專利名稱：纖維素粉末的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于在醫(yī)療、食品和工業(yè)應(yīng)用中作為壓縮模塑賦形劑的纖維素粉末。更特別地，本發(fā)明涉及適于作為壓縮模塑賦形劑的纖維素，當(dāng)用于醫(yī)療應(yīng)用時(shí)該纖維素具有優(yōu)異的流動(dòng)性和崩解性能同時(shí)保持良好的壓縮模塑性，本發(fā)明還涉及包括纖維素的賦形劑。
許多活性成分不能通過壓縮而模塑，因此通過與用于壓縮模塑的賦形劑共混而壓片。一般情況下，共混入片劑的壓縮模塑用賦形劑數(shù)量越大，獲得片劑的硬度越高。壓縮應(yīng)力越高，獲得片劑的強(qiáng)度越高。從安全和上述性能的觀點(diǎn)來看，結(jié)晶纖維素通常用作壓縮模塑的賦形劑。
當(dāng)在醫(yī)藥領(lǐng)域中壓片流動(dòng)性較差的活性成分等時(shí)，不可避免地施加過量的壓縮應(yīng)力以達(dá)到有效的片劑硬度。在壓片機(jī)上的過量壓縮應(yīng)力促進(jìn)模具和沖壓機(jī)的磨損，所得片劑的崩解時(shí)間增加。例如，當(dāng)要共混的活性成分，如藥物較大時(shí)(即當(dāng)開始材料具有較大比容時(shí))，如共混中藥時(shí)，或當(dāng)微型化片劑使得片劑更容易攝取時(shí)，由于非常顯著地限制共混的賦形劑數(shù)量，引起如在運(yùn)輸期間片劑的磨損或破壞的問題，故不能達(dá)到所需的片劑硬度。另外，存在如下問題當(dāng)使用的活性成分對沖擊壓，如酶、抗生素等敏感時(shí)，活性成分由沖擊壓產(chǎn)生的熱量或沖擊壓自身滅活，由于在試圖達(dá)到有效硬度的嘗試中活性成分的含量降低，它不能配制成片劑。為解決這樣的問題，需要用于壓縮模塑的賦形劑，它應(yīng)具有足夠的流動(dòng)性和崩解性能和比以前更高的模塑性，甚至當(dāng)以少量加入時(shí)它可賦予足夠的片劑硬度，或甚至在低沖擊壓下賦予足夠的片劑硬度。
對于用作醫(yī)藥賦形劑的纖維素粉末，希望壓縮模塑性、崩解性能和流動(dòng)性同時(shí)較高。然而，由于壓縮模塑性和其它性能，即崩解性能和流動(dòng)性彼此相反，具有高模塑性的先前纖維素粉末沒有顯示優(yōu)異的崩解性能和流動(dòng)性。
纖維素粉末、結(jié)晶纖維素和粉狀纖維素已經(jīng)是已知的并用于醫(yī)藥、食品和工業(yè)應(yīng)用。
JP-B-40-26274公開了平均聚合度為15-375，表觀比容為1.84-8.92cm3/g和粒度為300μm或更小的結(jié)晶纖維素。JP-B-56-2047公開了平均聚合度為60-375，表觀比容為1.6-3.1cm3/g，比容為1.40cm3/g或更大，200目或更大粉末的含量為2-80wt％和靜止角為35-42°的結(jié)晶纖維素。DE2921496公開了通過如下方式生產(chǎn)平均聚合度為150的纖維素粉末對形式為可流動(dòng)、非纖維性和水不溶性纖維素粉末進(jìn)行酸水解以調(diào)節(jié)固體含量到30-40wt％，隨后在料盤上在140-150℃下干燥。RU2050362公開了一種方法，其中為生產(chǎn)粉狀纖維素的穩(wěn)定凝膠，通過如下方式獲得平均聚合度為400的粉狀纖維素采用無機(jī)酸或鹽溶液浸漬包含纖維素的起始材料，和然后在高溫下水解起始材料同時(shí)在10-1,000s-1的剪切速率下攪拌起始材料1-10分鐘。然而，具體地在這些文獻(xiàn)中公開的結(jié)晶纖維素和粉狀纖維素的缺點(diǎn)在于干燥之后75μm或更小的粒子的平均L/D值、表觀比容和表觀輕叩比容較小，使得壓縮模塑性較低。
JP-A-63-267731公開了具有確定粒度(30μm或更小)和比表面積為1.3m2/g或更大的纖維素粉末。由于它通過研磨步驟生產(chǎn)，此纖維素粉末具有如下問題由于75μm或更小的粒子的平均L/D值較小，它的模塑性不足夠；由于它的粒子較小且輕，它的流動(dòng)性較低；和由于它的表觀輕叩比容太低，它的崩解性能非常低。
JP-A-1-272643公開了具有規(guī)定結(jié)晶形式(纖維素I類型)，直徑為0.1μm或更大的孔的孔隙率為20％或更大，和350目尺寸或更大粉末的含量為90％或更大的纖維素粉末。JP-A-2-84401公開了具有類型I結(jié)晶形式，比表面積為20m2/g或更大，直徑為0.01μm或更大的孔的總體積為0.30m3/g或更大，和平均粒度至多為100μm的纖維素粉末。盡管它們具有相對高的模塑性，然而由于干燥粉末的L/D值小于2.0，這些纖維素粉末不同于本發(fā)明的纖維素粉末。此外，所述纖維素粉末不是所需的，因?yàn)樗鼈兞Ｗ拥牡缺砻娣e太大，使得它們的導(dǎo)管在壓縮期間減少，導(dǎo)致低崩解性能。另外，在以上參考文獻(xiàn)中公開的纖維素粉末通過如下方式獲得水解，然后在干燥之前使用有機(jī)溶劑作為淤漿的介質(zhì)進(jìn)行噴霧干燥。由于有機(jī)溶劑的使用要求例如具有防爆結(jié)構(gòu)的干燥器和回收有機(jī)溶劑的系統(tǒng)和因此需要高成本，這些粉末沒有投入實(shí)際使用。
JP-A-6-316535公開了通過纖維素材料的酸水解或堿氧化分解獲得的結(jié)晶纖維素，它的平均聚合度為100-375，乙酸保留度為280％或更大，由Kawakita公式表示壓縮特性，其中常數(shù)a和b分別是0.85-0.90和0.05-0.10，表觀比容為4.0-6.0cm3/g，比容為2.4cm3/g或更大，比表面積小于20m2/g，基本沒有355μm或更大的粒子，和平均粒度為30-120μm。在以上參考文獻(xiàn)中公開的纖維素粉末描述為具有模塑性和崩解性能之間的優(yōu)異平衡。具有模塑性和崩解性能之間最好平衡的例子中具體公開結(jié)晶纖維素粉末的靜止角測量和發(fā)現(xiàn)為大于55°。此結(jié)晶纖維素粉末的流動(dòng)性因此不是令人滿意的。特別是當(dāng)在高沖擊壓下模塑時(shí)，在以上參考文獻(xiàn)中公開的結(jié)晶纖維素可具有高硬度，但具有如下問題在干燥之后粒子的水汽比表面積較小，使得在所得片劑中導(dǎo)管減少以阻礙片劑的崩解，和例如在其中具有低流動(dòng)性的活性成分比例較高的處方情況下，由于低流動(dòng)性影響藥物含量的不均勻性，所得片劑重量的變化系數(shù)增加。
