專利名稱：吡喃葡糖氧基吡唑衍生物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物有效的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其在藥學(xué)上的應(yīng)用。
更特別地，本發(fā)明涉及用以下通式表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物其中R代表氫氫原子、低級烷基或形成前藥的基團；Q和T之一代表用以下通式表示的基團 (其中P代表氫原子或形成前藥的基團)，而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)或鹵原子；條件是當R代表氫原子或低級烷基時P不代表氫原子，或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可有效作為用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥和肥胖的藥劑，其中對人SGLT2具有抑制活性的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物用以下通式表示 其中R0代表氫原子或低級烷基；Q0和T0之一代表用以下通式表示的基團 而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基代、鹵代(低級烷基)或鹵原子，是活化形式，并涉及其藥物用途。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種與生活方式有關(guān)的疾病，它與飲食習(xí)慣和缺乏鍛煉有關(guān)。因此，對患有糖尿病的病人進行了飲食和鍛煉治療。此外，當其充分控制和繼續(xù)進行有困難時，同時進行藥物治療?，F(xiàn)在，雙胍、磺酰脲和胰島素靈敏度增強劑已經(jīng)被用作抗糖尿病的藥劑。然而，雙胍和磺酰脲偶然會有不良作用，分別如乳酸酸性中毒和低血糖癥。當使用胰島素靈敏度增強劑時，有時可觀察到如水腫等不良作用，同時它還與進行性肥胖有關(guān)。因此，為解決這些問題，需要開發(fā)具有新機制的抗糖尿病的藥劑。
近年來，人們已經(jīng)開發(fā)了新型抗糖尿病的藥劑，這些藥劑可促進尿?qū)ζ咸烟堑呐判共⑼ㄟ^防止腎臟中過量葡萄糖的再吸收而降低血糖水平(J.Clin.Invest.，第79卷，第1510-1515頁(1987))。此外，據(jù)報道，SGLT2(Na+/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2)存在于腎臟近端小管的S1區(qū)段并主要參與葡萄糖穿過腎小球的再吸收(J.Clin.Invest.，第93卷，第397-404頁(1994))。因此，抑制人SGLT2的活性可防泄過剩葡萄糖在腎臟的再吸收，促進過量的葡萄糖通過尿的排泄，并使血液葡萄糖水平正常化。因此希望快速發(fā)展抗糖尿病的藥劑，這些藥劑對人SGLT2有潛在的抑制活性并具有新的機制。同時，由于這些藥劑可促進多余的葡萄糖通過尿排泄從而減少體內(nèi)的葡萄糖積累，人們還希望防止或減輕對肥胖的影響和排尿影響。此外，這些藥劑被認為對各種伴隨糖尿病的進展而發(fā)生的相關(guān)疾病或因高血糖造成的肥胖都有效。
作為含有吡唑部分的化合物，已知WAY-123783可增加正常小鼠排泄的葡萄糖的量。然而，從未描述其對人體的作用(J.Med.Chem.，第30卷，第3920-3928頁(1996))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者做了認真的研究，發(fā)現(xiàn)了對人SGLT2具有抑制活性的化合物。其結(jié)果是，我們發(fā)現(xiàn)用上述通式(I)表示的化合物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成作為其活性形式的用上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，并且如下所示，它們對人SGLT2具有杰出的抑制活性，由此構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。
本發(fā)明提供了以下吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們在體內(nèi)發(fā)揮對人SGLT2的抑制活性，并通過防止腎臟中葡萄糖的再吸收使過量的葡萄糖在尿中排泄從而顯示出杰出的降血糖作用，并提供了其在藥學(xué)上的應(yīng)用。
這就是說，本發(fā)明涉及用以下通式表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物
其中R代表氫氫原子、低級烷基或形成前藥的基團；Q和T之一代表用以下通式表示的基團 (其中P代表氫原子或形成前藥的基團)，而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫代、鹵代(低級烷基)或鹵原子；條件是當R代表氫原子或低級烷基時P不代表氫原子，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
同時，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，人SGLT2抑制劑和用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥劑，它包括作為活性成分的用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的方法，它包括施用有效量的用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明涉及一種藥物合劑，它包括(A)用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(B)至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、fibric acid衍生物、β3-腎上腺素受體激動劑、酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、酯酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、引起血管舒張的抗高血壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、排尿酸藥和尿堿化劑的藥劑。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的方法，它包括施用有效量的(A)用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并結(jié)合(B)至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激物、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、fibric acid衍生物、β3-腎上腺素受體激動劑、?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、酯酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、引起血管舒張的抗高血壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、排尿酸藥和尿堿化劑的藥劑。
本發(fā)明涉及(A)用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(B)至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激物、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、fibric acid衍生物、β3-腎上腺素受體激動劑、?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、酯酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、引起血管舒張的抗高血壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、排尿酸藥和尿堿化劑的藥劑，在制造用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明中，術(shù)語“前藥”是指一種在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成作為其活性形式的用上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物。作為形成前藥的基團的例子，假設(shè)這種基團位于羥基，例舉了通常用作前藥的羥基保護基團如低級?；⒌图壨檠趸〈?低級?；?、低級烷氧基羰基取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基和低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基)，假設(shè)這種基團在氮原子上，例舉了通常用作前藥的氨基保護基團如低級?；⒌图壨檠趸驶?、低級酰氧基甲基和低級烷氧基羰氧基甲基。
作為用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，例如例舉了用通式 表示的化合物，其中R1代表氫原子、低級烷基、低級酰其、低級烷氧基羰基、低級酰氧基甲基或低級烷氧基羰氧基甲基；Q1和T1之一代表用以下通式表示的基團 (其中P1代表氫原子、低級?；⒌图壨檠趸〈?低級?；?、低級烷氧基羰基取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基或低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基)，而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫代、鹵代(低級烷基)或鹵原子；條件是當R1代表氫原子或低級烷基時P1不代表氫原子。
在本發(fā)明中，術(shù)語“低級烷基”是指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等；術(shù)語“低級烷氧基”是指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；術(shù)語“低級烷基硫代”是指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基硫代，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。術(shù)語“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；術(shù)語“鹵代(低級烷基)”是指被1-3個不同或相同的這里定義的鹵原子取代的上述低級烷基。術(shù)語“低級酰基”是指有2-7個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀?；?，如乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、新戊?；⒓乎；铜h(huán)己基羰基；術(shù)語“低級烷氧基取代的(低級?；?”是指被上述低級烷氧基取代的上述低級?；Ｐg(shù)語“低級烷氧基羰基“是指有2-7個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基和環(huán)己氧基羰基；術(shù)語“低級烷氧基羰基取代的(低級酰基)”是指被上述低級烷氧基羰基取代的上述低級?；?，如3-(乙氧基羰基)丙?；?；術(shù)語“低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基)“是指被上述烷氧基取代的上述低級烷氧基羰基如2-甲氧基乙氧基羰基。此外，術(shù)語“低級酰氧基甲基”是指被上述低級?；鵒-取代的羥甲基；術(shù)語“低級烷氧基羰氧基甲基”是指被上述低級烷氧基羰基O-取代的羥甲基。
在取代基R中，氫原子或有1-3個原子的直鏈或支鏈烷基是優(yōu)選的；氫原子、乙基、丙基或異丙基更加優(yōu)選；異丙基因其在人肝臟S9片段中的代謝穩(wěn)定性是最優(yōu)選的。在取代基R2中，有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基硫代是優(yōu)選的；乙基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基或甲硫基是更加優(yōu)選的。在取代基Q和T中，優(yōu)選取代基Q是低級烷基或鹵代(低級烷基)。其中，低級烷基是優(yōu)選的；有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基桉是更加優(yōu)選的；甲基是最優(yōu)選的。在取代基P中，低級?；偷图壨檠趸驶莾?yōu)選的；低級烷氧基羰基是更加優(yōu)選的；有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基是最優(yōu)選的。具體地，甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或異丁氧基羰基是優(yōu)選的。
作為本發(fā)明的化合物，4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基吡唑、1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑等是優(yōu)選的；4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑等是更加優(yōu)選的；3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑等是最優(yōu)選的。
用上述通式(I)表示的本發(fā)明的化合物可通過用常規(guī)的方法將通?？捎米髑八幍牧u基-和/或氨基-保護基團引入用上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的羥基和/或氮原子而制備。
例如，發(fā)明的化合物可用以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物按照以下方法或其類似方法制備 其中P0代表羥基-保護基團，如低級酰基、低級烷氧基取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基，低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基)或芐氧基羰基；P3代表低級酰基或低級烷氧基羰基；P4代表低級酰基；P5代表低級烷氧基羰基；R13代表低級?；虻图壨檠趸驶籖14代表低級烷氧基甲基或低級酰氧基羰氧基甲基；R15代表氨基-保護基團，如低級烷基、低級?；?、低級烷氧基取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基、低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基)或芐氧基羰基；Q6和T6之一代表用通式 表示的基團，(其中P0有上述相同的定義)，而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；Q7和T7之一代表用通式 表示的基團，(其中P3有上述相同的定義)，而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；X1和X2代表離去基團，如溴原子或氯原子；R0、R2、Q0和T0有上述相同的定義。
方法1通常可在0℃至回流溫度下在脂肪酸如乙酸中可用以上述通式(III)表示的脂肪酸酐保護以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的氮原子30分鐘至1天，或者通常在室溫至回流溫度下在惰性溶劑如四氫呋喃中用以上述通式(IV)表示的琥珀酰亞胺衍生物保護以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的氮原子1小時至1天，以制備用上述通式(Ib)表示的前藥。可根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度適當改變反應(yīng)時間。
方法2可在各種溶劑中用甲醛將羥甲基引入以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的氮原子，這樣以制備以上述通式(V)表示的化合物。反應(yīng)中使用的溶劑有水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從0℃到回流溫度，反應(yīng)時間通常從30分鐘到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
方法3可在惰性溶劑中或沒有任何溶劑時，在堿如吡啶、三乙胺、三胺、N，N-二異丙基乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎寧環(huán)、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷的存在下用以上述通式(VI)表示的保護試劑來保護以上述通式(V)表示的化合物的羥甲基，這樣以制備用上述通式(Ic)表示的前藥。用于反應(yīng)的惰性溶劑有二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二異丙醚、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、叔丁醇、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從-40℃到回流溫度，反應(yīng)時間通常從30分鐘到2天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
方法4可在惰性溶劑中或沒有任何溶劑時，在堿如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎寧環(huán)、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷的存在下用以上述通式(VII)表示的保護試劑來保護以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的羥甲基，或氮原子和羥甲基，這樣以制備用上述通式(Id)表示的前藥。用于反應(yīng)的惰性溶劑有二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二異丙醚、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、叔丁醇、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從-40℃到回流溫度，反應(yīng)時間通常從30分鐘到2天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
