專利名稱：肥胖或脂肪肝的預防或治療藥物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及用于預防或治療肥胖或脂肪肝的藥用組合物，具體地講，涉及用于預防或治療肥胖或脂肪肝的包含膽汁酸再吸收抑制劑的藥用組合物，涉及使用所述抑制劑來預防或治療肥胖或脂肪肝的方法，以及涉及所述抑制劑的這一新用途。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明第一方面提供了一種用于預防或治療肥胖或脂肪肝的包含膽汁酸再吸收抑制劑的藥用組合物。
此處所用術(shù)語“肥胖”是指在體內(nèi)積累了過量脂肪的病癥。通常肥胖的人比瘦人更易于得各種疾病，更容易得葡萄糖代謝機能障礙、心血管疾病及高血壓等疾病。此處所用的術(shù)語“脂肪肝”是指由于各種因素而導致肝臟中甘油三酯含量比正常肝臟肝中甘油三酯含量高的病癥。由于非醇性脂肪肝炎的存在以及丙型肝炎有效地引起脂肪生成，因而脂肪肝受到關(guān)注。
此處所用的術(shù)語“膽汁酸再吸收抑制劑”是指任何抑制膽汁酸再吸收，從而阻止可再利用膽汁酸的肝腸循環(huán)。
此處所用的膽汁酸再吸收抑制劑包括木酚素類似物及其葡糖醛酸衍生物、苯并硫雜氮雜衍生物、堿性陰離子交換樹脂、非吸收性水凝膠和陽離子天然高分子化合物。
具體的膽汁酸再吸收抑制劑木酚素類似物及其葡糖醛酸衍生物在日本專利2839805號和日本公開特許公報241206/1997中有描述，示例性的化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑合物具有式(I)的結(jié)構(gòu) 其中R0為氫或親水性基團；R1為可任選取代的低級烷基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的環(huán)烷基低級烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的芳烷基或可任選取代的雜環(huán)基；R2為其中R’為可任選取代的低級烷基或可任選取代的芳烷基的具有式-COOR’的基團、低級烷基或鹵代低級烷基，或R1和R2結(jié)合在一起形成三亞甲基；R3為可任選取代的苯基；并且環(huán)A為可任選取代的苯環(huán)或可任選取代的含S或O的雜環(huán)。
術(shù)語“可任選取代的低級烷基”是指可具有一個或多個取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、1-乙基丙基、正己基、新己基、異己基和仲己基。術(shù)語“可任選取代的環(huán)烷基”是指可具有一個或多個取代基的C3-C7環(huán)烷基。C3-C7環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷。術(shù)語“可任選取代的環(huán)烷基-低級烷基”是指被上述可具有取代基的環(huán)烷基取代的上述低級烷基，包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基丙基和環(huán)己基甲基。在上述基團中的取代基可任選選自上述低級烷基、羥基、鹵原子(F、Cl、Br、I)、氨基或低級烷氧基。低級烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、新己氧基、異己氧基和仲己氧基。
術(shù)語“可任選取代的芳基”是指可具有一個或多個取代基的苯基或萘基。這些取代基可任選選自上述低級烷基、上述低級烷氧基、羥基、鹵原子(F、Cl、Br、I)、鹵代烷基(如三氟甲基)和氨基。術(shù)語“可任選取代的芳烷基”是指被上述可具有取代基的芳基取代的上述低級烷基，包括芐基、對甲氧基芐基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。術(shù)語“可任選取代的雜環(huán)基”是指含有至少一個選自N、S或O的雜原子并可具有一個或多個取代基的5-7元芳族或非芳族雜環(huán)基團。芳族雜環(huán)基團的例子包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噁唑、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、噻唑、異噻唑、1，2，3-噻二唑、呋喃和噻吩。非芳族雜環(huán)基團的例子包括哌啶、嗎啉、吡咯啉、四氫噻嗪和四氫吡喃。優(yōu)選的雜環(huán)基團包括含1個氮原子的飽和雜環(huán)基團，例子有哌啶等。這些取代基的例子包括可任選被鹵代的低級烷基、可任選被鹵代的低級烷氧基、可任選被鹵代的低級烷氧基羰基、可任選被鹵代的低級烷?；⒖扇芜x被鹵代的低級烷基磺?；⒖扇芜x被鹵代的低級烷氧基磺?；Ⅳ然?、羥基、鹵素、氨基和酰胺基。