此外，JP-A-11-152233公開了平均聚合度為100-375，能夠通過75-μm篩網(wǎng)和保留在38-μm篩網(wǎng)上的粒子含量為70％或更大(基于結(jié)晶纖維素的總重量)，和粒子平均L/D(長軸對短軸的比例)值為2.0或更大的結(jié)晶纖維素。然而，此參考文獻(xiàn)并沒有描述其中公開的結(jié)晶纖維素的靜止角。具體公開的結(jié)晶纖維素是通過篩分在JP-A-6-316535中公開的結(jié)晶纖維素而獲得，它的問題是比JP-A-6-316535結(jié)晶纖維素自身更差的流動(dòng)性和崩解性能。JP-A-50-19917公開了用于模塑片劑的添加劑的生產(chǎn)方法，該方法包括通過預(yù)處理解聚精制的紙漿到450-650的平均聚合度，和將解聚產(chǎn)品進(jìn)行機(jī)械研磨處理直到表觀輕叩比容為1.67-2.50cm3/g和粒度達(dá)到使得50％或更多的粒子通過200目篩網(wǎng)的數(shù)值。在此參考文獻(xiàn)中公開的結(jié)晶纖維素的缺點(diǎn)在于它的聚合度太高使得它顯示出纖維性，它75μm或更小粒子的平均L/D值和它的表觀比容太大，使得它的崩解性能和流動(dòng)性較差。對于它的表觀比容，此纖維素粉末表觀輕叩比容較小的事實(shí)也是通過壓縮獲得的片劑崩解性能劣化的原因。
如上所述，已知的常規(guī)纖維素粉末中沒有同時(shí)具有模塑性、流動(dòng)性和崩解性能之間良好平衡的纖維素粉末。
醫(yī)藥通常具有粒狀制劑的形式如顆?；蚣?xì)顆粒，向其上涂敷涂料以改進(jìn)活性成分的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，掩蔽味道，或賦予腸性能；或通過將涂敷劑和藥物與其它成分在一起的混合物造粒而獲得的基質(zhì)類型粒狀制劑的形式。當(dāng)粒狀制劑的粒度為約1mm或更小時(shí)，從容易處理的觀點(diǎn)來看，在大多數(shù)情況下將它制成膠囊，但從成本和容易攝取的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選通過粒狀制劑和賦形劑的混合物的壓縮模塑，將它制成片劑。然而，當(dāng)通過壓縮而壓片含有涂料膜的顆粒，如持續(xù)釋放的涂敷顆粒，苦味掩蔽的顆粒，腸涂敷顆粒等時(shí)，存在如下問題涂料膜由壓縮應(yīng)力損害和因此在嘴、胃和腸中的溶解和釋放速率增加，使得沒達(dá)到期望藥物效率的顯示。為解決此問題，已經(jīng)公開了如下方法。JP-A-53-142520公開了其中使用結(jié)晶纖維素的方法。JP-A-61-221115公開了其中根據(jù)片劑量以大約10-50％比例使用結(jié)晶纖維素的方法。JP-A-3-36089公開了使用平均粒度為30μm或更小和比表面積為1.3m2/g或更大的結(jié)晶纖維素的方法。JP-A-5-32542公開了其中使用比表面積為20m2/g或更大的結(jié)晶纖維素的方法，所述結(jié)晶纖維素含有多孔結(jié)構(gòu)，其中直徑為0.01μm或更大的孔的總體積為0.3cm3/g或更大。JP-A-8-104650公開了其中使用微晶纖維素的方法，該微晶纖維素的平均聚合度為150-220，表觀比容為4.0-6.0cm3/g，表觀輕叩比容為2.4cm3/g或更大，比表面積小于20m2/g，乙酸保留度為280％或更大，355μm或更大粒子的含量小于5wt％，具有平均粒度為30-120μm的粒度分布，由Kawakita公式表示壓縮特性，其中常數(shù)a和b分別為0.85-0.90和0.05-0.10，壓縮模塑特性使得通過在10MPa下壓縮500mg結(jié)晶纖維素10秒而獲得的基礎(chǔ)面積為1cm2的圓柱形模塑產(chǎn)品在直徑方向上的斷裂強(qiáng)度為10kg或更大(按照SI單位體系的斷裂強(qiáng)度為100N或更大)，崩解時(shí)間為100秒或更小。
然而，在JP-A-53-142520和JP-A-61-221115中公開的方法的缺點(diǎn)在于由于微晶纖維素的低壓縮模塑性，不可避免地施加高壓縮應(yīng)力以達(dá)到實(shí)際硬度，使得不能充分防止對涂料膜的損害。在JP-A-3-36089中公開的方法的缺點(diǎn)在于微晶纖維素具有低流動(dòng)性和因此易于在片劑制備期間從顆粒中分離和隔離。在JP-A-5-32542中公開的微晶纖維素的缺點(diǎn)在于由于高成本而是不實(shí)用的，高成本是由于用于其制備的有機(jī)溶劑的使用。在其中不能施加高壓縮應(yīng)力的情況下，例如，其中顆粒強(qiáng)度較低的情況，應(yīng)當(dāng)增加結(jié)晶纖維素的含量以降低壓縮應(yīng)力。在這樣的情況下，在JP-A-8-104650中公開的結(jié)晶纖維素的缺點(diǎn)在于由于它使獲得片劑的崩解非常困難，結(jié)晶纖維素的使用受到限制。
用于醫(yī)藥的許多活性成分通常在被制成細(xì)粒子之后使用，且具有的低流動(dòng)性使得它們不容易通過直接壓縮方法(直接沖擊方法)而壓縮模塑。特別地，要加入的醫(yī)藥用活性成分量越大，壓縮模塑越困難。以上JP-A-8-104650描述了上述微晶纖維素、流化劑和中藥粉末或生藥粉末用崩解劑的使用保證足夠的流動(dòng)性以經(jīng)受直接壓片方法，和因此使得可以生產(chǎn)具有模塑性和崩解性能之間優(yōu)異平衡的片劑。然而，在藥物組合物中增加具有低流動(dòng)性醫(yī)藥用活性成分(它不限于中藥粉末或生藥粉末)的含量的情況下，仍然存在的問題是不能達(dá)到足夠的流動(dòng)性。此外，如果崩解劑的量不足夠，發(fā)生崩解受阻和溶解率的降低。由于醫(yī)藥用活性成分的壓縮模塑性較差和不加入賦形劑則不能提供模塑產(chǎn)品，一般采用顆粒壓縮方法，其中通過如下方式保證壓縮模塑性，崩解性能和流動(dòng)性通過公知的濕法和干法對醫(yī)藥用活性成分與賦形劑一起進(jìn)行成粒步驟，然后壓縮模塑獲得的顆粒。通常還采用額外成粒方法作為通過如下方式增強(qiáng)賦形劑加入效果的措施在生產(chǎn)顆粒時(shí)除加入顆粒內(nèi)部的賦形劑以外，在顆粒外部加入賦形劑。JP-B-5-38732公開了平均粒度為30μm或更小和比表面積為1.3m2/g或更大的結(jié)晶纖維素。JP-A-8-104650公開了使用具體的結(jié)晶纖維素通過顆粒壓縮方法而壓片的方法。然而，這些結(jié)晶纖維素的缺點(diǎn)在于當(dāng)增加壓縮應(yīng)力時(shí)，崩解受到阻礙和溶解率降低。
