專利名稱：由芳基烷基胺得到的氨基甲酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用做蕈毒堿受體拮抗劑的新型N-苯基-N-烷基氨基甲酸奎寧環(huán)酯型化合物，涉及這種化合物的制備方法，還涉及這種化合物在預(yù)防和治療與呼吸道、消化道和泌尿系統(tǒng)有關(guān)的疾病方面的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)背景已知具有蕈毒堿受體拮抗效果的化合物會誘發(fā)支氣管擴(kuò)張、胃腸道動力性能抑制、胃酸分泌減少、口干、瞳孔擴(kuò)大、心動過速以及泌尿膀胱收縮抑制。
從1983年到1993年，在蕈毒堿受體藥理學(xué)的知識方面連續(xù)取得進(jìn)展。在此時期內(nèi)，克隆并表達(dá)出總共5個人類基因編碼蕈毒堿受體亞型(m1、m2、m3、m4和m5)，它們?yōu)?種功能受體(M1、M2、M3、M4和M5)進(jìn)行了編碼。雖然M5還沒有完全被表征，但按照NC-IUPHARGuidelines(M.P.Caulfield等Pharmacol.Rev.1998，50，279～290)已經(jīng)將其認(rèn)為是一種功能受體。
M1受體是一種突觸后神經(jīng)受體，主要位于大腦和末梢副交感腺體中。在平滑心肌中，有大量M2受體存在。M3受體主要存在于外分泌腺體組織中，比如在唾腺中。M4受體在特殊物種中主要存在于大腦皮層、紋狀體和某些周邊位置。在腸道、膀胱和支氣管的平滑肌中，M2和M3受體可以共存。然而，普遍接受的官能信息指出，M3受體在后三種組織中負(fù)責(zé)內(nèi)源神經(jīng)介質(zhì)的收縮作用。因此，得到M3受體的選擇性拮抗劑以避免由于其他蕈毒堿受體的阻斷而產(chǎn)生的副作用似乎是有意義的。目前，其中的奧昔布寧(Nippon Shinyaku)和托特羅定(Pharmacia)都是商品化合物，它們都顯示出對M2和M3受體的減小的選擇性。然而，仍處于開發(fā)階段的達(dá)非那新(Pfizer)和YM-905(Yamanouchi)都顯示出M3的拮抗劑活性，對M2受體沒有任何明顯的親和性。 奧昔布寧 托特羅定 達(dá)非那新 YM-905下面是對某些具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的化合物作為M3受體選擇性拮抗劑的化合物提出權(quán)利要求的專利申請JP 04/95071-A、WO95/06635-A、EP 747355-A和EP 801067-A。所有這些都敘述了與本發(fā)明所述不同的氨基甲酸酯，而本發(fā)明敘述了在結(jié)構(gòu)上與它們所提出權(quán)利要求的最接近的化合物。
因此，應(yīng)該理解，提供作為M3受體選擇性拮抗劑的新型治療藥劑是有很大意義的。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的一個方面涉及到提供一種通式(I)的新型氨基甲酸酯及其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、其可藥用的鹽和可藥用的溶劑化物 其中，R1、R2和R3是獨立地選自H、OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、氨基甲酰胺、(C1～C4)-烷硫基、(C1～C4)-烷氧基、被一個或多個F取代的(C1～C4)-烷氧基、(C1～C4)-烷基、被一個或多個F或OH取代的(C1～C4)-烷基，或者，R1和R2或者R2和R3可以形成一個選自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的二價基團(tuán)。
在通式(I)的化合物中，R4是選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-，3-噻吩基、2-，3-呋喃基、2-，3-，4-吡啶基、1-，2-萘基、1-，2-苯并二氧戊環(huán)基、1-，2-苯并二噁烷基、苯基和被一個或多個選自O(shè)H、SH、CN、F、Cl、Br、I的取代基取代的苯基、氨基甲酰胺基、羥基羰基、(C1～C4)-烷氧羰基、(C1～C4)-烷硫基、(C1～C4)-烷基、(C1～C4)-烷氧基、被一個或多個F或OH取代的(C1～C4)-烷基以及被一個或多個F取代的(C1～C4)-烷氧基的基團(tuán)。