在R2中定義的術(shù)語“鹵代低級烷基”是指被鹵素取代的上述低級烷基，如三氟甲基、五氟乙基和氯乙基。
在R3中定義的術(shù)語“可任選取代的苯基”是指可具有一個或多個取代基的苯基，或含苯基的稠環(huán)，如3，4-亞乙二氧基苯基。這些取代基可任選選自上述低級烷基、上述低級烷氧基、羥基和鹵原子，優(yōu)選為低級烷氧基。
在環(huán)A中定義的術(shù)語“可任選取代的苯環(huán)”是指可具有一個或多個取代基的苯環(huán)。這些取代基可任選選自上述低級烷基、上述低級烷氧基、羥基、鹵原子和亞烷二氧基(亞甲二氧基、亞乙二氧基等)，優(yōu)選為低級烷氧基。術(shù)語“可任選取代的含S或O的雜環(huán)”是指在環(huán)上含O或S并可具有一個或多個取代基的5-6元芳族雜環(huán)。芳族雜環(huán)的例子包括呋喃和噻吩。這些取代基可任選選自上述低級烷基、上述低級烷氧基、羥基、鹵原子(F、Cl、Br、I)和C1-C3亞烷二氧基。
在R0中定義的術(shù)語“親水性基團”是指具有能夠與水發(fā)生強烈作用的極性官能團的復合基團，包括烷基(優(yōu)選C1-C10烷基、更優(yōu)選C1-C6烷基)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C7環(huán)烷基)，這兩者均被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-OH、-COOH、-NH2、-CN、-NHCONH2、-NHCOCH3、-SO3H、-OSO3H、-CONH2、-(OCH2CH2)n-和磷酰氧基。這些烷基和環(huán)烷基可被氧原子、氮原子、硫原子、-CONH等間隔。具體的例子包括葡糖醛酸殘基、羧甲基、羧甲基氨基甲?；谆?、二羥丙基、3-羧基-3-羥丙基和吡喃葡萄糖基。
在式(I)的化合物中，優(yōu)選那些具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物 其中R0、R1和R’如上定義，R4、R5、R6、R7和R8為低級烷基；更優(yōu)選那些具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 或 I-a1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯；和I-b[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸。
式(I)和(II)的化合物可按照在日本專利2839805號和日本公開特許公報241206/1997中描述的方法制備，這些文獻通過引用結(jié)合到本文中來。
式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；季銨鹽，如四甲基銨鹽；與有機堿形成的鹽，如二乙胺鹽；無機酸加成鹽，如鹽酸鹽和硫酸鹽；有機酸加成鹽，如乙酸鹽、草酸鹽和苯磺酸鹽。式(I)的化合物可通過口服或腸胃外給藥，優(yōu)選經(jīng)口服給藥。所述化合物可以固體劑型，如片劑、粉末劑、膠囊劑和顆粒劑經(jīng)口服給藥，這些固體制劑中可含有本領域中常用的任何添加劑，如賦形劑、粘結(jié)劑、稀釋劑和潤滑劑。所述化合物還可以水性或油性混懸劑、溶液劑型、糖漿劑和酏劑給藥?；蛘撸龌衔锟梢宰⑸湟簞┬徒?jīng)腸胃外注射給藥。劑量可根據(jù)例如患者的年齡、體重、所治療的疾病和癥狀、給藥方式而改變，而不能作統(tǒng)一的規(guī)定。但是對于成年人的一般日劑量可為約0.1至約50mg/kg。
另外，以下化合物可為作為膽汁酸再吸收抑制劑的苯并硫雜氮雜衍生物的例子 7-溴-3-丁基-3-乙基-8-羥基-5-苯基-1，5-苯并硫雜氮雜-1，1-二氧化物(213th ACS，San FranciscoMEDI 103，Apr.1997)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根例如患者的年齡、體重、所治療的疾病和癥狀、給藥方式而改變，而不能作統(tǒng)一的規(guī)定。但是對于成年人的一般日劑量可為約0.1至約50mg/kg。