考慮到上述狀況，本發(fā)明人認(rèn)真研究和因此成功控制纖維素粉末的物理性能在限定的范圍之內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在各種性能即模塑性、流動(dòng)性和崩解性能之間具有優(yōu)異平衡的纖維素粉末，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明如下(1)一種纖維素粉末，平均聚合度為150-450，75μm或更小粒子的平均L/D(長軸對短軸的比例)值為2.0-4.5，平均粒度為20-250μm，表觀比容為4.0-7.0cm3/g，表觀輕叩比容為2.4-4.5cm3/g，和靜止角為55°或更?。?2)根據(jù)項(xiàng)目(1)的纖維素粉末，其中平均聚合度為230-450；(3)根據(jù)項(xiàng)目(1)或(2)的纖維素粉末，其中平均聚合度不是齊平(level-off)聚合度；(4)根據(jù)項(xiàng)目(1)-(3)任意一項(xiàng)的纖維素粉末，其中靜止角為54°或更小；(5)根據(jù)項(xiàng)目(1)-(4)任意一項(xiàng)的纖維素粉末，其中由水汽吸收測量的纖維素粉末的比表面積為85m2/g或更大；(6)根據(jù)項(xiàng)目(1)-(5)任意一項(xiàng)的纖維素粉末，其中通過在20MPa下壓縮0.5g纖維素粉末獲得的片劑的破裂負(fù)荷為170N或更大，和片劑的崩解時(shí)間是130秒或更小；(7)根據(jù)項(xiàng)目(1)-(6)任意一項(xiàng)的纖維素粉末，其中通過在80MPa下壓縮0.5g等量纖維素粉末和乳糖的混合物獲得的片劑的破裂負(fù)荷為150N或更大，和片劑的崩解時(shí)間是120秒或更??；(8)一種纖維素粉末的生產(chǎn)方法，包括i)水解天然纖維素材料以獲得平均聚合度為150-450的纖維素分散體，ii)通過在水解反應(yīng)期間或在隨后步驟中進(jìn)行攪拌，獲得纖維素分散體，其中在纖維素分散體干燥之前能夠保留在75-到38-μm篩網(wǎng)上粒子的平均L/D值為3.0-5.5，和iii)干燥這樣獲得的纖維素分散體；(9)根據(jù)項(xiàng)目(8)的方法，其中平均聚合度為230-450；(10)根據(jù)項(xiàng)目(8)或(9)的方法，其中平均聚合度不是齊平聚合度；(11)根據(jù)項(xiàng)目(8)-(10)任意一項(xiàng)的方法，其中干燥是在低于100℃制品溫度下的噴霧干燥步驟；(12)由根據(jù)項(xiàng)目(8)-(11)任意一項(xiàng)的生產(chǎn)方法獲得的纖維素粉末；(13)一種賦形劑，包括根據(jù)項(xiàng)目(1)-(7)和項(xiàng)目(12)任意一項(xiàng)的纖維素粉末；(14)一種模塑產(chǎn)品，包括根據(jù)項(xiàng)目(1)-(7)和項(xiàng)目(12)任意一項(xiàng)的纖維素粉末或根據(jù)項(xiàng)目(13)的賦形劑；(15)根據(jù)項(xiàng)目(14)的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品是包含一種或多種活性成分的片劑；(16)根據(jù)項(xiàng)目(15)的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品包含比例為30wt％或更大的活性成分；(17)根據(jù)項(xiàng)目(14)-(16)任意一項(xiàng)的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品包含壓縮時(shí)易受損的活性成分；(18)根據(jù)項(xiàng)目(17)的模塑產(chǎn)品，其中活性成分被涂敷；(19)根據(jù)項(xiàng)目(14)-(18)任意一項(xiàng)的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品可快速崩解；(20)根據(jù)項(xiàng)目(14)-(19)任意一項(xiàng)的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品包含流化劑。
實(shí)施本發(fā)明的最好方式以下詳細(xì)描述本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明的纖維素粉末的平均聚合度應(yīng)當(dāng)為150-450，優(yōu)選200-450，更優(yōu)選230-450。當(dāng)平均聚合度小于150時(shí)，纖維素粉末的模塑性不足夠，這是不利的。當(dāng)平均聚合度大于450時(shí)，纖維素粉末顯示顯著的纖維性，使得它的流動(dòng)性和崩解性能不合需要地劣化。當(dāng)平均聚合度為230-450時(shí)，纖維素粉末在模塑性、崩解性能和流動(dòng)性之間具有特別優(yōu)異的平衡，因此是優(yōu)選的。平均聚合度優(yōu)選不是齊平聚合度。當(dāng)進(jìn)行水解到齊平聚合度時(shí)，粒子的L/D值易于由于生產(chǎn)工藝中的攪拌操作而變低，使得模塑性不合需要地劣化。在此使用的術(shù)語“齊平聚合度”表示在如下條件下進(jìn)行水解之后由粘度方法(銅乙二胺方法)測量的聚合度2.5N鹽酸，沸騰溫度，和15分鐘。已知當(dāng)在溫和條件下水解纖維素材料時(shí)，它可由酸滲透的晶體以外的區(qū)域，即所謂的非結(jié)晶區(qū)域選擇解聚，使得水解的纖維素材料具有稱為齊平聚合度的明確平均聚合度(工業(yè)和工程化學(xué)(INDUSTRIAL ANDENGINEERING CHEMISTRY)，42卷，No.3,502-507頁(1950))。在聚合程度達(dá)到齊平聚合度之后，即使延長水解時(shí)間它也不會(huì)比齊平聚合度更低。因此，當(dāng)聚合度并不由在如下條件下的干燥纖維素粉末的水解而降低時(shí)2.5N鹽酸，沸騰溫度，和15分鐘，可表明聚合度已經(jīng)達(dá)到齊平聚合度。當(dāng)聚合度由水解降低時(shí)，可表明聚合度還沒有達(dá)到齊平聚合度。
聚合度應(yīng)當(dāng)高于齊平聚合度，優(yōu)選約5-約300，更優(yōu)選約10-約250。當(dāng)差異小于5時(shí)，難以控制粒子的L/D值在限定的范圍內(nèi)，使得模塑性不合需要地劣化。當(dāng)差異大于300時(shí)，纖維度增加，得到較差的崩解性能和流動(dòng)性，這不是優(yōu)選的。
在根據(jù)本發(fā)明的纖維素粉末中，能夠保留在250-μm篩網(wǎng)上的粒子含量優(yōu)選為50wt％或更小。由于在成粒時(shí)大于250μm的粒子形成密集結(jié)構(gòu)，它們以大于50wt％比例的存在不合需要地劣化模塑性和崩解性能。含量優(yōu)選為30wt％或更小，更優(yōu)選10wt％或更小，特別地5wt％或更小。
本發(fā)明纖維素粉末的平均粒度應(yīng)當(dāng)為20-250μm。當(dāng)平均粒度小于20μm時(shí)，纖維素粉末的粘合和內(nèi)聚性能增加，不僅僅導(dǎo)致難于處理也導(dǎo)致低流動(dòng)性。當(dāng)平均粒度大于250μm時(shí)，纖維素粉末與活性成分分離和隔離，使得所得藥物組合物的含量均勻性不合需要地傾向于降低。平均粒度優(yōu)選為20-120μm。