方法5可在醇溶劑如甲醇或乙醇中在弱堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀存在下將以上述通式(Id)表示的化合物進行脫?；?，以制備用上述通式(Ie)表示的前藥或其類似物。反應(yīng)溫度通常從0℃到回流溫度，反應(yīng)時間通常從15分鐘到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
方法6通常可在0℃至回流溫度下，在脂肪酸如乙酸中可用以上述通式(III)表示的脂肪酸酐保護以上述通式(Ie)表示的化合物的氮原子30分鐘至1天，或者，通?？稍谑覝刂粱亓鳒囟认略诙栊匀軇┤缢臍溥秽杏靡陨鲜鐾ㄊ?IV)表示的琥珀酰亞胺衍生物保護1小時至1天，或者通常在在-40℃至回流溫度下在惰性溶劑如二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二異丙醚、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、叔丁醇或其混合溶劑中，或在沒有任何溶劑時，在堿如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎寧環(huán)、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下用以上述通式(VI)表示的保護試劑保護30分鐘至2天，這樣以制備用上述通式(If)表示的前藥或其類似物。可根據(jù)所用的起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度適當改變反應(yīng)時間。
方法7可在各種溶劑中用甲醛將羥甲基引入以上述通式(Ie)表示的化合物的氮原子，這樣以制備以上述通式(VIII)表示的化合物。反應(yīng)中使用的溶劑有水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，乙腈、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從0℃到回流溫度，反應(yīng)時間通常從30分鐘到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
方法8可在惰性溶劑中或沒有任何溶劑時，在堿如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎寧環(huán)、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下用以上述通式(VI)表示的保護試劑來保護以上述通式(VIII)表示的化合物的羥甲基，以制備用上述通式(Ig)表示的前藥或其類似物。用于反應(yīng)的惰性溶劑有二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二異丙醚、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、叔丁醇、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從-40℃到回流溫度，反應(yīng)時間通常從30分鐘到2天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
方法9可在惰性溶劑中在鈀催化劑如碳化鈀存在下將以上述通式(Ig)表示的化合物催化加氫，以制備以上述通式(Ih)表示的前藥。用于反應(yīng)的惰性溶劑有甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從0℃到回流溫度，反應(yīng)時間通常從30分鐘到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
例如，可根據(jù)以下方法制造在上述生成過程中用作起始物質(zhì)的以上述通式(II)表示的化合物 其中X3和Y代表離去基團，如鹵原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；R3代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；R4代表甲基或乙基；R5代表低級烷基；Q8和T8之一代表2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基基團，而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；且R0、R2、Q0和T0有上述相同的定義。
方法A可在惰性溶劑中在堿如氫化鈉或叔丁氧鉀存在下將以上述通式(IX)表示的芐基衍生物和以上述通式(X)表示的酮基醋酸鹽縮合以制備以上述通式(XI)表示的化合物。用于反應(yīng)的惰性溶劑有1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常從1小時到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
方法B可在惰性溶劑中將以上述通式(XI)表示的化合物與肼或一水合肼縮合以制備用上述通式(XII)表示的吡唑啉酮衍生物。用于反應(yīng)的惰性溶劑有甲苯、四氫呋喃、氯仿、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常從1小時到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。用常規(guī)方法將所得以上述通式(XII)表示的吡唑啉酮衍生物用一般方法轉(zhuǎn)變成鹽后還可用于方法C。
方法C若以上述通式(XII)表示的吡唑啉酮衍生物中R3是低級烷基，則可在惰性溶劑中在堿如碳酸銀存在下用乙酰溴-α-D-葡萄糖將以上述通式(XII)表示的相應(yīng)的吡唑啉酮衍生物苷化，并按照需要在惰性溶劑中在堿如碳酸鉀存在下用以上述通式(XIII)表示的烷基化劑將所得化合物N-烷基化，以制備用上述通式(XIV)表示的相應(yīng)的化合物。用于苷化反應(yīng)的溶劑有四氫呋喃等。反應(yīng)溫度通常從室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常從1小時到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。用于N-烷基化反應(yīng)的溶劑有乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常從1小時到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
若以上述通式(XII)表示的吡唑啉酮衍生物中R3是鹵代(低級烷基)，則可在惰性溶劑中在堿如碳酸鉀存在下用乙酰溴-α-D-葡萄糖將以上述通式(XII)表示的相應(yīng)的吡唑啉酮衍生物苷化，并按照需要在惰性溶劑中在堿如碳酸鉀存在下用以上述通式(XIII)表示的烷基化劑將所得化合物N-烷基化，以制備用上述通式(XIV)表示的相應(yīng)的化合物。用于苷化反應(yīng)的溶劑有乙腈、四氫呋喃等。反應(yīng)溫度通常從室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常從1小時到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。用于N-烷基化反應(yīng)的溶劑有乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常從1小時到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
在用上述通式(XII)表示的作為起始物質(zhì)的化合物中，有以下三種互變異構(gòu)體，它們可根據(jù)反應(yīng)條件而改變 其中R2和R3有上述相同的定義。
用常規(guī)方法將所得以上述通式(XIV)表示的吡唑啉酮衍生物轉(zhuǎn)變成鹽后還可用于方法D。
方法D可將以上述通式(XIV)表示的化合物水解以制備以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑。反應(yīng)中所用的溶劑可有甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、它們的混合物等，當做堿使用的有氫氧化鈉、乙醇鈉等。反應(yīng)溫度通常從0℃到室溫，反應(yīng)時間通常從30分鐘到6小時，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
在還可在以后提到的制造方法中作為起始物質(zhì)的以上述通式(II)表示的化合物中，取代的R0是低級烷基的化合物也可按照以下方法制造 其中R2、R5、Q0、T0和X3有上述相同的定義。
方法E可在惰性溶劑中在堿如碳酸鉀或碳酸銫，以及偶爾會有催化量的碘化鈉存在下，用N-烷基化劑將以上述通式(IIa)表示的化合物N-烷基化以制備用上述通式(IIb)表示的化合物。用于反應(yīng)的惰性溶劑有N，N-二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙醇、它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常從室溫到回流溫度，反應(yīng)時間通常從10分鐘到1天，根據(jù)所用起始物質(zhì)、溶劑和反應(yīng)溫度可適當改變。
可通過常規(guī)的分離方法，如分部結(jié)晶、色譜法、溶劑提取和固相提取，將通過上述制造方法得到的用上述通式(I)表示的本發(fā)明的化合物分離并純化。
用上述通式(I)表示的本發(fā)明的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物可用一般方法被轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽。此類鹽的例子包括與無機酸如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽，與有機酸如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸、己二酸、油酸、硬脂酸等形成的酸加成鹽，以及和無機堿形成的鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。
用上述通式(I)表示的本發(fā)明的前藥包括它們與藥學(xué)上可接受的溶劑如乙醇和水形成的溶劑化物。
用上述通式(I)表示的本發(fā)明的化合物有兩種光學(xué)異構(gòu)體，R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體，除吡喃葡糖氧基部分外每種化合物都有不對稱的碳原子。在本發(fā)明中，R-異構(gòu)體或S-異構(gòu)體都可使用，還可使用這兩種異構(gòu)體的混合物。
用上述通式(I)表示的本發(fā)明的前藥可在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成作為其活性形式且對人SGLT2有顯著抑制活性的以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物。另一方面，由于WAY-123783對人SGLT2有非常弱的抑制活性，它不足以作為有效的人SGLT2抑制劑。此外，用上述通式(I)表示的本發(fā)明的前藥具有改進的口服吸收性，同時，含有作為活性成分的前藥的藥物組合物是非常有效的口服制劑。因此，本發(fā)明的前藥是非常有效的預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥(如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、潰瘍、大血管病變)、肥胖、高胰島素血癥、葡萄糖代謝障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙、動脈硬化癥、高血壓、充血性心力衰竭、水腫、高尿酸血癥、痛風(fēng)等的藥劑。
此外，本發(fā)明的化合物可以和至少一種選自SGLT2抑制劑以外的藥物合用。可以和本發(fā)明的化合物合用的藥物的例子包括胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激物、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)類似物(如PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB)、表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、fibric acid衍生物、β3-腎上腺素受體激動劑、?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、酯酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、引起血管舒張的抗高血壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、排尿酸藥和尿堿化劑。
當本發(fā)明的化合物與上述一種或多種藥物合用時，本發(fā)明包括作為單一制劑或用藥途徑相同或不同的獨立制劑同時施用的劑型，或是作為用藥途徑相同或不同的獨立制劑以不同給藥間隔進行施用的劑型。含有本發(fā)明化合物和上述一種或多種藥物的藥物聯(lián)合包括上面提到的供聯(lián)合用藥的單一制劑和獨立制劑。
當與上述藥物適當合用時，本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療上述疾病的效果要比加和劑的效果好得多。同時，與單獨施用任一種藥物相比可降低用量，或者可避免或減輕同時施用SGLT2抑制劑以外的藥物所帶來的副作用。
作為供聯(lián)合使用的上述藥物的具體化合物和可被較好治療的疾病列舉在下面。然而，本發(fā)明并不局限于此，例如，所述具體的化合物包括它們的游離化合物以及它們的或其它的藥學(xué)上可接受的鹽。
胰島素靈敏性增強劑的例子有，過氧化物酶體增殖因子活化的受體-γ激動劑如曲格列酮、鹽酸吡格列酮、rosiglitazone馬來酸鹽、達格列酮鈉、GI-262570、isaglitazone、LG-100641、NC-2100、T-174、DRF-2189、CLX-0921、CS-011、GW-1929、ciglitazone、恩格列酮鈉和NIP-221，過氧化物酶體增殖因子活化的受體-α激動劑如GW-9578和BM-170744，過氧化物酶體增殖因子活化的受體-α/γ激動劑如GW-409544、KRP-297、NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-4158和DRF-MDX8，類視色素X受體激動劑如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754和bexarotene，以及其它胰島素靈敏性增強劑如reglixane、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020和GW-501516。胰島素靈敏性增強劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高胰島素血癥、葡萄糖代謝障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙或動脈硬化癥，最優(yōu)選用于糖尿病、高胰島素血癥或葡萄糖代謝障礙，這是因為改善了周圍組織中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的紊亂狀況并增強了組織從血液中的葡萄糖攝取，從而降低了血糖水平。
葡萄糖吸收抑制劑的例子有α-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、CKD-711、乙格列酯、MDL-25，637、卡格列波糖和MDL-73、945、α-淀粉酶抑制劑如AZM-127。葡萄糖吸收抑制劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高胰島素血癥或葡萄糖代謝障礙，最優(yōu)選用于糖尿病或葡萄糖代謝障礙，這是因為抑制了腸胃道的酶對食物中碳水化合物的酶解，并抑制或延緩了身體對葡萄糖的吸收。
二胍的例子有苯乙雙胍、鹽酸丁雙胍、鹽酸甲福明二甲雙胍等。雙胍優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高胰島素血癥或葡萄糖代謝障礙，最優(yōu)選用于糖尿病、高胰島素血癥或葡萄糖代謝障礙，這是因為對肝臟糖異生的抑制作用降低了血糖水平，促進了對組織中厭氧糖酵解的影響或改善了周圍組織中對胰島素抗性的作用。
胰島素分泌增強劑的例子有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺氮草脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、格列苯脲、優(yōu)降糖(格列本脲)、格列齊特、1-丁基-3-間胺酰尿、磺胺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶鈉、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲、nateglinide、mitiglinide calcium hydrate、瑞格列奈等。胰島素分泌增強劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或葡萄糖代謝障礙，最優(yōu)選用于糖尿病或葡萄糖代謝障礙，這是因為通過作用于胰腺β-細胞從而降低了血糖水平并增強了胰島素分泌。
胰島素制劑的例子有人胰島素、人胰島素類似物、動物缺乏的胰島素等。胰島素制劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或葡萄糖代謝障礙，最優(yōu)選用于糖尿病或葡萄糖代謝障礙。
胰高血糖素受體拮抗劑的例子有BAY-27-9955、NNC-92-1687等；胰島素受體激酶刺激劑的例子有TER-17411、L-783281、KRX-613等；三肽肽酶II抑制劑的例子有UCL-1397等；二肽肽酶IV抑制劑的例子有NVP-DPP728A、TSL-225、P-32/98等；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑的例子有PTP-112、OC-86839、PNU-177496等；糖原磷酸化酶抑制劑的例子有NN-4201、CP-368296等；果糖-二磷酸酶抑制劑的例子有R-132917等；丙酮酸脫氫酶抑制劑的例子有AZD-7545等；肝糖異生抑制劑的例子有FR-225659等；胰高血糖素樣肽-1類似物的例子有exendin-4、CJC-1131等；胰高血糖素樣肽-1激動劑的例子有AZM-134、LY-315902等；糊精、糊精類似物、糊精激動劑的例子有普蘭林肽醋酸鹽等。這些藥物中，葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高胰島素血癥或葡萄糖代謝障礙，最優(yōu)選用于糖尿病或葡萄糖代謝障礙。
醛糖還原酶抑制劑的例子有asc或byl gamolenate、托瑞司他、依帕司他、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、fidarestat、索比尼爾、泊那司他、risarestat、折那司他、minalrestat、methos或binil、AL-1567、米瑞司他、M-16209、TAT、AD-5467、唑泊司他、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、lindolrestat等。醛糖還原酶抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥，這是因為它可抑制醛糖還原酶并可降低accelated多羥基途徑中山梨糖醇過多的胞外積累，它在糖尿病并發(fā)癥中在組織中持續(xù)維持高血糖狀態(tài)。