以下化合物可為作為膽汁酸再吸收抑制劑的堿性陰離子交換樹脂的例子 聚苯乙烯芐基三甲基氯化銨(考來烯胺)(基礎與臨床161969，1982)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根據(jù)如患者的年齡、體重、所治療的疾病和癥狀、給藥方式而改變，而不能作統(tǒng)一的規(guī)定。但是對于成年人的一般日劑量可為約10至約1000mg/kg。 2-甲基-1H-咪唑與(氯甲基)環(huán)氧乙烷(colestilan)的聚合物(第65回日本藥理學會總會要旨；編號0-82，1992年3月，仙臺)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根據(jù)如患者的年齡、體重、所治療的疾病和癥狀、給藥方式而改變，而不能作統(tǒng)一的規(guī)定。但是對于成年人的一般日劑量可為約10至約300mg/kg。 聚[N，N-二甲基-N-[1，4-亞苯基醚-6-甲基-2-丙基]-N-丙基氯化銨](KBS-275)；和HBS-107(久光制藥)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根據(jù)如患者的年齡、體重、所治療的疾病和癥狀、給藥方式而改變，而不能作統(tǒng)一的規(guī)定。但是對于成年人的一般日劑量可為約10至約300mg/kg。
以下化合物可為作為膽汁酸再吸收抑制劑的非吸收性水凝膠的例子colesevelam鹽酸鹽 1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷[6-(烯丙基氨基)-己基]三甲基氯化銨和N-烯丙基癸基胺的烯丙胺聚合物(colesevelam鹽酸鹽)(Pharma Marketletter1999/08/09)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根據(jù)如患者的年齡、體重、所治療的疾病和癥狀、給藥方式而改變，而不能作統(tǒng)一的規(guī)定。但是對于成年人的一般日劑量可為約10至約300mg/kg。
作為膽汁酸再吸收抑制劑的陽離子天然高分子化合物的例子有脫乙酰殼多糖。所述化合物可以藥物劑型經(jīng)口服或腸胃外給藥，優(yōu)選經(jīng)口服給藥。劑量根據(jù)如患者的年齡、體重、所治療的疾病和癥狀、給藥方式而改變，而不能作統(tǒng)一的規(guī)定。但是對于成年人的一般日劑量可為約10至約300mg/kg。
本發(fā)明第二方面提供了一種預防或治療患有肥胖或脂肪肝疾病的哺乳動物的肥胖或脂肪肝的方法，所述方法包括給所述哺乳動物服用預防或治療肥胖或脂肪肝有效量的上述膽汁酸再吸收抑制劑。本發(fā)明第三方面提供了膽汁酸再吸收抑制劑在制備用于預防或治療肥胖或脂肪肝的藥物中的用途。
雖然不受特殊的機理理論的限定，但相信膽汁酸再吸收抑制劑是通過抑制可促進脂肪吸收的膽汁酸的再吸收，從而降低膽汁酸的濃度(pool size)，由此抑制脂肪的吸收，以達到預防或治療肥胖或脂肪肝的目的。
1H-NMRδ(CDCl3)0.80-0.96(6H，m)，1.28-1.56(4H，m)，1.81-1.95(1H，m)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.73-2.92(1H，m)，3.01-3.15(1H，m)，3.26和3.28(3H，各為單峰)，3.41和3.42(3H，各為單峰)，3.72和3.82(3H，各為單峰)，3.82和3.86(3H，各為單峰)，3.88(3H，s)，3.91和3.93(3H，各為單峰)，4.05(3H，s)，5.10(1H，dd，J＝1.0Hz，7.8Hz)，5.20-5.35(2H，m)，5.39-5.51(1H，m)，6.73-6.93(3H，m)，7.38和7.42(1H，各為單峰)。
2)往前一反應制得的化合物(6.00g，7.00mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入60％的氫化鈉(57mg，1.4mmol)，室溫下將所得的混合液攪拌3小時。將所述反應物倒入冰冷卻的稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到3.94g(77％)的目標化合物的甲酯。
3)往前一反應制得的甲酯(660mg，0.903mmol)的冰冷卻的甲醇(50ml)溶液中加入0.1N的氫氧化鈉水溶液(9.03ml)，室溫下將所得混合液攪拌2小時。蒸發(fā)所述反應物，往得到的殘余物中加入9.03ml 0.1N的鹽酸，并用乙酸乙酯萃取所得混合液。用水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(AcOH∶EtOAc＝1∶30)純化，接著再經(jīng)硅膠柱層析(CH2Cl2∶CH3CN∶AcOH＝12∶8∶1)純化，得到242mg(37％)制備1的化合物的葡糖醛酸綴合物。
1H-NMRδ(CDCl3)0.81和0.88(6H，各為三重峰，J＝7.4和7.1Hz)，1.15-1.43(4H，m)，1.75-1.91(1H，m)，2.70和2.79(1H，各為雙重峰，J＝6.6和6.8Hz)，3.17(3H，s)，3.20-3.56(4H，m)，3.26和3.28(3H，各為單峰)，3.66和3.71(3H，各為單峰)，3.75和3.82(6H，m)，3.96(3H，s)，4.69和4.73(1H，各為雙重峰，J＝5.8和6.0Hz)，5.35(1H，d，J＝5.0Hz，OH)，6.16-6.25(1H，m，OH)，6.54-6.97(3H，m)，8.17(1H，s)。