在本發(fā)明的纖維素粉末中，75μm或更小粒子的平均L/D值為2.0-4.5，優(yōu)選2.2-4.2。當(dāng)75μm或更小粒子的平均L/D值小于2.0時(shí)，塑性變形性能和模塑性劣化，這不是優(yōu)選的。當(dāng)75μm或更小粒子的平均L/D值大于4.5時(shí)，流動(dòng)性和崩解性能劣化，這不是優(yōu)選的。此外，可能由于纖維素纖維達(dá)到纖維狀和傾向于具有彈性恢復(fù)，模塑性傾向于劣化。
平均屈服壓用作粉末塑性變形性能的指示。平均屈服壓數(shù)值越低，粉末的塑性變形性能和壓縮模塑性越高。當(dāng)將0.5g此粉末壓縮到10MPa時(shí)，本發(fā)明的高度可模塑賦形劑的平均屈服壓優(yōu)選為35MPa或更小。當(dāng)平均屈服壓大于35MPa時(shí)，模塑性劣化，這不是優(yōu)選的。平均屈服壓特別優(yōu)選為30MPa或更小。
本發(fā)明纖維素粉末的表觀比容應(yīng)當(dāng)為4.0-7.0cm3/g。當(dāng)表觀比容小于4.0cm3/g時(shí)，模塑性劣化。當(dāng)表觀比容大于7.0cm3/g時(shí)，崩解性能和流動(dòng)性少輪，這不是優(yōu)選的。此外，可能由于纖維素粉末達(dá)到纖維狀和傾向于具有彈性恢復(fù)，模塑性傾向于劣化。表觀比容優(yōu)選為4.0-6.5cm3/g，特別為4.2-6.0cm3/g。
本發(fā)明纖維素粉末表觀輕叩比容應(yīng)當(dāng)為2.4-4.5cm3/g，優(yōu)選2.4-4.0cm3/g，特別為2.4-3.5cm3/g。甚至當(dāng)表觀比容為4.0-7.0cm3/g時(shí)，如果表觀輕叩比容小于2.4cm3/g，由于過度固結(jié)，從纖維素粉末制備的片劑的崩解性能不合需要地劣化。
本發(fā)明纖維素粉末的靜止角應(yīng)當(dāng)為55°或更小。當(dāng)纖維素粉末的靜止角大于55°時(shí)，它的流動(dòng)性顯著劣化。特別是當(dāng)通過共混大量具有差流動(dòng)性的活性成分而生產(chǎn)片劑時(shí)，如果用于壓縮模塑的賦形劑的流動(dòng)性較低，片劑的重量變化較為顯著，使得片劑不能投入實(shí)際使用。本發(fā)明纖維素粉末的靜止角優(yōu)選為54°或更小，更優(yōu)選53°或更小，特別為52°或更小。在此使用的術(shù)語“靜止角”表示在調(diào)節(jié)粉末水含量到3.5-4.5％之后，由粉末測試儀(由Hosokawa Micron Corporation制造)測量的靜止角。為賦予這樣的高流動(dòng)性，纖維素粉末的壓縮性[％](＝100×(表觀輕叩密度[g/cm3]-表觀密度[g/cm3])/表觀輕叩密度[g/cm3])優(yōu)選在限定的范圍之內(nèi)。壓縮性優(yōu)選為大約30-50％，更優(yōu)選30-49％，特別為30-47％。
在此使用的術(shù)語“表觀輕叩密度”和“表觀密度”分別表示在此定義的表觀輕叩比容和表觀比容的倒數(shù)。
本發(fā)明的纖維素粉末由水汽吸收測量的比表面積優(yōu)選為85m2/g或更大。當(dāng)比表面積小于85m2/g時(shí)，用于水滲入粒子中的面積較小和因此從纖維素粉末制備的片劑的導(dǎo)管數(shù)量較小，降低片劑的崩解性能，這不是優(yōu)選的。盡管比表面積的上限并不特別限定，由于認(rèn)為比表面積是通過干燥而降低的數(shù)值，在干燥之前纖維素粉末的該值為約200m2/g作為量度。
本發(fā)明的纖維素粉末由氮?dú)馕辗椒y量的比表面積優(yōu)選為0.5-4.0m2/g。當(dāng)比表面積小于0.5m2/g時(shí)，模塑性劣化，這不是優(yōu)選的。當(dāng)比表面積大于4.0m2/g時(shí)，崩解性能顯著劣化，這不是優(yōu)選的。比表面積優(yōu)選為0.8-3.8m2/g，更優(yōu)選0.8-3.5m2/g。
當(dāng)?shù)獨(dú)獗缺砻娣e增加時(shí)，粒子中的空間(即導(dǎo)管)在壓縮期間破碎，使得崩解性能傾向于劣化。然而，即使氮?dú)獗缺砻娣e較高，只要氮?dú)獗缺砻娣e在限定的范圍內(nèi)，通過控制水汽比表面積在明確的數(shù)值或更大，可以保持導(dǎo)管的數(shù)量以防止崩解性能的劣化。指示模塑性的實(shí)際物理性能是模塑產(chǎn)品的硬度。此硬度越高，壓縮模塑性越高。指示崩解性能的實(shí)際物理性能是模塑產(chǎn)品的崩解時(shí)間。此崩解時(shí)間越短，崩解性能越好?？紤]到崩解性能一般隨硬度的增加而劣化，和由于用于醫(yī)藥等的許多活性成分具有低模塑性，在高沖擊壓下的壓縮是不可避免的，在高沖擊壓下壓縮而獲得的模塑產(chǎn)品的片劑硬度和崩解時(shí)間之間的平衡在實(shí)際中是重要的。
通過在20MPa下壓縮0.5g本發(fā)明纖維素粉末10秒獲得的直徑為1.13cm的圓柱形模塑產(chǎn)品在直徑方向的破裂負(fù)荷優(yōu)選為170N或更大，更優(yōu)選180N或更大，特別為190N或更大。圓柱形模塑產(chǎn)品的崩解時(shí)間(在純水中在37℃下的溶液，存在盤(disc))優(yōu)選為130秒或更小，更優(yōu)選120秒或更小，特別為100秒或更小。通過在80MPa下壓縮0.5g同等量本發(fā)明纖維素粉末和乳糖(Pharmatose 100M，購自DMVCorp.)的混合物10秒獲得的直徑為1.13cm的圓柱形模塑產(chǎn)品在直徑方向的破裂負(fù)荷優(yōu)選為150N或更大，更優(yōu)選170N或更大，特別為180N或更大。此圓柱形模塑產(chǎn)品的崩解時(shí)間(在純水中在37℃下的溶液，存在盤)優(yōu)選為120秒或更小，更優(yōu)選110秒或更小，特別為90秒或更小。
此外，在采用乙腈溶劑進(jìn)行浸漬處理之后，通過在90MPa下壓縮0.05g本發(fā)明纖維素粉末10秒獲得的直徑為0.8cm的圓柱形模塑產(chǎn)品優(yōu)選具有由如下公式(1)表示的吸附特性In[θe/(θe-θ)]＝Ka·t(1)其中Ka≥0.0200min-1，θe是片劑在55％RH相對濕度下的飽和水汽吸附率[％]，和θ是片劑在55％RH相對濕度和t[min.]水汽吸附時(shí)間下的水汽吸附率[％]。