高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑的例子有]吡哆胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、鹽酸匹馬吉定等。高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥，這是因為它了抑制高級糖基化終產(chǎn)物的形成，它在糖尿病中持續(xù)維持高血糖狀態(tài)，并可減輕對細胞的損傷。
蛋白激酶C抑制劑的例子有LY-333531、midostaurin等。蛋白激酶C抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥，這是因為它可抑制蛋白激酶C的活性，它在糖尿病中持續(xù)維持高血糖狀態(tài)。
γ-氨基丁酸受體拮抗劑的例子有托吡酯等；鈉通道拮抗劑的例子有鹽酸美西律、奧卡西平等；轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑的例子有dexlipotam等；脂類過氧化物酶抑制劑的例子有tirilazad甲磺酰酯等；N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑的例子有GPI-5693等；肉堿衍生物的例子有肉堿、鹽酸左旋肉堿、左旋肉堿氯化物、左旋肉堿、ST-261等。這些藥物中，胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥。
羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的例子有西立伐他汀鈉、普伐他汀鈉、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鈣水合物、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BAY-x-2678、BAY-10-2987、calcium pitavastatin、calcium rosuvastatin、考來酮、達伐他汀、阿昔替酯、美伐他汀、克伐他汀、BMS-180431、BMY-21950、格侖伐他汀、carvastatin、BMY-22089、柏伐他汀等。羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑優(yōu)選用于高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙或動脈硬化癥，最優(yōu)選用于高脂血癥、高膽固醇血癥或動脈硬化癥，這是因為它可抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶從而降低血液膽固醇水平。
fibric acid衍生物的例子有苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝特、氯貝特鋁、氯貝酸、依托貝特、非諾貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特、theofibrate、AHL-157等。Fibric acid衍生物優(yōu)選用于高胰島素血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙或動脈硬化癥，最優(yōu)選用于高脂血癥、高甘油三酯血癥或動脈硬化癥，這是因為它可激活肝臟的脂蛋白脂肪酶并增強脂肪酸的氧化，從而降低了血液的甘油三酯水平。
β3-腎上腺素受體激動劑的例子有BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696等。β3-腎上腺素受體激動劑優(yōu)選用于肥胖、高胰島素血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或脂肪代謝障礙，最優(yōu)選用于肥胖或高胰島素血癥，這是因為它可刺激脂肪組織中的β3-腎上腺素受體并增強脂肪酸的氧化，從而消耗能量。
?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的例子有NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、DUP-129、U-73482、U-76807、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-28654、YIC-C8-434、avasimibe、CI-976、RP-64477、F-1394、eldacimibe、CS-505、CL-283546、YM-17E、來西貝特、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、eflucimibe等。?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑優(yōu)選用于高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或脂肪代謝障礙，最優(yōu)選用于高脂血癥或高膽固醇血癥，這是因為它可抑制?；?輔酶A膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶從而降低血液膽固醇水平。
甲狀腺激素受體激動劑的例子有碘賽羅寧鈉、左甲狀腺素鈉、KB-2611等；膽固醇吸收抑制劑的例子有ezetimibe、SCH-48461等；酯酶抑制劑的例子有奧利司他、ATL-962、AZM-131、RED-103004等；微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的例子有乙莫克舍等；鯊烯合酶抑制劑的例子有SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856等；煙酸衍生物的例子有煙酸、煙酰胺、尼可莫爾、戊四煙酯、阿西莫司、尼可地爾等；膽汁酸螯合劑的例子有考來烯胺、考來替蘭、colesevelam hydrochloride、GT-102-279等；鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的例子有264W94、S-8921、SD-5613等；膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的例子有PNU-107368E、SC-795、JTT-705、CP-529414等。這些藥物中，probcol、脂氧化酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強劑優(yōu)選用于高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或脂肪代謝障礙。
食欲抑制藥的例子有一元胺重攝取抑制劑、血清素重攝取抑制劑、血清素釋放刺激物、血清素激動劑(尤其是5HT2C-激動劑)、去甲腎上腺素重攝取抑制劑、去甲腎上腺素釋放刺激物、α1-腎上腺素受體激動劑、β2-腎上腺素受體激動劑、多巴胺激動劑、cannabinoid(大麻的化學(xué)成分)受體拮抗劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、H3-組胺拮抗劑、L-組胺、leptin、leptin類似物、leptin受體激動劑、melanocortin受體激動劑(尤其是MC3-R激動劑、MC4-R激動劑)、α-黑色素細胞刺激激素、可卡因和安非他明控制的轉(zhuǎn)錄物、紅木蛋白(mahogany protein)、enterostatin激動劑、降鈣素、與降鈣素基因有關(guān)的肽、蛉蟾肽、膽囊收縮素激動劑(尤其是CCK-A激動劑)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素類似物、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素激動劑、urocortin、促生長素抑制素、促生長素抑制素類似物、促生長素抑制素受體激動劑、垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽、腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、促甲狀腺素釋放激素、神經(jīng)降壓肽、蛙皮降壓肽、神經(jīng)肽Y拮抗劑、阿片樣物質(zhì)肽拮抗劑、galanin拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、刺豚鼠相關(guān)蛋白抑制劑和orexin受體拮抗劑等。具體地說、一元胺重攝取抑制劑有馬吲哚等；血清素重攝取抑制劑的例子有鹽酸右芬氟拉明、芬氟拉明、鹽酸西布曲明、氟伏沙明馬來酸鹽、鹽酸舍曲林等；血清素激動劑的例子有inotriptan、(+)-去甲芬氟拉明等；去甲腎上腺素重攝取抑制劑的例子有安非他酮、GW-320659等；去甲腎上腺素的例子有釋放刺激物、咯利普蘭、YM-992等；β2-腎上腺素受體激動劑的例子有安非他明、右旋安非他明、芬特明、芐非他明、甲基安非他明、苯甲曲秦、苯甲嗎啉、安非拉酮、苯丙醇胺、氯芐苯丙胺等；多巴胺激動劑的例子有ER-230、doprexin、溴隱亭甲磺酰酯等；cannabinoid受體拮抗劑的例子有rimonabant等；γ-氨基丁酸受體拮抗劑的例子有托吡酯等；H3-組胺拮抗劑的例子有GT-2394等；leptin的例子有l(wèi)eptin類似物或leptin受體激動劑、LY-355101等；膽囊收縮素激動劑(尤其是CCK-A激動劑)的例子有SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378等；神經(jīng)肽Y拮抗劑的例子有SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等。食欲抑制劑優(yōu)選用于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、葡萄糖代謝障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙、動脈硬化癥、高血壓、充血性心力衰竭、水腫、高尿酸血癥或痛風(fēng)，最優(yōu)選用于肥胖，這是因為它可激活或抑制大腦內(nèi)的一元胺或中樞食欲控制系統(tǒng)中的生物活性肽并抑制食欲，從而減少能量攝入。
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的例子有卡托普利、依那普利馬來酸鹽、阿拉普利、鹽酸地拉普利、雷米普利、賴諾普利、鹽酸咪達普利、鹽酸貝那普利、西羅普利一水合物、西拉普利、福辛普利鈉、培哚普利erbumine、莫維普利鈣、鹽酸喹那普利、鹽酸螺普利、鹽酸替莫普利、群多普利、佐芬普利鈣、鹽酸莫苷普利、倫噻普利等。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥或高血壓。
中性內(nèi)肽酶抑制劑的例子有omapatrilat、MDL-100240、法西多曲、山帕曲拉、GW-660511X、mixanpril、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲爾等。中性內(nèi)肽酶抑制劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥或高血壓。
血管緊張素II受體拮抗劑的例子有坎地沙坦cilexetil、坎地沙坦cilexetil/鹽酸噻嗪、氯沙坦鉀、依普羅沙坦甲磺酰酯、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、olmesartan、他索沙坦、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管緊張素II受體拮抗劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥或高血壓。
內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑的例子有CGS-31447、CGS-35066、SM-19712等；內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的例子有L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、sodium sitaxsentan、BMS-193884、darusentan、TBC-3711、波生坦、sodium tezosentan、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、enlasentan、BMS-207940等。這些藥物中優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥或高血壓，最優(yōu)選用于高血壓。
利尿劑的例子有氯噻酮、美扎拉宗、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐基氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、甲氯噻嗪、吲達帕胺、曲帕胺、美夫西特、阿佐塞米、依地尼酸、托拉塞米、吡咯他尼、呋塞米、布美他尼、美替克侖、坎利酸鉀、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氨茶堿、鹽酸西氯他寧、LLU-α、PNU-80873A、異山梨醇、D-甘露醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙酰唑胺、美沙噻嗪、FR-179544、OPC-31260、lixivaptan、conivaptan hydrochloride等。利尿劑優(yōu)選用于糖尿病并發(fā)癥、高血壓、充血性心力衰竭或水腫，最優(yōu)選用于高血壓、充血性心力衰竭或水腫，這是因為它可增加排尿從而降低血壓或減輕水腫。
鈣拮抗劑的例子有阿雷地平、鹽酸依福地平、鹽酸尼卡地平、鹽酸巴尼地平、鹽酸貝尼地平、鹽酸馬尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平乙磺酸鹽、普拉地平、鹽酸樂卡地平、伊拉地平、依高地平、阿折地平、拉西地平、鹽酸vatanidipine、來米地平、鹽酸diltiazem、clentiazem馬來酸鹽、鹽酸維拉帕米、S-維拉帕米、鹽酸法舒地爾、鹽酸芐普地爾、鹽酸加洛帕米等；引起血管舒張的抗高血壓藥的例子有吲達帕胺、鹽酸托屈嗪、鹽酸肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪等；交感神經(jīng)阻斷劑的例子有鹽酸氨磺洛爾、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸布那唑嗪、鹽酸哌唑嗪、多沙唑嗪甲磺酰酯、鹽酸普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾酒石酸鹽、卡維地洛、尼普地洛、鹽酸塞利洛爾、奈必洛爾、鹽酸倍他洛爾、心得靜、鹽酸特他洛爾、鹽酸貝凡洛爾、噻嗎洛爾馬來酸鹽、鹽酸卡替洛爾、比索洛爾hemifumarate、波吲洛爾丙二酸鹽、尼普地洛、噴布洛爾硫酸鹽、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸替利洛爾、鈉多洛爾、烏拉地爾、ind或amin等；作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥的例子有利血平等；α2-腎上腺素受體激動劑的例子有鹽酸可樂定、甲基多巴、CHF-1035、胍那芐醋酸鹽、鹽酸胍法辛、莫索尼定、洛非西定、鹽酸他利克索等。這些藥物優(yōu)選用于高血壓。
抗血小板劑的例子有鹽酸噻氯匹啶、雙嘧達莫、西洛他唑、乙基icosapentate、鹽酸沙格雷酯、dilazep dihydrochloride、曲匹地爾、貝前列素鈉、阿斯匹林等?？寡“鍎﹥?yōu)選用于動脈硬化癥或充血性心力衰竭。
尿酸合成抑制劑的例子有別嘌呤醇、奧昔嘌醇等；排尿酸藥的例子有苯溴馬隆、丙磺舒等；尿堿化劑的例子有碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等。這些藥物優(yōu)選用于高尿酸血癥或痛風(fēng)。
當和SGLT2抑制劑以外的藥物合用時，如用于糖尿病，與至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑和食欲抑制劑的藥劑組成的合劑是優(yōu)選的；與至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物和糊精激動劑的藥劑組成的合劑是更加優(yōu)選的；與至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑和胰島素制劑的藥劑組成的合劑是最優(yōu)選的。類似地，用于糖尿病并發(fā)癥時，與至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙酰化-α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、利尿劑的藥劑組成的合劑是優(yōu)選的；與至少一種選自醛糖還原酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑的藥劑組成的合劑是更加優(yōu)選的。此外，當用于肥胖時，與至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、β3-腎上腺素受體激動劑和食欲抑制劑的藥劑組成的合劑是優(yōu)選的；與至少一種選自β3-腎上腺素受體激動劑和食欲抑制劑的藥劑組成的合劑是更加優(yōu)選的。
當本發(fā)明的藥物組合物用于實際治療時，可根據(jù)其用途使用各種劑型。這些劑型的例子有粉劑、顆粒劑、微粉劑、干糖漿劑、片劑、膠囊劑、注射劑、溶劑、軟膏劑、栓劑、膏藥等，它們是口服或非消化道給藥的。
這些藥物組合物的制備可通過與合適的藥物添加物混合或通過稀釋和溶解合適的添加物，這些添加物有賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等滲劑、抗菌防腐藥、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等，并按照常規(guī)處理此混合物。當本發(fā)明的化合物與SGLT2抑制劑以外的藥物合用時，可將各種活性成分制在一起或分別制造各種活性成分以制備藥物組合物。
當本發(fā)明的藥物組合物用于實際治療時，可根據(jù)各個患者的年齡、性別、體重和癥狀及治療的程度適當確定作為活性成分的用上述通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，在經(jīng)口施用時此劑量大約為每個成年人每天0.1-1,000mg，在非消化道給藥時此劑量大約為每個成年人每天0.01-300mg，且日常劑量可分成每天一次或幾次并在合適的時候用藥。同時，當本發(fā)明的化合物與SGLT2抑制劑以外的藥物合用時，可適當降低本發(fā)明化合物的劑量，這通常取決于SGLT2抑制劑以外的藥物的劑量。
下面將根據(jù)以下參考實施例、實施例和試驗實施例進一步詳細描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明并不局限于此。