在一個特定的實施方案中，R4是苯基或被一個或多個選自O(shè)H、SH、CN、F、Cl、Br、I的取代基取代的苯基、氨基甲酰胺基、羥基羰基、(C1～C4)-烷氧羰基、(C1～C4)-烷硫基、(C1～C4)-烷基、(C1～C4)-烷氧基、被一個或多個F或OH取代的(C1～C4)-烷基和被一個或多個F取代的(C1～C4)-烷氧基。在另一個特定的實施方案中，R4是選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-，3-噻吩基、2-，3-呋喃基、2-，3-，4-吡啶基、1-，2-萘基、1-，2-苯并二氧戊環(huán)基和1-，2-苯并二噁烷基。
奎寧環(huán)的氮原子可以處于被氧化的狀態(tài)(N-氧化物)或者作為可藥用的季烷基銨鹽，其中具有1～4個碳原子的烷基鏈可以是直鏈，也可以是分支的。
特別優(yōu)選的化合物是具有如下通式(I)，其中奎寧環(huán)的碳原子3是(R)的化合物 在通式(I)的化合物具有不對稱碳的情況下，可以通過傳統(tǒng)的方法把其外消旋混合物拆分為其對映體，比如用手性固定相進(jìn)行的色譜分離或者用其非對映異構(gòu)體鹽的分級結(jié)晶的方法。此鹽可以通過與對映體純的酸之間的反應(yīng)來制備。通過手性前體進(jìn)行的對映體選擇性合成也可以得到通式(I)的手性化合物。
本發(fā)明還涉及生理上可接受的通式(I)的氨基甲酸鹽，特別是與無機(jī)酸，比如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，以及和有機(jī)酸比如草酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸和馬來酸加合形成的鹽。
本發(fā)明還涉及通式(I)的氨基甲酸酯的N-氧化物和這樣的氨基甲酸酯與可藥用的陰離子形成的季(C1～C4)-烷基銨鹽。
可以通過在下面的示意圖中表示的兩種通用方法(即方法A和方法B)來制備通用結(jié)構(gòu)(I)的化合物。原料芳基烷基胺(II)可商購，或者通過已知的方法合成，比如苯胺烷基化、還原胺化或酰苯胺還原。
按照方法A，首先在從0℃到溶劑回流的溫度下，在惰性溶劑(比如二甲基甲酰胺、CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃或甲苯)中通過氯甲酸酯(比如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸4-硝基苯酯)進(jìn)行芳基烷基胺(II)的酰基化。在某些情況下，建議使用相應(yīng)的氯甲酸酯作為溶劑，或者使用堿，比如叔胺或碳酸鉀來進(jìn)行反應(yīng)。然后使用堿，比如金屬鈉、氫化鈉或甲氧基鈉，通過氨基甲酸酯中間體(III)和3-奎寧醇之間的酯交換反應(yīng)引入烷氧基鏈節(jié)。此反應(yīng)可以在0℃到所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
按照方法B，首先在溶劑的回流溫度下，在惰性溶劑(比如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)中，讓3-奎寧醇(quinuclidol)與氯甲酸酯(比如氯甲酸三氯甲酯)反應(yīng)，得到相應(yīng)的氯甲酸奎寧醇酯的鹽酸鹽，然后，用氯甲酸奎寧醇酯將芳基烷基胺(II)進(jìn)行?；?。反應(yīng)在20℃到溶劑的回流溫度下，在惰性溶劑(比如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷)中進(jìn)行。