在此使用的術(shù)語“采用乙腈溶劑進(jìn)行的浸漬處理”表示在乙腈溶劑中浸漬圓柱形模塑產(chǎn)品48小時(shí)以使乙腈溶劑充分地滲透該模塑產(chǎn)品，和在25℃下在氮?dú)饬髦懈稍飯A柱形模塑產(chǎn)品直到相對濕度為0％RH。在推測操作期間發(fā)生水分吸收或吸附的情況下，例如，公式(1)線性較低的情況，應(yīng)當(dāng)通過采用加熱真空干燥清潔纖維素表面。當(dāng)Ka值小于0.0200min-1時(shí)，水的吸附率較低，使得崩解時(shí)間傾向于延長，這不是優(yōu)選的。采用乙腈溶劑的浸漬處理的效果推測如下。纖維素粉末的壓縮引起粒子間氫鍵的增加和粒子中微空間(導(dǎo)管)的破碎。當(dāng)在乙腈中浸漬經(jīng)壓縮具有高密度的圓柱形模塑產(chǎn)品時(shí)，乙腈進(jìn)入粒子中的微空間(導(dǎo)管)，但未進(jìn)入粒子間氫鍵位置，從而增加導(dǎo)管直徑。
即，可以推測隨在壓縮之后保留在片劑中的纖維素粉末中粒子內(nèi)微空間(導(dǎo)管)數(shù)目的增加，乙腈溶劑更容易地滲透纖維粉末以增加導(dǎo)管的直徑，從而得到片劑的更高水汽吸附率。也可以推測由于這樣片劑快速地吸附水，降低它們在水中的崩解時(shí)間。盡管Ka值的上限并不特別限定，由于隨Ka值的增加，崩解時(shí)間傾向于降低，Ka值優(yōu)選為0.0400min-1或更小。Ka值優(yōu)選為0.0210-0.0400min-1，更優(yōu)選0.0220-0.0400min-1。
例如通過包括如下步驟的生產(chǎn)方法獲得本發(fā)明的纖維素粉末i)水解天然纖維素材料以獲得平均聚合度為150-450的纖維素分散體的步驟，ii)通過在水解反應(yīng)期間或作為隨后的步驟進(jìn)行攪拌，獲得纖維素分散體的步驟，其中在纖維素分散體干燥之前，能夠保留在75-到38-μm篩網(wǎng)上粒子的平均L/D值為3.0-5.5，和iii)干燥這樣獲得的纖維素分散體的步驟。
在此提及的天然纖維素材料是衍生自包含纖維素的天然材料的植物纖維性材料，如木材、竹子、棉、苧麻等，和優(yōu)選是含有纖維素I類型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的材料。從生產(chǎn)率的觀點(diǎn)來看，天然纖維素材料優(yōu)選是通過精制這樣的天然材料獲得的紙漿及優(yōu)選具有85％或更大α-纖維素含量。
獲得平均聚合度為150-450的纖維素分散體的條件是，例如，在溫和條件下在0.1-4N鹽酸水溶液中在20-60℃下進(jìn)行水解。然而，當(dāng)將纖維素材料水解到齊平聚合度時(shí)，粒子的L/D值易于因生產(chǎn)工藝中的攪拌操作而降低，使得模塑性劣化，這不是優(yōu)選的。
當(dāng)以濕狀態(tài)篩分(通過JIS標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng))時(shí)，在干燥之前的纖維素分散體中的粒子優(yōu)選使得能夠在75-到38-μm篩網(wǎng)上保留的粒子的平均L/D值為3.0-5.5，更優(yōu)選3.2-5.2。由于在纖維素分散體中的粒子通過干燥聚集，導(dǎo)致較小的L/D值，可以通過保持在干燥之前的粒子平均L/D值在明確范圍內(nèi)而獲得具有高模塑性和良好崩解性能的纖維素粉末?？梢酝ㄟ^將在反應(yīng)期間或在隨后步驟中的攪拌力控制在具體的強(qiáng)度而將干燥之前的粒子平均L/D值保持在明確范圍內(nèi)。
在反應(yīng)期間或在隨后步驟中的攪拌縮短纖維素纖維。當(dāng)攪拌太劇烈時(shí)，粒子的平均L/D值降低，使得不能達(dá)到足夠的模塑性。因此，應(yīng)當(dāng)控制攪拌力使得粒子的平均L/D值為3.0或更大。當(dāng)攪拌力太溫和時(shí)，纖維度增強(qiáng)，導(dǎo)致低模塑性和顯著劣化的崩解性能。因此，優(yōu)選保持?jǐn)嚢枇κ沟昧Ｗ拥钠骄鵏/D值不大于5.5。
可以通過如下所述的經(jīng)驗(yàn)公式(2)將攪拌力的強(qiáng)度計(jì)算為P/V(kg/m2·秒)。然而，P/V值不是絕對數(shù)值，這是由于它依賴于攪拌設(shè)備的尺寸和形狀，攪拌葉片的尺寸和形狀，轉(zhuǎn)數(shù)，旋轉(zhuǎn)葉片的數(shù)目等。在每個(gè)步驟中在干燥之前的P/V最大值為0.01-10,000，根據(jù)攪拌設(shè)備和攪拌葉片的種類，可以通過控制轉(zhuǎn)數(shù)確定P/V的下限和上限。通過比較如下方式獲得的P/V值而足以合適地確定下限和上限改變使用的攪拌設(shè)備和攪拌葉片的轉(zhuǎn)速，與75μm-38μm粒子的平均L/D值，例如，如下在其中Np＝8，V＝0.03和d＝0.3的情況下調(diào)節(jié)P/V在0.3-80的范圍內(nèi)；在其中Np＝2.2，V＝0.07和d＝0.05的情況下調(diào)節(jié)P/V在0.01-5的范圍內(nèi)；和在其中Np＝2.2，V＝1和d＝1的情況下調(diào)節(jié)P/V在1-10,000的范圍內(nèi)。
P/V＝Np×ρ×n3×d5/V (2)其中Np(-)是葉輪的功率數(shù)，ρ(kg/m3)是液體的密度，n(rps)是攪拌葉片的轉(zhuǎn)數(shù)，d(m)是攪拌葉片的直徑，和V(m3)是液體的體積。
應(yīng)當(dāng)將通過以上程序獲得的纖維素分散體通過干燥制成粉末。在干燥之前的纖維素分散體的IC(電導(dǎo)率)優(yōu)選是200μS/cm或更小，已經(jīng)在反應(yīng)之后將該纖維素分散體洗滌和進(jìn)行pH調(diào)節(jié)。當(dāng)IC值大于200μS/cm時(shí)，粒子在水中的分散性劣化，導(dǎo)致不令人滿意的崩解。IC值優(yōu)選為150μS/cm或更小，更優(yōu)選100μS/cm或更小。在制備纖維素分散體中，除水以外，可以使用包含少部分有機(jī)溶劑的水，只要它并不降低本發(fā)明的效果。
為獲得在模塑性、流動(dòng)性和崩解性能之間具有良好平衡的纖維素粉末，優(yōu)選在低于100℃的制品溫度下進(jìn)行噴霧干燥。在此使用的術(shù)語“制品溫度”表示噴霧干燥中的出口溫度，不是入口溫度。在噴霧干燥中，在反應(yīng)之后的纖維素分散體中的聚集粒子由從所有方向施加的收縮應(yīng)力固結(jié)成致密的(變成重負(fù)載)和達(dá)到良好的流動(dòng)性。此外，由于在它們之間的弱氫鍵，聚集粒子達(dá)到良好的崩解性能。在干燥之前的纖維素分散體濃度優(yōu)選為25wt％或更小，更優(yōu)選20wt％或更小。當(dāng)纖維素分散體濃度太高時(shí)，粒子在干燥期間過度聚集，因此在干燥之后的粒子平均L/D值降低，使得堆積密度增加以得到低模塑性，這是不利的。纖維素分散體的濃度下限優(yōu)選是1wt％或更大。當(dāng)下限小于1wt％時(shí)，流動(dòng)性劣化，這是不利的。此外，由于其成本提高，從生產(chǎn)率的觀點(diǎn)來看這樣的下限是不利的。