參考實施例11，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮在溶于四氫呋喃(6mL)的4-異丙氧基苯甲醇(0.34g)溶液中加入三乙胺(0.28mL)和甲磺酰氯(0.16mL)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過過濾除去所得不溶物。將所得4-異丙氧基芐基甲磺酸酯的四氫呋喃溶液加到氫化鈉(60％，81mg)和乙酰乙酸甲酯(0.20mL)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)懸液中，并將混合物在80℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒進飽和的碳酸氫鈉水溶液，并用二乙醚提取所得混合物。用鹽水洗滌有機層并通過無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于甲苯(5mL)。在此溶液中加入無水肼(0.19mL)，并將混合物在80℃下攪拌過夜。減壓除去溶劑，并在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(95mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，1.99(3H，s)，3.45(2H，s)，4.40-4.60(1H，m)，6.65-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)參考實施例21，2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-丙基苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.75-0.95(3H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.99(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，3.32(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)參考實施例31，2-二氫-4-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-異丁基苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.83(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.99(3H，s)，2.30-2.45(2H，m)，3.50(2H，s)，6.90-7.10(4H，m)參考實施例41，2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-丙氧基苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.75-3.90(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)參考實施例54-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-乙氧基苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.20-1.35(3H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.85-4.05(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)參考實施例61，2-二氫-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-三氟甲基苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.02(3H，s)，3.64(2H，s)，7.30-7.45(2H，m)，7.55-7.70(2H，m)參考實施例74-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-叔-丁基苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.24(9H，s)，2.01(3H，s)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(2H，m)，7.15-7.30(2H，m)參考實施例84-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-丁氧基苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.50(2H，m)，1.55-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.80-3.95(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)參考實施例91，2-二氫-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-(甲硫基)苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.99(3H，s)，2.42(3H，s)，3.50(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)參考實施例105-乙基-1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例1所述類似的方法用4-(甲硫基)苯甲醇而不是4-異丙氧基苯甲醇以及3-氧代戊酸甲酯而不是乙酰乙酸甲酯制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，3.51(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)參考實施例111，2-二氫-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮在1，2-二甲氧基乙烷(1mL)的氫化鈉(60％，40mg)懸液中加入乙酰乙酸甲酯(0.11mL)、4-異丙基芐基氯(0.17g)和催化量的碘化鈉，并將混合物在80℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒進飽和的碳酸氫鈉水溶液，并用二乙醚提取混合物。用鹽水洗滌有機層并通過無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于甲苯(1mL)。在此溶液中加入無水肼(0.094mL)，并將混合物在80℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，并在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1，2-二氫-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(0.12g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.01(3H，s)，2.70-2.90(1H，m)，3.49(2H，s)，6.95-7.20(4H，m)參考實施例124-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例11所述類似的方法用4-乙基芐基氯而不是4-異丙基芐基氯制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.00(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(4H，m)
參考實施例131，2-二氫-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例11所述類似的方法用4-甲基芐基溴而不是4-異丙基芐基氯制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.98(3H，s)，2.23(3H，s)，3.48(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)參考實施例144-芐基-1，2-二氫-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例11所述類似的方法用三氟-乙酰乙酸乙酯而不是乙酰乙酸甲酯并用芐基溴而不是4-異丙基芐基氯制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.73(2H，s)，7.05-7.35(5H，m)，12.50-13.10(1H，brs)參考實施例151，2-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例11所述類似的方法用4-甲氧基芐基溴而不是4-異丙基芐基氯制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.99(3H，s)，3.47(2H，s)，3.69(3H，s)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，8.70-11.70(2H，br)參考實施例164-芐基-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮標題化合物是按參考實施例11所述類似的方法用芐基溴而不是4-異丙基芐基氯制備的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.00(3H，s)，3.54(2H，s)，7.05-7.30(5H，s)參考實施例174-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑在四氫呋喃(3mL)中的1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(46mg)、乙酰溴-α-D-葡萄糖(99mg)和4A分子篩的懸液中加入碳酸銀(66mg)，并將混合物在65℃下避光攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在氨丙基硅膠上通過柱層析純化(洗脫液四氫呋喃)。在硅膠上通過制備型薄層層析進一步純化(展開劑乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(42mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.25-1.35(6H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，4.40-4.55(1H，m)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)。
參考實施例185-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.65(2H，m)，1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.9，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)參考實施例194-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用1，2-二氫-4-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.87(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，2.40(2H，d，J＝7.2Hz)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.95-7.10(4H，m)參考實施例205-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮1H-NMR(CDCl3)δppm1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.85(2H，m)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.7Hz)，3.59(1H，d，J＝15.7Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)。
參考實施例214-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
參考實施例225-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.71(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.40(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)參考實施例234-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.27(9H，s)，1.84(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.64(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)參考實施例244-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.52(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，4,13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)參考實施例255-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.12(3H，s)，2.44(3H，s)，3.50-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.65-8.85(1H，brs)參考實施例265-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用5-乙基-1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.80-9.20(1H，brs)參考實施例274-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用1，2-二氫-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.13(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)，8.70-9.30(1H，brs)參考實施例284-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑在1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮(2.0g)的乙腈(100mL)溶液中加入乙酰溴-α-D-葡萄糖(3.1g)和碳酸鉀(1.1g)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取所得混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層并通過無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1)以得到4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(2.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.91(3H，s)，2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，2.45(3H，s)，3.73(2H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.15-5.65(4H，m)，7.00-7.20(4H，m)參考實施例294-芐基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例28所述類似的方法用4-芐基-1，2-二氫-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.08(3H，s)，3.70-3.90(3H，m)，4.15-4.30(2H，m)，5.10-5.50(4H，m)，7.10-7.30(5H，m)
參考實施例304-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例28所述類似的方法用1，2-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.93(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，3.77(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.10-5.45(4H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)參考實施例314-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用1，2-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.2，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)參考實施例324-芐基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例17所述類似的方法用4-芐基-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.66(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.05-7.30(5H，m)，8.75-9.55(1H，brs)參考實施例334-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑?qū)⒃谝译?2mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(18mg)、碳酸鉀(14mg)和碘甲烷(4.7mg)懸液在75℃攪拌過夜。通過celite過濾反應(yīng)混合物，并減壓除去濾液的溶劑。將殘余物在硅膠上通過制備型薄層層析純化(展開劑苯/丙酮＝2/1)以得到4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑(4mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.90(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.07(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，3.60(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)參考實施例341-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑?qū)⒃谒臍溥秽?1mL)中的4-[(4-甲基硫苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(30mg)、碳酸鉀(8.0mg)和碘甲烷(8.2mg)懸液在75℃攪拌過夜。通過celite過濾反應(yīng)混合物，并減壓除去濾液的溶劑。將殘余物在硅膠上通過制備型薄層層析純化(展開劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)以得到1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑(13mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.07(3H，s)，2.44(3H，s)，3.65-3.95(6H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.3，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)參考實施例35