如同在所附的人類蕈毒堿受體結(jié)合測試方法中所說明的，本發(fā)明的化合物是對M2受體有選擇性的M3受體拮抗劑。因此，它們可用來治療尿失禁(特別是由于不穩(wěn)定的膀胱所引起的尿失禁)、過敏性腸道綜合癥、和呼吸系統(tǒng)的疾病(特別是慢性阻塞性肺部疾病、慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫和鼻炎)以及在涉及眼科的疾病中。
因此，本發(fā)明的另一方面是通式(I)的氨基甲酸酯在制備用于治療以下疾病的藥物方面的應(yīng)用尿失禁，特別是由于不穩(wěn)定的膀胱所引起的尿失禁、過敏性腸道綜合癥、和呼吸系統(tǒng)的疾病，特別是慢性阻塞性肺部疾病、慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫和鼻炎。再有，其在制備用于涉及眼科的疾病中的藥物方面的應(yīng)用也構(gòu)成本發(fā)明此方面的一部分。 對人類M2和M3蕈毒堿受體的結(jié)合測試下面的測試顯示出通式(I)化合物的M3拮抗劑活性以及其對M2受體的選擇性。列出了對于克隆的人類蕈毒堿M2和M3受體所得到的結(jié)果，并敘述了使用的方法。
使用用人類M2或M3受體(Receptor Biology)轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞得到的膜。對于兩種受體，實驗程序概要如下在有拮抗劑或無拮抗劑存在下，用[3H]-NMS(0.3～0.5nM)在25℃下培養(yǎng)膜(15～20μg)60min。培養(yǎng)在96孔的聚苯乙烯微量板上進(jìn)行，pH值為7.4的PBS的總培養(yǎng)體積是0.2mL。在阿托品(5μM)存在下進(jìn)行的平行實驗確認(rèn)沒有特異性的結(jié)合。通過預(yù)先用0.3％的PEI培養(yǎng)的GF/C型玻璃纖維過濾試樣。用50mM的Tris-HCl、0.9％的NaCl，在4℃和7.4的pH值下洗滌過濾器3～4次，然后在50℃下干燥45min。用液體閃爍計數(shù)器對過濾器結(jié)合的放射性進(jìn)行定量。
為了計算出抑制常數(shù)(Kj)，用非線性回歸(GraphPad Prism)分析位移曲線。通過在與用拮抗劑進(jìn)行實驗的同樣條件下得到的飽和曲線，對于每種受體得到[3H]-NMS的離解常數(shù)(KD)。在下面的表中顯示出得到的結(jié)果，該結(jié)果以重復(fù)進(jìn)行的兩次獨立實驗的平均值表示。M2/M3比大于1表明了M3的選擇性拮抗活性。
下面的非限定性實施例用來說明本發(fā)明。
實施例中間體1氯甲酸-(R)-3-奎寧環(huán)酯，鹽酸鹽在0℃和惰性氣氛下，伴隨著連續(xù)的攪拌，在8.7mL(74.8mmol)氯甲酸三氯甲酯在240mL二氯甲烷的溶液里滴加4.75g(37.4mmol)(R)-3-奎寧醇在240mL二氯甲烷中的溶液。然后，在室溫下攪拌此混合物24hr，在減壓下蒸出溶劑，得到8.46g(37.4mmol)相當(dāng)于標(biāo)題化合物的白色固體。IR(KBr，cm-1)3380，2650～2500，1776。
實施例1N-芐基-N-苯基氨基甲酸3-奎寧環(huán)酯，鹽酸鹽方法A在5.1g(20mmol)N-芐基-N-苯基氨基甲酸乙酯(Dannley，L.J.Org.Chem.1957，22，268)和7.3g(60mmol)3-奎寧醇在120mL甲苯中的溶液里加入800mg(20mmol)氫化鈉(60％的油分散液)，將該混合物沸騰3hr。在此期間，要加入甲苯補(bǔ)充蒸出的體積。讓反應(yīng)的粗產(chǎn)物冷卻下來，用250mL甲苯稀釋，再用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸出溶劑。在室溫下用氯化氫飽和的甲醇處理得到的油狀物，蒸出溶劑，用1∶1的乙酸乙酯/乙醚混合物分解得到230mg(0.6mmol)相當(dāng)于標(biāo)題化合物的白色固體(熔點54℃)。