當(dāng)與根據(jù)本發(fā)明的干燥方法比較時(shí)，其中在低于100℃的制品溫度下進(jìn)行噴霧干燥，JP-A-6-316535和JP-A-11-152233中描述的方法，其中將纖維素分散體在100℃或更高的溫度下加熱然后進(jìn)行噴霧干燥或轉(zhuǎn)鼓干燥，或?qū)⒗w維素分散體以薄膜的形式干燥而沒有加熱，不是優(yōu)選的，這是由于氫鍵牢固地形成在聚集粒子之中，使得在這些方法中崩解性能劣化。在這些方法中，在其中粒子沿它們長軸方向布置的狀態(tài)下，即使在干燥之前的粒子L/D值小于限定范圍的下限，在淤漿中的纖維素粒子鍵也容易聚集。因此，可以抑制粒子L/D值由于干燥導(dǎo)致的降低以得到良好的模塑性。然而，不能與模塑性一起具有崩解性能和流動(dòng)性。只有通過在干燥之前控制粒子的L/D值在限定的范圍內(nèi)并且在小于100℃的制品溫度下進(jìn)行噴霧干燥，才可以獲得除良好模塑性以外還具有良好流動(dòng)性和崩解性能的纖維素粉末。為控制在干燥之前的粒子L/D值在限定的范圍內(nèi)，優(yōu)選在其中平均聚合度并不達(dá)到齊平聚合度的條件下進(jìn)行水解，如上所述。
此外，對于通過轉(zhuǎn)鼓干燥或薄膜干燥獲得的纖維素粉末，必須在干燥之后研磨它以賦予所需的粉末物理性能。然而，當(dāng)研磨所有的粒子時(shí)，由于粒子表面變成非密集的和不均勻的，所以通過摩擦在粒子之間產(chǎn)生的靜電量變大。由于它也引起流動(dòng)性的劣化，這種大量靜電的產(chǎn)生是不利的。然而，可以在干燥之后研磨纖維素粉末，只要不降低本發(fā)明的效果。
由于在有機(jī)溶劑通過粒子中空間的蒸發(fā)時(shí)的毛細(xì)力與水相比較弱，使得抑制粒子間氫鍵的形成，所以其中在采用有機(jī)溶劑的淤漿中溶劑的完全或過量替代之后干燥未干燥淤漿的方法是不利的。因此，氮?dú)獗缺砻娣e增加太多而劣化崩解性能，這不是優(yōu)選的。加入的有機(jī)溶劑的比例根據(jù)淤漿中溶劑的重量是50wt％或更小，優(yōu)選30wt％或更小，特別地20wt％或更小。大量有機(jī)溶劑的采用不是優(yōu)選的，這是由于它要求大規(guī)模設(shè)備如防爆干燥設(shè)備和用于回收有機(jī)溶劑的設(shè)備，因此需要高成本。
在本發(fā)明纖維素粉末干燥時(shí)的重量損失優(yōu)選為8％或更小。當(dāng)干燥時(shí)的重量損失大于8％時(shí)，模塑性劣化，這不是優(yōu)選的。
在此提及的賦形劑是在醫(yī)療、食品或工業(yè)應(yīng)用中通過公知方法，在活性成分向藥物組合物的配制中，用作粘合劑、崩解劑、成粒助劑、填料、流化劑等的物質(zhì)。賦形劑優(yōu)選是用于壓縮模塑，在壓縮模塑性、崩解性能和流動(dòng)性之間具有優(yōu)異平衡的賦形劑。
在此提及的模塑產(chǎn)品是包含本發(fā)明的纖維素粉末及由適當(dāng)選自如下的公知方法獲得的模塑產(chǎn)品混合、攪拌、成粒、壓縮成片劑、粒度調(diào)節(jié)、干燥等。當(dāng)用于醫(yī)藥時(shí)，模塑產(chǎn)品包括，例如，固體藥物組合物如片劑、粉末、細(xì)顆粒、顆粒、提取物、丸劑、膠囊、錠劑、泥敷劑等。本發(fā)明的模塑產(chǎn)品不僅僅包括用于醫(yī)藥的模塑產(chǎn)品，也包括用于食品的模塑產(chǎn)品(如甜食、健康食品、紋理改進(jìn)劑、和食纖維質(zhì)補(bǔ)充物)、固體粉底霜、洗浴劑、動(dòng)物藥物、診斷藥物、農(nóng)用化學(xué)品、肥料、陶瓷催化劑等。
足夠的是在此提及的模塑產(chǎn)品包含本發(fā)明的纖維素粉末。盡管纖維素粉末的含量并不特別限定，它應(yīng)當(dāng)為1wt％或更大，基于模塑產(chǎn)品的重量。當(dāng)含量小于1wt％時(shí)，不能向模塑產(chǎn)品賦予令人滿意的物理性能；例如，模塑產(chǎn)品磨損或破壞。含量優(yōu)選為3wt％或更大，更優(yōu)選5wt％或更大。
此外，除本發(fā)明的纖維素粉末以外，如需要，在此提及的模塑產(chǎn)品還包含其它添加劑如活性成分、崩解劑、粘合劑、流化劑、潤滑劑、調(diào)節(jié)劑、增香劑、著色劑、甜料、表面活性劑等。
崩解劑包括，例如，纖維素如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素等；淀粉如羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、稻米淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)凝膠化的淀粉等；和聚乙烯聚吡咯烷酮。
粘合劑包括，例如，糖如白糖、葡萄糖、乳糖、果糖等；糖醇如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、山梨糖醇等；水溶性多糖如明膠、茁霉多糖、角叉菜膠、槐樹豆膠、瓊脂、魔芋甘露聚糖、黃原膠、羅望籽膠、果膠、藻酸鈉、阿拉伯膠等；纖維素如結(jié)晶纖維素、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等；淀粉如預(yù)凝膠化淀粉、淀粉糊等；合成聚合物如聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧基乙烯基聚合物、聚(乙烯醇)等；和無機(jī)化合物如磷酸氫鈣、碳酸鈣、合成水滑石、硅酸鋁鎂等。
流化劑包括水合二氧化硅、輕硅酸酐等。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石等。調(diào)節(jié)劑包括谷氨酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、馬來酸、抗壞血酸、氯化鈉、1-薄荷醇等。
增香劑包括橙子、香草、草莓、酸乳、薄荷醇、油(如茴香油、肉桂油、橙皮油和薄荷油)、綠茶粉等。著色劑包括食品色料(如食品紅No.3、食品黃No.5和食品藍(lán)No.1)、銅葉綠酸鈉、氧化鈦、核黃素等。甜料包括天冬甜素、糖精、甘草酸二鉀、甜葉菊、麥芽糖、麥芽糖醇、稠麥芽糖漿、粉狀甜八仙花葉等。表面活性劑包括磷脂、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、氫化蓖麻油等。
在此提及的活性成分包括藥用活性成分、農(nóng)用化學(xué)品成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化妝品成分、著色劑、增香劑、金屬、陶瓷、催化劑、表面活性劑等，并且可以為任何形式如粉末、晶體、油、溶液等?；钚猿煞挚梢允峭糠笥靡岳缈刂迫芙夂歪尫呕驕p輕苦味的成分。