IRυ(CHCl3)3600-3150，1740，1694cm-1。測試實施例1方法在測試實施例中，分別使用10周齡的雄性KKAy/Ta Jcl小鼠和C57BL/6J小鼠各10只作為肥胖模型小鼠和非肥胖正常模型小鼠。將制備1的化合物以10mg/kg/日的劑量向所述動物口服給藥，連續(xù)12周，每天測量動物的體重。在最后一次給服所述化合物4小時后，將所述動物解剖，測定肝組織中甘油三酯的含量。
將制備1的化合物懸浮在5％的阿拉伯樹膠(半井化學，M5E5329)的水溶液中，得到0.1％的懸浮液以供使用。作為對照，僅給服溶媒(5％的阿拉伯樹膠水溶液)，同樣測定甘油三酯的含量。
結(jié)果顯示于

圖1中。服用了所述化合物的非肥胖正常小鼠的體重增加率比對照組的低，但兩者之間沒有觀察到顯著的差異(圖1-A)。另一方面，所述化合物對肥胖小鼠的體重增加顯示出明顯的抑制作用(圖1-B)。
另外，如表1所述，吸收了制備1的化合物的動物與對照組比較，前者肝組織中甘油三酯的含量明顯減少。表1(口服給藥12周)甘油三酯(mg/g)C57BL/6J小鼠 KKAy小鼠對照 12.0±1.0232.9±12.7制備1的化合物13.2±1.274.7±7.4****p＜0.01(相對于對照組)測試實施例2按照與測試實施例1相同的方法，以10mg/kg/日的劑量，向10周齡的雄性KKAy/Ta Jcl小鼠口服給藥制備1的化合物，并喂給含3％的考來烯胺(相當于約4g/kg/日)的食物，持續(xù)2周，測定肝組織中甘油三酯的含量(每組8只)。同樣只向?qū)φ战M給服溶劑(5％的阿拉伯樹膠水溶液)。
吸收了制備1的動物和吸收了考來烯胺的動物與對照組比較，前者肝組織中甘油三酯的含量顯著得到降低，如表2所示。表2(口服給藥2周)甘油三酯(mg/g)對照 107.8±10.2制備1的化合物 49.2±7.7**考來烯胺 40.7±5.5****p＜0.01(相對于對照組)工業(yè)應用性發(fā)現(xiàn)了抑制膽汁酸再吸收的藥物可用于預防或治療肥胖或脂肪肝。該發(fā)現(xiàn)為這類藥物及其它已知可作為膽汁酸再吸收抑制劑的藥物提供了新的醫(yī)療用途。
權(quán)利要求
1.一種用于預防或治療肥胖的藥用組合物，所述藥用組合物包含膽汁酸再吸收抑制劑。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中R0為氫或親水性基團；R1為可任選取代的低級烷基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的環(huán)烷基低級烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的芳烷基或可任選取代的雜環(huán)基；R2為其中R’為可任選取代的低級烷基或可任選取代的芳烷基的具有式-COOR’的基團、低級烷基或鹵代低級烷基，或R1和R2結(jié)合在一起形成三亞甲基；R3為可任選取代的苯基；環(huán)A為可任選取代的苯環(huán)或可任選取代的含S或O的雜環(huán)。
3.權(quán)利要求2的藥用組合物，其中式(I)的化合物為式(II)的化合物 其中R0、R1和R’如上定義，R4、R5、R6、R7和R8為低級烷基。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊?；?-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
5.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊?；?-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
6.一種預防或治療哺乳動物肥胖的方法，該方法包括給所述患有肥胖疾病的哺乳動物服用預防或治療肥胖有效量的膽汁酸再吸收抑制劑。
7.權(quán)利要求6的預防或治療肥胖的方法，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為權(quán)利要求2所定義的式(I)的化合物。
8.權(quán)利要求6的預防或治療肥胖的方法，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊?；?-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
9.權(quán)利要求6的預防或治療肥胖的方法，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