方法B在750mg(2.58mmol)氯甲酸3-奎寧環(huán)酯在20mL 1，2-二氯乙烷的懸浮液里滴加395mg(2.15mmol)N-苯基芐胺在5mL的1，2-二氯乙烷中的溶液。一旦添加結(jié)束，將混合物回流3hr。讓反應(yīng)的粗產(chǎn)物冷卻下來，并在減壓下蒸出溶劑。用柱色譜(洗脫液氯仿-甲醇10∶1)提純殘渣，得到720mg(1.95mmol)相當(dāng)于標(biāo)題化合物的吸濕性泡沫。IR(KBr，cm-1)3400～3200，2700～2300，1700cm-1。1H-RMN(δTMS，CDCl3，ppm)12.30(1H，s)，7.20～6.90(10H，m)，5.10(1H，m)，4.83(2H，m)，3.52(1H，m)，3.18(4H，m)，2.80(1H，m)，2.34(1H，s)，1.92(2H，m)，1.60(2H，m)。
實施例2N-芐基-N-苯基氨基甲酸(R)-3-奎寧環(huán)酯，鹽酸鹽按照在實施例1中所述的方法，從390mg(1.5mmol)N-芐基-N-苯基氨基甲酸乙酯、587mg(4.6mmol)(R)-3-奎寧醇和61mg(1.5mmol)氫化鈉開始得到標(biāo)題化合物。用色譜柱(洗脫液氯仿∶甲醇，5∶1)提純得到的殘渣。在室溫下用氯化氫飽和的甲醇處理分離出的油狀物，然后蒸出溶劑。然后用乙醚分解得到的固體，在減壓下于40℃下干燥，得到310mg(0.8mmol)相當(dāng)于標(biāo)題的鹽酸鹽的白色固體。熔點50℃。[α]25D-26.5(c＝1.0，H2O)。IR(KBr，cm-1)2700～2300，1700，1H-RMN(δTMS，CDCl3，ppm)12.30(1H，s)，7.20～6.90(10H，m)，5.10(1H，m)，4.83(2H，m)，3.50(1H，m)，3.18(4H，m)，2.80(1H，m)，2.35(1H，s)，1.99(2H，m)，1.61(2H，m)。
實施例3(R)-3-(N-芐基-N-苯基氨基甲酰氧基)-1-甲基奎寧鎓碘化物將300mg(0.89mmol)N-芐基-N-苯基氨基甲酸(R)-3-奎寧環(huán)酯(實施例2)和60μL甲基碘(0.98mmol)在9mL丙酮中的溶液回流2hr。在室溫下讓反應(yīng)粗產(chǎn)物冷卻下來，并在減壓下蒸出溶劑。用乙醚分解得到的固體，在真空下于40℃干燥，得到480mg(0.89mmol)相當(dāng)于標(biāo)題化合物的吸濕性白色固體。IR(薄膜，cm-1)1690。
實施例4N-苯基-N-芐基氨基甲酸-3-奎寧環(huán)酯，N-氧化物將300mg(0.9mmol)N-苯基-N-芐基-氨基甲酸-3-奎寧環(huán)酯在20mL二氯甲烷中的懸浮液和95mg(1.1mmol)碳酸氫鈉被冷卻到0℃，然后加入567mg(1.1mmol)m-氯過氧苯甲酸(70％)。讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，同時攪拌1hr。然后用5％的硫代硫酸鈉溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸出溶劑。使用氯仿∶甲醇為5∶1作為洗脫液將得到的殘渣進(jìn)行色譜柱提純。得到289mg(0.82mmol)相當(dāng)于標(biāo)題化合物的無色油狀物。IR(薄膜。cm-1)1702。
如在現(xiàn)有技術(shù)中的任何專業(yè)人員所能夠理解的，下面的表包括用與前面的實施例相類似的方法制備的其他實施例。在M3一列顯示出人類M3拮抗劑活性(表示為結(jié)合親和性常數(shù)Kj(nM))。在M2/M3一列顯示出M2和M3受體親和性之間的比，在此大于1的數(shù)值表示對M3受體的選擇性。
權(quán)利要求
1.如通式(I)的化合物，及其在奎寧環(huán)的氮上面的可藥用(C1～C4)-烷基銨鹽，及其在奎寧環(huán)氮上的N-氧化物，以及其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、可藥用的鹽及其可藥用的溶劑化物 