將厚樸酚性成分、茯苓多糖及姜油中的至少兩種混合。
7.權(quán)利要求1-3中的任一權(quán)利要求所述的組合物，在制備預防與治療抑郁癥藥物或保健食品中的應用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于權(quán)利要求1-3中的任一權(quán)利要求所述的組合物在制備以下相關用途的藥物或保健食品中的應用①制備降低行為絕望模型動物的不動時間的藥物或保健食品中的應用；②制備提高中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物或保健食品中的應用；③制備降低絕望動物紅細胞SOD活性，降低其血清MDA水平的藥物或保健食品中的應用。
全文摘要
一種組合物，含有厚樸酚性成分、茯苓多糖及姜油這3種組分中的至少2種，其中含厚樸酚性成分0.1－1g、茯苓多糖3.5－14g、姜油0.2－3.5g。該組合物組份可用于制備治療抑郁癥的藥物和保健食品，療效穩(wěn)定，安全可靠。
文檔編號A61P25/00GK1401381SQ0213821
公開日2003年3月12日 申請日期2002年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月5日
發(fā)明者孔令東, 王業(yè)民 申請人:南京大學