1-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑標題化合物是按參考實施例34所述類似的方法用碘乙烷而不是碘甲烷制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(3H，m)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)參考實施例364-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑標題化合物是按參考實施例34所述類似的方法用1-碘代丙烷而不是碘甲烷制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)參考實施例373-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑在溶于乙醇(3mL)的4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(61mg)溶液中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(0.53mL)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。減壓除去溶劑，并在ODS上通過固相萃取純化殘余物(洗滌溶劑蒸餾水，洗脫液甲醇)以得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(39mg)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)
參考實施例383-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.65(2H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝11.9Hz)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)實施例393-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-異丁基-苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.04(3H，s)，2.41(2H，d，J＝7.1Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)參考實施例403-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
參考實施例414-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.97(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)參考實施例423-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.08(3H，s)，3.20-3.40(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.0，11.9Hz)，3.75-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.30-7.45(2H，m)，7.45-7.60(2H，m)參考實施例434-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.28(9H，s)，2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)
參考實施例444-[(4-丁氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)參考實施例453-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.06(3H，s)，2.42(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)參考實施例465-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用5-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)
參考實施例473-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-異丙基-苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)參考實施例483-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.42(3H，s)，3.25-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)參考實施例494-芐基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-芐基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.3，12.0Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.97(1H，d，J＝7.4Hz)，7.05-7.25(5H，m)參考實施例503-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，d，J＝5.4，12.1Hz)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.00(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)參考實施例513-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.04(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)參考實施例524-芐基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-芐基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.25(5H，m)參考實施例533-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.70(6H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)參考實施例543-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.7，12.0Hz)，3.75-3.90(6H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)參考實施例551-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用1-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)參考實施例563-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-5-三氟甲基吡唑標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-甲硫基-苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm
0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.00-4.10(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)參考實施例573-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑是按參考實施例17所述類似的方法用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.04(3H，s)，2.26(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)參考實施例584-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑是按參考實施例17所述類似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.04(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.20(4H，m)參考實施例593-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑
4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑是按參考實施例28所述類似的方法用1，2-二氫-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.25(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.90-7.15(4H，m)參考實施例604-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑是按參考實施例28所述類似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-乙基-苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50-2.60(2H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)參考實施例613-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑4-[(4-異丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑是按參考實施例28所述類似的方法用1，2-二氫-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-異丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.85(1H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)參考實施例624-[(4-氯苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑是按參考實施例28所述類似的方法用4-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氫-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，標題化合物是按參考實施例37所述類似的方法用4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)參考實施例633-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑50℃時，在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(50mg)和碳酸銫(0.20g)懸液中加入1-碘代丙烷(0.036mL)，并將混合物攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入水，并在ODS上通過固相萃取純化所得混合物(洗滌溶劑蒸餾水，洗脫液甲醇)。再在硅膠上通過柱層析純化所得半純化的物質(zhì)(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝8/1)以得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑(28mg)。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.95(3H，m)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)參考實施例64
1-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用碘乙烷而不是1-碘代丙烷制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)參考實施例651-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并用碘乙烷而不是1-碘代丙烷制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(6H，m)，3.82(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，3.90-4.05(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)參考實施例663-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.35-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，3.85-3.95(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)參考實施例671-乙基-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并用碘乙烷而不是1-碘代丙烷制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)參考實施例684-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.1Hz)，3.85-4.05(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)參考實施例691-乙基-4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并用碘乙烷而不是1-碘代丙烷制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)參考實施例704-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm
0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.95(6H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)參考實施例711-丁基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用1-溴代丁烷而不是1-碘代丙烷制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.40(8H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)參考實施例723-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑標題化合物是按參考實施例63所述類似的方法用2-溴代丙烷而不是1-碘代丙烷制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.08(3H，s)，3.15-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.78(1H，dd，J＝2.3，12.0Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)參考實施例734-[(4-乙基硫苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮0℃時，在溶于四氫呋喃(200mL)的4-乙基硫代苯甲醇(8.3g)和三乙胺(6.9mL)溶液中加入甲磺酰氯(3.8mL)，并將混合物攪拌1小時。過濾除去不溶物。在所得4-乙基硫代芐基甲磺酸酯的四氫呋喃溶液中加入在1，2-二甲氧基乙烷(200mL)中的氫化鈉(60％，2.2g)和乙酰乙酸甲酯(5.3mL)懸液，并將混合物在80℃攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并用二乙醚提取所得混合物。用鹽水洗滌有機層，通過無水硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。在溶于甲苯(150mL)的殘余物中加入肼一水合物(7.2mL)，并將混合物在80℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并再攪拌1小時。所得沉淀通過過濾收集并用水和己烷洗滌以得到4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(1.