例如，藥用活性成分是口服給予的那些成分，如解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、催眠藥、睡眠抑制劑、眩暈劑(dinics)、嬰兒止痛劑、健胃劑、抗酸劑、消化藥、強(qiáng)心劑、心律失常用藥物、降血壓藥、血管舒張劑、利尿劑、抗?jié)兯?、控制腸功能用藥物、骨質(zhì)疏松用治療藥、鎮(zhèn)咳祛痰劑、鎮(zhèn)喘劑、抗菌劑、尿頻用藥物、補(bǔ)藥、維生素制劑等。
活性成分在本發(fā)明模塑產(chǎn)品中的含量為0.01-99wt％，基于模塑產(chǎn)品的重量。當(dāng)活性成分的含量小于0.01wt％時(shí)，不能期望獲得足夠的藥效。當(dāng)含量大于99wt％時(shí)，賦形劑的含量不足夠，使得不能賦予令人滿意的物理性能；例如，模塑產(chǎn)品磨損或破壞。
當(dāng)本發(fā)明的纖維素粉末用于其中模塑產(chǎn)品中活性成分含量較高的情況下，是特別有利的，這是由于它具有，例如，如下優(yōu)點(diǎn)它可賦予足夠的模塑性而不促進(jìn)甚至在高沖擊壓下崩解的延遲；它允許要加入的纖維素粉末數(shù)量的降低并因此允許模塑產(chǎn)品的小型化；所獲得片劑的磨損程度較低，在包裝入瓶子和運(yùn)輸期間它們的成粉和破裂最小。當(dāng)活性成分的含量是5wt％或更大，優(yōu)選10wt％或更大，更優(yōu)選30wt％或更大，特別是50wt％或更大時(shí)，本發(fā)明的纖維素粉末是有利的。
由于本發(fā)明的纖維素粉末具有優(yōu)異的壓縮模塑性，它可以用小共混數(shù)量或低壓縮力模塑，因此非常適于壓片活性成分。本發(fā)明的纖維素粉末使得可以進(jìn)行具有差模塑性的藥用活性成分的壓片，中藥大片劑、原藥、感冒藥、維生素制劑等的小型化，和口內(nèi)快速溶解片劑、含顆粒片劑等的制備。
在此提及的片劑是包含本發(fā)明纖維素粉末和選擇性地其它添加劑的模塑產(chǎn)品，并通過直接壓片方法、顆粒壓縮方法和額外成粒方法中任一方法獲得。通過直接壓縮獲得的片劑是特別優(yōu)選的。
由于例如，可以在高沖擊壓下進(jìn)行變成片劑的壓縮而不促進(jìn)崩解的延遲，本發(fā)明的纖維素粉末特別有利地用于具有低模塑性的醫(yī)藥的活性成分。模塑性是否較低可以由通過如下方式獲得的片劑的硬度確定在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3制造)中放置0.5g藥用活性成分，采用平?jīng)_壓機(jī)和1cm2的基礎(chǔ)面積(由Kikusui SeisakushoLtd.從材料SUK2，3制造)壓縮活性成分直到壓強(qiáng)為100MPa(使用靜態(tài)壓縮機(jī)如由Aikoh Engineering Co.，Ltd制造的PCM-1A，壓縮速率大約為20-30cm/min)。當(dāng)藥用活性成分的片劑硬度小于100N，優(yōu)選小于50N，更優(yōu)勝選小于10N時(shí)，特別有效地使用本發(fā)明的纖維素粉末。這樣的藥物包括非那西汀、對乙酰氨基酚、乙水楊胺等。
當(dāng)與流化劑和崩解劑結(jié)合使用本發(fā)明的纖維素粉末時(shí)，可以生產(chǎn)模塑性和崩解性能特別優(yōu)異的片劑而不劣化片劑生產(chǎn)期間的流動(dòng)性。作為崩解劑，優(yōu)選使用超級崩解劑如交聯(lián)羧甲纖維素鈉(如由FMC Corp.制造的“Ac-Di-Sol”)，這是由于當(dāng)以少量加入時(shí)它是有效的。作為流化劑，輕硅酸酐是特別優(yōu)選的，流化劑包括“Aerosil”(由NipponAerosil Co.，Ltd.制造)、“Carplex”(由Shionogi&Co.，Ltd.制造)、“Cyroid”(由Fuji Davisson Co.，Ltd.制造)、“Adsolider”(由FreundSangyo K.K.制造)等。盡管上述組分的比例并不特別限制，但它們的合適例子如下本發(fā)明的微晶纖維素1-99wt％，崩解劑0.5-20wt％，和流化劑0.1-5wt％。
優(yōu)選采用包括如下操作的方法首先預(yù)混合活性成分和流化劑，將它們與本發(fā)明的纖維素粉末、崩解劑和任選的其它添加劑混合，然后將獲得的混合物制成片劑，這是由于此方法比其中一次混合所有組分的方法得到更高的流動(dòng)性和模塑性。隨活性成分流動(dòng)性的降低和活性成分比例的增加，定時(shí)加入流化劑具有更顯著的效果。
特別是當(dāng)要求快速崩解性能時(shí)，本發(fā)明的模塑產(chǎn)品是特別有效的，這是由于即便在低沖擊壓下生產(chǎn)時(shí)本發(fā)明的模塑產(chǎn)品可以具有足夠的硬度，因此可以很厚，使得可以在模塑產(chǎn)品中留下許多導(dǎo)管。術(shù)語“快速崩解性能”表示模塑產(chǎn)品在介質(zhì)如水、人造胃液、人造腸液、唾液等中在1分鐘內(nèi)崩解。具有這樣特性的藥物組合物包括口內(nèi)快速可溶片劑、口內(nèi)快速可崩解片劑等。
本發(fā)明的纖維素粉末也非常適于壓片例如每個(gè)含有涂料膜的顆粒。當(dāng)將涂敷顆粒、本發(fā)明的纖維素粉末和任選的其它添加劑的混合物制成片劑時(shí)，即使極大地降低壓縮應(yīng)力，仍可以達(dá)到實(shí)用硬度。因此，可以抑制由壓縮應(yīng)力對涂料膜的損害，從而可以將混合物制成片劑同時(shí)使得顆粒保持它們期望的溶解和釋放性能。
在此壓縮時(shí)易損的活性成分是，例如，由壓縮應(yīng)力或加熱失活的活性成分，或由于活性成分的涂料膜受壓力損害而不能顯示期望的溶解和釋放性能的活性成分。
包含本發(fā)明涂敷活性成分的模塑產(chǎn)品指的是這樣一種模塑產(chǎn)品，其具有以上定義模塑產(chǎn)品形式，如粉末、顆粒制劑(如細(xì)顆?；蝾w粒)等且包含一種或多種活性成分的模塑產(chǎn)品，其中活性成分自身由膜涂敷；由活性成分和添加劑制成的粒子由膜涂敷；通過將活性成分和涂敷劑的混合物成粒而涂敷活性成分；或其混合物。使用涂敷劑，例如用于掩蔽味道，賦予持續(xù)釋放性能或腸性能，或防止水分，和涂敷劑包括，例如，纖維素類型涂敷劑(如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙酸纖維素)、丙烯酸類聚合物類型涂敷劑(如Eudragit RS，Eudragit L和Eudragit NE)、蟲膠和硅氧烷樹脂。這些物質(zhì)可以單獨(dú)或結(jié)合使用。作為使用這些涂敷劑的方法，可以使用公知方法?？梢詫⑼糠髣┤苡谟袡C(jī)溶劑或懸浮在水中?？梢詫腋∮谒械耐糠髣┳杂傻嘏c一種或多種醫(yī)藥用活性成分和其它組分一起成粒。