10.膽汁酸再吸收抑制劑在制備用于預防或治療肥胖的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求10的用途，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為權(quán)利要求2所定義的式(I)的化合物。
12.權(quán)利要求10的用途，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊?；?-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
13.權(quán)利要求10的用途，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊?；?-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
14.一種用于預防或治療脂肪肝的藥用組合物，所述藥用組合物包含膽汁酸再吸收抑制劑。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中R0為氫或親水性基團；R1為可任選取代的低級烷基、可任選取代的環(huán)烷基、可任選取代的環(huán)烷基低級烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的芳烷基或可任選取代的雜環(huán)基；R2為其中R’為可任選取代的低級烷基或可任選取代的芳烷基的具有式-COOR’的基團、低級烷基或鹵代低級烷基，或R1和R2結(jié)合在一起形成三亞甲基；R3為可任選取代的苯基；環(huán)A為可任選取代的苯環(huán)或可任選取代的含S或O的雜環(huán)。
16.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中式(I)的化合物為式(II)的化合物 其中R0、R1和R’如上定義，R4、R5、R6、R7和R8為低級烷基。
17.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊?；?-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
18.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊?；?-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
19.一種預防或治療哺乳動物的脂肪肝的方法，該方法包括給所述患有脂肪肝疾病的哺乳動物服用預防或治療脂肪肝有效量的膽汁酸再吸收抑制劑。
20.權(quán)利要求19的預防或治療脂肪肝的方法，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為權(quán)利要求15所定義的式(I)的化合物。
21.權(quán)利要求19的預防或治療脂肪肝的方法，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊?；?-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
22.權(quán)利要求19的預防或治療脂肪肝的方法，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊?；?-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
23.膽汁酸再吸收抑制劑在制備用于預防或治療脂肪肝的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求23的用途，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為權(quán)利要求15所定義的式(I)的化合物。
25.權(quán)利要求23的用途，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
26.權(quán)利要求23的用途，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊?；?-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
全文摘要
一種抑制膽汁酸再吸收的物質(zhì)的新藥物用途。抑制膽汁酸再吸收的物質(zhì)可在預防或治療肥胖或脂肪肝的藥物組合物中使用。
文檔編號A61P43/00GK1466465SQ01816298
公開日2004年1月7日 申請日期2001年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月1日
發(fā)明者鹽見輝雄, 原晴次郎, 郎 申請人:鹽野義制藥株式會社