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.00(3H，s)，2.90(2H，q，J＝7.3Hz)，3.51(2H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)參考實施例744-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑在四氫呋喃(30mL)中的4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(1.6g)和乙酰溴-α-D-葡萄糖(2.9g)懸液中加入碳酸銀(2.1g)，并將此混合物在60℃下避光攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在氨丙基硅膠上通過柱層析純化(洗脫液四氫呋喃)并在硅膠上在進行柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/3)以得到4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.56(1H，d，J＝15.9Hz)，3.62(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.6Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.9，12.6Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，8.79(1H，brs)參考實施例754-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑在4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(1.3g)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醇鈉(28％甲醇溶液，0.13mL)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝5/1)以得到4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑(0.87g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，2.06(3H，s)，2.88(2H，q，J＝7.3Hz)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)參考實施例761-(芐氧基羰基)-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(1.3g)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(1.6g)，并將此混合物加熱回流過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1-(芐氧基羰基)-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(1.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，2.35(3H，s)，3.45-3.70(6H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.5，12.0Hz)，3.85(1H，dd，J＝2.8，12.0Hz)，4.40-4.50(1H，m)，5.30-5.40(2H，m)，5.48(1H，d，J＝8.0Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.25-7.50(5H，m)參考實施例771-(芐氧基羰基)-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑在1-(芐氧基羰基)-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.20g)的2，4，6-三甲基吡啶(4mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.092mL)，并將混合物在室溫下攪拌1天。在反應(yīng)混合物中加入水和檸檬酸一水合物，并用乙酸乙酯提取所得混合物。用水洗滌有機層，通過無水硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1-(芐氧基羰基)-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.17g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，2.36(3H，s)，3.30-3.50(3H，m)，3，50-3.75(3H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.35-5.45(2H，m)，5.45-5.60(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)，7.30-7.55(5H，m)
參考實施例781-(芐氧基羰基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑標題化合物是按參考實施例77所述類似的方法用氯甲酸甲酯而不是氯甲酸乙酯制備的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝6.4Hz)，2.43(3H，s)，3.45-3.70(6H，m)，3.78(3H，s)，4.39(1H，dd，J＝2.2，11.8Hz)，4.40-4.55(2H，m)，5.38(2H，s)，5.40-5.50(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)實施例13-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑(0.10g)的2，4，6-三甲基吡啶(1mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.072g)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入檸檬酸一水合物(3.3g)和水，并通過ODS固相萃取純化所得混合物(洗滌溶劑蒸餾水，洗脫液甲醇)。再在硅膠上通過柱層析進行純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)和再結(jié)晶(再結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到3-(6-O-乙氧基-羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑(0.084g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(6H，d，J＝5.8Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.21(1H，dd，J＝5.4，11.6Hz)，4.34(1H，dd，J＝1.7，11.6Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例2-14用與實施例1所述類似的方法由相應(yīng)的起始物質(zhì)制備了表1所列的化合物。


實施例154-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑標題化合物是按照實施例1所述類似的方法用氯甲酸甲酯而不是氯甲酸乙酯制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝6.1Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.07(3H，s)，3,25-3.45(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.71(3H，s)，4.22(1H，dd，J＝5.2，11.7Hz)，4.35(1H，dd，J＝2.1，11.7Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例163-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑標題化合物是按照實施例1所述類似的方法用氯甲酸異丁酯而不是氯甲酸乙酯制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.90(6H，d，J＝6.7Hz)，1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，1.30-1.40(6H，m)，1.80-2.00(1H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.50(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.80-3.90(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.2，11.5Hz)，4.36(1H，dd，J＝1.8，11.5Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例174-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基-3-(6-O-丙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑0℃時，在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑(0.10g)的2，4，6-三甲基吡啶(1mL)溶液中加入丙酰氯(0.072g)，并將化合物攪拌5小時。在反應(yīng)混合物中加入檸檬酸一水合物(3.3g)和水，并通過ODS固相萃取純化所得混合物(洗滌溶劑蒸餾水，洗脫液甲醇)。再在硅膠上通過柱層析進一步純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基-3-(6-O-丙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑(0.074g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.07(3H，s)，2.27(2H，q，J＝7.5Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3，60-3.70(2H，m)，4.18(1H，dd，J＝5.6，11.8Hz)，4.30(1H，dd，J＝2.2，11.8Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例183-(6-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑標題化合物是按照實施例17所述類似的方法用乙酰氯而不是丙酰氯制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝6.4Hz)，1.30-1.40(6H，m)，1.98(3H，s)，2.08(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.16(1H，dd，J＝5.6，11.8Hz)，4.29(1H，dd，J＝2.0，11.8Hz)，4.35-4.55(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-7.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例193-(6-O-丁酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑標題化合物是按照實施例17所述類似的方法用丁酰氯而不是丙酰氯制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.40(6H，m)，1.50-1.65(2H，m)，2.07(3H，s)，2.15-2.30(2H，m)，3，25-3.50(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.17(1H，dd，J＝5.7，11.9Hz)，4.31(1H，dd，J＝2.0，11.9Hz)，4.30-4.55(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例204-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基-3-(6-O-新戊酰(pivaroyl)-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑標題化合物是按照實施例17所述類似的方法用新戊酰氯而不是丙酰氯制備的。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.10(9H，s)，1.26(6H，d，J＝6.1Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.06(3H，s)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.16(1H，dd，J＝5.8，11.7Hz)，4.30(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，4.30-4.55(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例211-乙氧基羰基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑在4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑(0.03g)的2，4，6-三甲基吡啶(0.5mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.021mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入10％的檸檬酸水溶液，并用乙酸乙酯提取所得化合物。通過無水硫酸鎂干燥有機層，并減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠上通過制備型薄層層析純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1-乙氧基羰基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.023g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.15-1.30(6H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.37(3H，s)，2.87(2H，q，J＝7.3Hz)，3.35-3.50(3H，m)，3.60-3.80(3H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.3，11.9Hz)，4.35-4.50(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)

實施例22-43用與實施例21所述類似的方法由相應(yīng)的起始物質(zhì)制備了表2所列的化合物。


實施例443-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-(乙氧基羰基氧甲基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑在溶于水(0.5mL)和乙醇(0.1mL)的3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑(0.11g)溶液中加入甲醛(37％水溶液，0.068mL)，并將化合物在40℃下攪拌3天。在反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃和無水硫酸鎂，并通過過濾除去所得不溶物。減壓除去濾液的溶劑。將殘余物溶于2，4，6-三甲基吡啶(1mL)。在此溶液中加入氯甲酸乙酯(0.099g)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入檸檬酸一水合物(4g)和水，并通過ODS固相萃取純化所得混合物(洗滌溶劑10％檸檬酸水溶液，蒸餾水，洗脫液甲醇)。再在硅膠上通過柱層析進一步純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-(乙氧基羰基氧甲基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.058g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.30-3.45(3H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.63(1H，d，J＝16.0Hz)，3.70(1H，d，J＝16.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(1H，dd，J＝4.8，11.7Hz)，4.39(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，5.25-5.35(1H，m)，5.80-5.95(2H，m)，7.10-7.20(4H，m)實施例451-乙酰-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑在4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑(0.41g)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入乙酸(0.11mL)和乙酸酐(0.18mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并在殘余物中加入二乙醚。所得沉淀的結(jié)晶通過過濾收集以得到1-乙酰-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑(0.36g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，2.43(3H，s)，2.54(3H，s)，2.89(2H，q，J＝7.3Hz)，3.30-3.50(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.45-5.55(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)實施例461-乙酰-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑在1-乙酰-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑(0.03g)的2，4，6-三甲基吡啶(0.5mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.012mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入10％檸檬酸水溶液(5mL)，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。所得沉淀通過過濾收集并用10％的檸檬酸水溶液和水洗滌以得到1-乙酰-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.020g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，2.55(3H，s)，2.88(2H，q，J＝7.4Hz)，3.30-3.40(1H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.50-3.65(1H，m)，3.65(1H，d，J＝15.8Hz)，3.72(1H，d，J＝15.8Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.27(1H，dd，J＝6.3，11.7Hz)，4.42(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，5.40-5.55(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)實施例473-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑在1-(芐氧基羰基)-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.17g)的四氫呋喃(4mL)溶液中加入10％鈀-碳粉末，并將混合物在室溫下攪拌3小時。通過過濾除去所得不溶物，并減壓除去濾液的溶劑。在硅膠上通過柱層析純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(0.10g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，2.04(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.61(1H，d，J＝15.9Hz)，3.67(1H，d，J＝15.9Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.9，11.7Hz)，4.38(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，4.45-4.60(1H，m)，5.10-5.20(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)實施例484-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑標題化合物是按照實施例47所述類似的方法用1-(芐氧基羰基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑而不是1-(芐氧基羰基)-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑。