其中，R1、R2和R3是在其任何可能的位置與苯環(huán)相連的相同或不同的基團(tuán)，它們選自H、OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、(C1～C4)-烷硫基、(C1～C4)-烷氧基、被一個或多個F取代的(C1～C4)-烷氧基、氨基甲酰胺、(C1～C4)-烷基、被一個或多個F或OH取代的(C1～C4)-烷基，或者，R1和R2或者R2和R3可以形成一個選自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的二價基團(tuán)；以及R4是選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-，3-噻吩基、2-，3-呋喃基、2-，3-，4-吡啶基、1-，2-萘基、1-，2-苯并二氧戊環(huán)基、1-，2-苯并二噁烷基、苯基和被一個或多個選自O(shè)H、SH、CN、F、Cl、Br、I的取代基取代的苯基、氨基甲酰胺基、羥基羰基、(C1～C4)-烷氧羰基、(C1～C4)-烷硫基、(C1～C4)-烷基、(C1～C4)-烷氧基、被一個或多個F或OH取代的(C1～C4)-烷基以及被一個或多個F取代的(C1～C4)-烷氧基的基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R4是苯基或被一個或多個獨立地選自O(shè)H、SH、CN、F、Cl、Br、I的取代基取代的苯基、氨基甲酰胺、羥基羰基、(C1～C4)-烷氧羰基、(C1～C4)-烷硫基、(C1～C4)-烷基、(C1～C4)-烷氧基、被一個或多個F或OH取代的(C1～C4)-烷基和被一個或多個F取代的(C1～C4)-烷氧基。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-，3-噻吩基、2-，3-呋喃基、2-，3-，4-吡啶基、1-，2-萘基、1-，2-苯并二氧戊環(huán)基、和1-，2-苯并二噁烷基。
4.如權(quán)利要求1～3中任意一項的化合物，其中奎寧環(huán)的氮形成可藥用的(C1～C4)-烷基銨鹽。
5.如權(quán)利要求1～3中任意一項的化合物，其中奎寧環(huán)的氮形成N-氧化物。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項的化合物，其中相當(dāng)于奎寧環(huán)中3位置的立體異構(gòu)中心是具有如下通式的(R)
7.如權(quán)利要求1～6中任意一項的化合物在制造用于治療尿失禁藥物方面的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中的尿失禁是由于不穩(wěn)定的膀胱引起的。
9.如權(quán)利要求1～6中任意一項的化合物在制造用于治療過敏性腸道綜合癥藥物方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1～6中任意一項的化合物在制造用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物方面的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中該疾病選自慢性阻塞性肺部疾病、慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫和鼻炎。
12.如權(quán)利要求1～6中任意一項的化合物在制造用于治療涉及眼科疾病的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有一般結(jié)構(gòu)(I)的氨基甲酸酯，其中的R1、R2和R3是H、OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、(C
文檔編號A61P11/02GK1449396SQ01814804
公開日2003年10月15日 申請日期2001年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月27日
發(fā)明者C·法雷倫斯加勒米, J·L·卡特納瑞斯, A·費(fèi)爾南德斯塞拉特, I·J·米奎爾波諾, D·巴爾薩羅佩斯, J·I·波尼拉納瓦羅, C·拉古納斯阿納爾, C·薩爾切多羅卡, A·費(fèi)爾南德斯加西亞 申請人:S·A·L·V·A·T·實驗室有限公司