1H-NMR(CD3OD)δppm
1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，2.04(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.61(1H，d，J＝15.9Hz)，3.67(1H，d，J＝15.9Hz)，3.72(3H，s)，4.28(1H，dd，J＝5.2，11.7Hz)，4.39(1H，dd，J＝1.8，11.7Hz)，4.45-4.55(1H，m)，5.05-5.15(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)試驗實施例1測定對人SGLT2活性的抑制作用1)構(gòu)建表達人SGLT2的質(zhì)粒載體用于PCR擴增的cDNA文庫的制備是通過采用SUPERSCRIPT預(yù)擴增系統(tǒng)(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)，用寡dT作為引物反轉(zhuǎn)錄分離自人腎臟(或i基因)的總RNA進行的。用PCR反應(yīng)擴增了編碼人SGLT2的DNA片段，其中上述人腎臟的cDNA文庫被用作模板，并將下列分別以序列號1和2表示的寡核苷酸0702F和0712R作為引物。按照試劑盒的標準方法將擴增的DNA片段連接到克隆載體pCR-Blunt(Invitrogen)中。按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化大腸桿菌HB101，然后在含有50μg/mL卡那霉素的LB瓊脂培養(yǎng)基上選擇轉(zhuǎn)化體。從其中一個轉(zhuǎn)化體提取質(zhì)粒DNA并純化后，通過PCR反應(yīng)擴增編碼人SGLT2的DNA片段，其中下列分別以序列號3和4表示的寡核苷酸0714F和0715R被用作引物。用限制性內(nèi)切酶Xho I和Hind III消化擴增的DNA片段，然后用Wizard純化系統(tǒng)(Promega)純化。將這種純化的DNA片段插入融合蛋白表達載體pcDNA3.1(-)Myc/His-B(Invitrogen)相應(yīng)的限制性位點。按常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化大腸桿菌HB101，然后在含有100μg/mL氨芐青霉素的LB瓊脂培養(yǎng)基上選擇轉(zhuǎn)化體。從其中一個轉(zhuǎn)化體提取質(zhì)粒DNA并純化后，分析插入載體pcDNA3.1(-)Myc/His-B多克隆位點的DNA片段的堿基序列。據(jù)Wells等(Am.J.Physiol.，第263卷，第459-465頁(1992))報道，與人SGLT2相比，這個克隆有一個堿基取代(編碼異亮氨酸-433的堿基ATC被GTC取代)。然后得到了用纈氨酸取代異亮氨酸-433的克隆。這種表達人SGLT2的質(zhì)粒載體，其中用序列號5所示的肽與羧基末端丙氨酸殘基融合，被稱為KL29。
序列號1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC序列號2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列號3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC序列號4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列號5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2)制備短暫表達人SGLT2的細胞通過電穿孔將編碼人SGLT2的質(zhì)粒KL29轉(zhuǎn)染進COS-7細胞(RIKEN CELL BANKRCB0539)。電穿孔是用GENE PULSER II(Bio-Rad實驗室)在下述條件下進行的0.290kV，975μF，2×106個COS-7細胞，0.4cm試管中有500μL OPTI-MEM I培養(yǎng)基(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)，其中有20μg KL29。基因轉(zhuǎn)移后通過離心收集細胞并用OPTI-MEM I培養(yǎng)基再懸浮(1mL/試管)。在96-孔平板的每個孔中加入125μL這種細胞懸液。在5％CO2下于37℃培養(yǎng)過夜后，在每個孔中加入125μL DMEM培養(yǎng)基，這種培養(yǎng)基中含有10％的胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、100單位/mL青霉素鈉G(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)、100μg/mL鏈霉素硫酸鹽(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)。將這些細胞培養(yǎng)至第二天，然后用它們來測量抵抗甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷攝取的抑制活性。
3)測量抗甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷攝取的抑制活性將試驗混合物溶于二甲基亞砜并用攝取緩沖液(pH7.4的含有140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、5mM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基乙烷的緩沖液)，每種稀釋液都被用作試驗樣品以測量抑制活性。除去COS-7細胞短暫表達人SGLT2的培養(yǎng)基后，在每個孔中加入200μL預(yù)處理緩沖液(pH7.4的含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM 2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基乙烷的緩沖液)，并將細胞在37℃下溫育10分鐘。除去預(yù)處理緩沖液后，再加入200μL相同的緩沖液，并將細胞在37℃下溫育10分鐘。用于預(yù)處理的緩沖液是在525μL制備的試驗樣品中加入7μL甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡萄糖苷(Amersham Pharmacia Biotech)制得的。為進行對照，制備了沒有試驗化合物的供試驗的緩沖液。為估計在沒有試驗化合物和鈉時的基礎(chǔ)攝取量，用類似的方法制備了供測量基礎(chǔ)攝取量的緩沖液，這種緩沖液含有140mM氯化膽堿而不是氯化鈉。除去預(yù)處理緩沖液后，在每個孔中加入75μL各種測量緩沖液，將細胞在37℃下溫育2小時。除去測量緩沖液后，在各個孔中加入200μL洗滌緩沖液(pH7.4的含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM 2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基乙烷的緩沖液)，并立即除去。再洗滌兩次后，在各個孔中加入75μL 0.2mol/L氫氧化鈉溶解細胞。將細胞溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到PicoPlate(Packard)并在各個孔中加入150μL MicroScint-40(Packard)后，用微量平板閃爍計數(shù)器TopCount(Packard)測量放射性。攝取量的差異以百分數(shù)值表示，它從對照中減去基礎(chǔ)攝取的放射性，然后用最小二乘法由濃度-抑制曲線計算50％的攝取被抑制時的濃度(IC50)。結(jié)果顯示在下面的表3中。


試驗實施例2口服吸收性的測定1)制備用來在尾靜脈靜脈注射后測量藥物濃度的樣品將禁食一夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周齡，140-170g)作為試驗動物。加入1.8mL乙醇、7.2mL聚乙二醇400和9mL鹽水以溶解16mg試驗化合物，然后制成3.3mg/mL的溶液。測量大鼠的體重并將試驗化合物的溶液以3mL/kg(10mg/kg)的劑量通過靜脈注射到未麻醉的大鼠的尾靜脈。對尾部的靜脈注射是用26G的注射針頭和1mL的注射器進行的。收集血樣的取樣時間是對尾部靜脈注射后2、5、10、20、30、60和120分鐘后。將血液離心并將血漿用作樣品以測量血漿中的藥物濃度。
2)制備口服用藥后用來測量藥物濃度的樣品將禁食過夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周齡，140-170g)作為試驗動物。將實驗化合物懸浮或溶解于0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液使活性成分的濃度為1mg/mL。當此時未獲得同質(zhì)懸液時，將試驗化合物溶于乙醇，活性成分的濃度為100mg/mL，然后將此溶液中加入99倍體積的0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液以得到懸液。測量大鼠體重后，以10mL/kg(活性成分10mg/kg)的劑量經(jīng)口施用上述含有實驗化合物的樣品。對大鼠用胃管和2.5mL注射器進行經(jīng)口施用。收集血樣的取樣時間是經(jīng)口施用后15、30、60、120和240分鐘后。將血液離心并將血漿用作樣品以測量血漿中的藥物濃度。
3)藥物濃度的測量方法A按照常規(guī)的方法，在上述1)和2)中獲得的0.1mL血漿中加入適量適當?shù)膬?nèi)標物，然后加入1mL甲醇進行去蛋白。離心后，在氮氣中將甲醇相蒸發(fā)至干。將殘余物溶于300μL流動相，將30μL的等分溶液加到HPLC中。在下述條件下用HPLC法測量血漿中的藥物濃度。在0.1mL空白血漿中加入合適的內(nèi)標，并按照常規(guī)方法加入足量的不同濃度的相應(yīng)的活性形式，進行上述類似的操作，然后繪制標準曲線。
柱Develosil ODS-UG-5(4.6×250mm)流動相乙腈/10mM磷酸緩沖液(pH3.0)＝22∶78(v/v)柱溫50℃流速1.0mL/分鐘測量波長UV232nm方法B按照常規(guī)的方法，在上述1)和2)中獲得的50μL血漿中加入適量適當?shù)膬?nèi)標物，并加入100μl蒸餾水，然后加入1mL二乙醚進行提取。離心后，在氮氣中將二乙醚相蒸發(fā)至干。將殘余物溶于200μL流動相，將10μL的等分溶液加到LC-MS/MS中。在下述條件下用LC-MS/MS法測量血漿中的藥物濃度。在50μL空白血漿中加入合適的內(nèi)標，并按照常規(guī)方法加入足量的不同濃度的相應(yīng)的活性形式，進行上述類似的操作，然后繪制標準曲線。
LC柱Symmetry C8(2.1×20mm)流動相乙腈/0.1％乙酸溶液＝65∶35(v/v)柱溫40℃流速0.2mL/分鐘MS/MS電離方法ESI(Turbo Ion Spray)，陽離子檢測法離子霧化電壓5000V加熱器氣體溫度450℃碰撞能17.5V倍增電壓2300V渦輪離子霧化氣體的流速7000mL/min霧化器氣體11BIT噴射氣體11BIT碰撞氣體4BIT對尾靜脈靜脈注射實驗化合物和經(jīng)口施用實驗化合物所得的血漿濃度-時間曲線下的面積是采用Pharsight公司的WinNonlin標準，由各個時間獲自方法A和B的血漿濃度估算的，然后基于以下公式計算生物利用度(％)。結(jié)果顯示在下面的表4中。
生物利用度(％)＝(經(jīng)口施用的血漿濃度-時間曲線下的面積/對尾靜脈靜脈注射的血漿濃度-時間曲線下的面積)×100[表4]

試驗實施例3測定對尿糖排泄的易化作用。
將禁食過夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，7周齡，140-170g)作為試驗動物。將實驗化合物懸浮或溶解于0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液使活性成分的濃度為2mg/mL。當此時未獲得同質(zhì)懸液時，將試驗化合物溶于乙醇，活性成分的濃度為200mg/mL，然后將此溶液中加入99倍體積的0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液以得到2mg/mL的懸液。用0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液稀釋部分懸液，以制得0.6和0.2mg/mL的懸液。測量大鼠體重后，以5mL/kg(1、3和5mg/kg)的劑量經(jīng)口施用實驗懸液。為進行對照，僅以5mL/kg的劑量經(jīng)口施用0.5％羧甲基纖維素鈉溶液。經(jīng)口施用后立即以5mL/kg(2g/kg)的劑量經(jīng)口施用400g/L的葡萄糖溶液。對大鼠用胃管和2.5mL注射器進行經(jīng)口施用。每組有三只動物。在施用葡萄糖結(jié)束后將尿樣收集在新陳代謝籠(metabolic cage)中。收集尿樣的取樣時間是施用葡萄糖24小時后。收集完尿樣后，記錄尿液體積并測量尿中的葡萄糖濃度。用供實驗室試驗用的試劑盒葡萄糖B-Test WAKO(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)測量葡萄糖濃度。用尿液體積、尿糖濃度和體重計算24小時內(nèi)每200g體重的尿糖排泄量。結(jié)果顯示在表5中。


試驗實施例4急性毒性試驗將4周齡大的雄性ICR小鼠(Japan SLC.Inc.，20-25g，每組5只動物)禁食4小時后，以10mL/kg(2000mg/kg)的劑量經(jīng)口施用通過在試驗化合物中添加0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液而制得的懸液(200mg/mL)。在施用后進行24小時觀察。
結(jié)果顯示在表6中。


工業(yè)適用性用上述通式(I)表示的本發(fā)明的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有改進的口服吸收。此外，它們可通過阻止葡萄糖在腎臟中的再吸收而將過量的葡萄糖排泄到尿中，從而顯示了出色的降血糖作用，這是因為它們被轉(zhuǎn)化為在體內(nèi)作為其活性形式的以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，并顯示了對人SGLT2的強效的抑制活性。因此，本發(fā)明可提供用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病，如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖等，它也適合作為口服制劑。
序列號1合成DNA引物序列號2合成DNA引物序列號3合成DNA引物序列號4合成DNA引物序列號5與人SGLT2的羧基末端丙氨酸殘基融合的肽序列表<110>橘生藥品工業(yè)株式會社(KISSEI PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)藤倉 秀紀伏見 信彥西村 俊洋中林 毅司伊佐治 正幸<120>吡喃葡糖氧基吡唑衍生物及其在藥物中的應(yīng)用<130>PCT-A0138<150>JP 2000/403534<151>2000-12-28<160>5<170>PatentIn version 3.0和MS Word<210>1<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>1atggaggagc acacagaggc 20<210>2<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>2ggcatagaag ccccagagga 20<210>3<211>29<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>3aacctcgaga tggaggagca cacagaggc29<210>4<211>29<212>DNA<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物<400>4aacaagcttg gcatagaagc cccagagga29<210>5<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>融合到人SGLT2丙氨酸殘基羧基末端的肽<400>5Lys Leu Gly Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Ser1 5 10 15Ala Val Asp His His His His His His20 2權(quán)利要求
1.一種用以下通式表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物 其中R代表氫原子、低級烷基或形成前藥的基團；Q和T之一代表用以下通式表示的基團 (其中P代表氫原子或形成前藥的基團)，而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；R2代表氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫代、鹵代(低級烷基)或鹵原子；條件是當R代表氫原子或低級烷基時P不代表氫，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中，T代表用以下通式表示的基團 (其中P代表氫原子或形成前藥的基團)；Q代表低級烷基或鹵代(低級烷基)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它可用以下通式表示 其中R1代表氫原子、低級烷基、低級?；?、低級烷氧基羰基、低級酰氧基甲基或低級烷氧基羰氧基甲基；Q1和T1之一代表用以下通式表示的基團 (其中P1代表氫原子、低級酰基、低級烷氧基取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基取代的(低級酰基)、低級烷氧基羰基或低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基))、而另一個代表低級烷基或鹵代(低級烷基)；R2代表氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫代、鹵代(低級烷基)或鹵原子；條件是當R1代表氫原子或低級烷基時P不代表氫原子，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中，T1代表用以下通式表示的基團 (其中P1代表氫原子、低級?；⒌图壨檠趸〈?低級酰基)、低級烷氧基羰基取代的(低級酰基)、低級烷氧基羰基或低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基))；Q1代表低級烷基或鹵代(低級烷基)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求3所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它可用以下通式表示 其中R11代表氫原子或低級烷基；Q2和T2之一代表用以下通式表示的基團 (其中P2代表低級?；?、低級烷氧基-取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基-取代的(低級酰基)、低級烷氧基羰基或低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基))，而另一個代表低級烷基；R21代表低級烷基、低級烷氧基或低級烷基硫代，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中，T2代表用以下通式表示的基團 (其中P2代表低級?；⒌图壨檠趸?取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基-取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基或低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基))；Q2代表低級烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求5所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它用以下通式表示 其中R11代表氫原子或低級烷基；Q3和T3之一代表用以下通式表示的基團 (其中P3代表低級?；虻图壨檠趸驶?，而另一個代表低級烷基；R21代表低級烷基，低級烷氧基或低級烷基硫代，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中T3代表用以下通式表示的基團 (其中P3代表低級?；虻图壨檠趸驶?；Q3代表低級烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求5所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它可用以下通式表示 其中R12代表氫原子或有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Q4和T4之一代表用以下通式表示的基團 (其中P2代表低級?；⒌图壨檠趸?取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基-取代的(低級?；?、低級烷氧基羰基或低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基))，而另一個代表有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R22代表有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基硫代，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中，T4代表用以下通式表示的基團 (其中P2代表低級?；?、低級烷氧基-取代的(低級酰基)、低級烷氧基羰基-取代的(低級酰基)、低級烷氧基羰基或低級烷氧基取代的(低級烷氧基羰基))；Q4代表有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基3，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求9所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它可用以下通式表示 其中R12代表氫原子或有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Q5和T5之一代表用以下通式表示的基團 (其中P3代表低級酰基或低級烷氧基羰基)，而另一個代表有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R22代表有1-4碳原子的直鏈或支鏈烷基，有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基硫代，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中T5代表用以下通式表示的基團 (其中P3代表低級酰基或低級烷氧基羰基)；Q5代表有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求12所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其特征在于，它選自4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基吡唑、1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑和3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-異丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑。
14.如權(quán)利要求13所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其特征在于，它選自4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-異丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑和3-(6-O-異丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑。
15.3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑。
16.一種藥物組合物，其特征在于，它含有作為活性成分的如權(quán)利要求1-15中任一項所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是人SGLT2抑制劑。
18.如權(quán)利要求16或17所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥劑。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病選自糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高胰島素血癥、葡萄糖代謝障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙、動脈硬化癥、高血壓、充血性心力衰竭、水腫、高尿酸血癥和痛風(fēng)。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是糖尿病。
21.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是糖尿病并發(fā)癥。
22.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是肥胖。
23.如權(quán)利要求16-22中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是口服制劑。
24.用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括施用有效量的如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
26.一種藥物合劑，它含有(A)如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(B)至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、fibric acid衍生物、β3-腎上腺素受體激動劑、?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、酯酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、引起血管舒張的抗高血壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、排尿酸藥和尿堿化劑的藥劑。
27.如權(quán)利要求26所述的藥物合劑，它被用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物合劑，其中所述除如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外的活性成分至少選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑和食欲抑制劑之一，且所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是糖尿病。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物合劑，其中所述除如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外的活性成分至少選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物和糊精激動劑之一。
30.如權(quán)利要求29所述的藥物合劑，其中所述除如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外的活性成分選自至少胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑和胰島素制劑。
31.如權(quán)利要求27所述的藥物合劑，其中所述除如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外的活性成分至少選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol，糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑和利尿劑之一，且所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是糖尿病并發(fā)癥。
32.如權(quán)利要求31所述的藥物合劑，其中所述除如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外的活性成分至少選自醛糖還原酶抑制劑、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑之一。
33.如權(quán)利要求27所述的藥物合劑，其中所述除如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外的活性成分至少選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、β3-腎上腺素受體激動劑和食欲抑制劑之一，且所述與高血糖癥有關(guān)的疾病是肥胖。
34.如權(quán)利要求33所述的藥物合劑，其中所述除如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外的活性成分至少選自β3-腎上腺素受體激動劑和食欲抑制劑之一。
35.如權(quán)利要求34所述的藥物合劑，其中，所述食欲抑制劑是選自一元胺重攝取抑制劑、血清素重攝取抑制劑、5-羥色胺釋放刺激劑、5-羥色胺激動劑、去甲腎上腺素重攝取抑制劑、去甲腎上腺素釋放刺激劑、α1-腎上腺素受體激動劑、β2-腎上腺素受體激動劑、多巴胺激動劑、cannabinoid(大麻的化學(xué)成分)受體拮抗劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、H3-組胺拮抗劑、L-組胺、leptin、leptin類似物、leptin受體激動劑、黑素皮質(zhì)素、受體激動劑、α-黑色素細胞刺激激素、可卡因和安非他明控制的轉(zhuǎn)錄物、紅木蛋白(mahogany protein)、enterostatin激動劑、降鈣素、與降鈣素基因有關(guān)的肽、蛉蟾肽、膽囊收縮素激動劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素類似物、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素激動劑、urocortin、促生長素抑制素、促生長素抑制素類似物、促生長素抑制素受體激動劑、垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽、腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、促甲狀腺素釋放激素、神經(jīng)降壓肽、蛙皮降壓肽、神經(jīng)肽Y拮抗劑、阿片樣物質(zhì)肽拮抗劑、galanin拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、刺豚鼠相關(guān)蛋白抑制劑和orexin受體拮抗劑的藥物。
36.一種用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括施用有效量的(A)如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并結(jié)合(B)至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin，EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、fibric acid衍生物、β3-腎上腺素受體激動劑、?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、酯酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、引起血管舒張的抗高血壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、排尿酸藥和尿堿化劑的藥劑。
37.(A)如權(quán)利要求1-15中任一所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(B)至少一種選自胰島素靈敏性增強劑、葡萄糖吸收抑制劑、雙胍、胰島素分泌增強劑、胰島素制品、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽肽酶II抑制劑、二肽肽酶IV抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、肝糖異生抑制劑、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動劑、糊精、糊精類似物、糊精激動劑、醛糖還原酶抑制劑、高級糖基化終產(chǎn)物形成抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、脂類過氧化物酶抑制劑、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-methylhidantoin，EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羥甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、fibric acid衍生物、β3-腎上腺素受體激動劑、?；?輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、probcol、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、酯酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶抑制劑、鯊烯合酶抑制劑、低密度脂蛋白受體增強劑、煙酸衍生物、膽汁酸螯合劑、鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、食欲抑制藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、引起血管舒張的抗高血壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、作用于中樞神經(jīng)的抗高血壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板劑、尿酸合成抑制劑、排尿酸藥和尿堿化劑的藥劑的藥劑，在制造用于預(yù)防或治療與高血糖癥有關(guān)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
用通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們顯示了人SGL2的抑制活性，被改進了其經(jīng)口的吸收，并可有效作為因高血糖癥而引發(fā)的疾病的預(yù)防或治療藥物，這些疾病如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥和肥胖；以及所述混合物或其鹽類在醫(yī)藥上的應(yīng)用(I)其中R是氫、低級烷基、或是形成前藥構(gòu)的基團；Q和T之一是通式(II)的基團(II)(其中P是氫或是形成前藥構(gòu)的基團)和其它低級烷基或鹵代低級烷基；R
文檔編號A61P3/10GK1492873SQ0182288
公開日2004年4月28日 申請日期2001年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月28日
發(fā)明者藤倉秀紀, 伏見信彥, 西村俊洋, 中林毅司, 伊佐治正幸, 司, 彥, 正幸, 洋 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社