隨著在包含一種或多種本發(fā)明涂敷活性成分的模塑產(chǎn)品中的共混的本發(fā)明纖維素粉末比例的增加，通過纖維素粉末對涂敷膜損害造成的抑制變得更為有效。要共混的比例優(yōu)選是1-90wt％。當(dāng)比例小于1wt％時(shí)，不能獲得足夠的效果。當(dāng)比例大于90wt％時(shí)，活性成分的比例不夠，這是不利的。比例更優(yōu)選為5-80wt％，特別為5-70wt％。
本發(fā)明的纖維素粉末可以在濕成粒中用作例如糖涂敷片劑中糖涂料的增強(qiáng)劑，擠出成粒中的擠出性改進(jìn)劑，或在破碎成粒、流化床成粒、高剪切成粒、翻滾流化床成粒等中的成粒助劑，并能制備粒狀藥物組合物或要壓縮成片劑的顆粒。為制備要壓縮成片劑的顆粒，可以采用干燥成粒方法。此外，通過如下方法進(jìn)行壓片也是適用的將本發(fā)明的纖維素粉末加入通過公知方法獲得的顆粒中，將混合物壓縮模塑(額外成粒方法)。由于本發(fā)明的纖維素粉末具有高吸水性能，即便將高度水溶性藥用活性成分成粒時(shí)仍可以降低成粒的速率。因此它降低粗粒子的形成，因此，有益于成粒收率的增加。由于它的低粒子密度，本發(fā)明的纖維素粉末產(chǎn)生大體積成粒產(chǎn)品，因此也有益于制備用于壓縮壓片具有高壓縮模塑性的顆粒。此外，本發(fā)明的纖維素粉末可以共混入粉末，例如，用以防止粘連或改進(jìn)流動(dòng)性，或它可以共混入膠囊，例如，用以改進(jìn)填充程度。
通過如下實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。在實(shí)施例和對比例中用于測量物理性能的方法如下。
1)平均聚合度由第13修訂版日本藥典中結(jié)晶纖維素識別測試(3)中描述的銅乙二胺溶液粘度法測量的數(shù)值。
2)干燥之前的粒子L/D按如下方法測量在干燥之前纖維素分散體中粒子的平均L/D值。將纖維素分散體通過JIS標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)(Z8801-1987)篩選，將通過75-μm篩網(wǎng)和保留在38-μm篩網(wǎng)上的粒子的顯微照片進(jìn)行圖象分析處理(設(shè)備Hyper 700，軟件Imagehyper，由Interquest Inc.制造)。粒子的L/D定義為在限定任何粒子范圍的矩形中具有最小面積的矩形的長邊和短邊之間的比例(長邊/短邊)。作為粒子的平均L/D值，使用至少100個(gè)粒子L/D值的平均值。
3)干燥時(shí)重量的損失[％]在105℃下干燥1g粉末3小時(shí)之后，重量損失表達(dá)為重量百分比。
4)能夠保留在250-μm篩網(wǎng)上的粒子比例[％]使用低接頭類型篩網(wǎng)振動(dòng)器(篩網(wǎng)振器A型，由Heikoh Seisaku-shoCo.，Ltd.制造)，將10g樣品通過具有250μm開口的JIS標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)(Z8801-1987)篩選，保留在250-μm篩網(wǎng)上的粒子重量以基于總重量的重量百分比表示。
5)75μm或更小粒子的平均L/D值將采用空氣噴射篩網(wǎng)(型號A200LS，由ALPINE制造)的篩選中通過75-μm JIS標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)的粒子的顯微照片進(jìn)行圖象分析處理(設(shè)備Hyper 700，軟件Imagehyper，由Interquest Inc.制造)。粒子的L/D定義為在限定任何粒子范圍的矩形中具有最小面積的矩形的長邊和短邊之間的比例(長邊/短邊)。作為粒子的平均L/D值，使用至少400個(gè)粒子L/D值的平均值。
應(yīng)當(dāng)在預(yù)先將粒子離散使得它們彼此不纏結(jié)之后測量平均L/D值。
6)表觀比容[cm3/g]在2-3分鐘內(nèi)，使用計(jì)量進(jìn)料器等將粉末樣品粗裝入100-cm3玻璃測量筒中，采用軟刷子如書寫刷將粉末層的頂部體積變平，其后讀出粉末樣品的體積。表觀體積表達(dá)為將讀出的數(shù)值除以粉末樣品重量而獲得的數(shù)值。適當(dāng)?shù)卮_定粉末的重量使得它的體積大致為70-100cm3。
7)表觀輕叩比容[cm3/g]使用商業(yè)粉末物理性能測量機(jī)(粉末測試儀T-R型，由HosokawaMicron Corporation制造)，將100-cm3杯采用粉末填充并輕叩180次。然后，通過將杯體積除以保留在杯中的粉末層重量而計(jì)算出表觀輕叩比容。
8)靜止角[°]將粉末的水含量(通過紅外水分儀(型號FD-220，由KETT ScienceLaboratory制造1g，105℃)測量)調(diào)節(jié)到3.5-4.5％。其后，使用商業(yè)粉末物理性能測量機(jī)(粉末測試儀T-R型，由Hosokawa MicronCorporation制造)，粉末在如下條件下落下孔直徑為0.8cm的金屬漏斗(由不能產(chǎn)生靜電的材料制成)，和振動(dòng)分度1.5。測量由粉末形成的堆狀物的脊線角度(兩個(gè)脊線的角度；測量距離3°)。靜止角[°]表達(dá)為三次測量的平均值。
9)壓縮性[％]通過如下公式(3)使用以上定義的表觀比容和表觀輕叩比容計(jì)算壓縮性壓縮性＝100×[(1/表觀輕叩比容)-(1/表觀比容)]/(1/表觀輕叩比容) (3)10)平均粒度[μm]使用低接頭類型篩網(wǎng)振動(dòng)器(篩網(wǎng)振動(dòng)器A型，由Taira Kosaku-shoCo.，Ltd.制造)和JIS標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)(Z8801-1987)，將10g粉末樣品篩分10分鐘以測量粒度分布。平均粒度分布表達(dá)為相應(yīng)于50％累積重量百分比的粒度。
11)水汽比表面積[m2/g]使用動(dòng)態(tài)水汽吸附設(shè)備DVS-1(由Surface Measurement SystemsLtd.制造)和水汽作為吸附氣體，在0-30％RH范圍中，根據(jù)如下所述測量步驟測量由樣品吸附的水汽量，通過BET方法計(jì)算水汽比表面積。通過將水的分子占據(jù)面積取為8.1埃而進(jìn)行計(jì)算。作為樣品，將通過在5-cm3樣品管中在100℃下真空干燥3小時(shí)從約0.10g纖維素粉末中除去水獲得的0.01-0.02g樣品放入上述設(shè)備中進(jìn)行測量。
(測量步驟)允許樣品在每種如下相對濕度下靜置如下測量時(shí)間，測量吸附到樣品上的水汽數(shù)量。
相對濕度 測量時(shí)間0％RH 200分鐘或更短3％RH 150分鐘或更短6、9、12、15、18、21、24、27或30％RH 100分鐘或更短12)氮?dú)馕奖缺砻娣e[m2/g]使用由Shimadzu Corp.制造的Flowsorb II2300和氮?dú)庾鳛槲綒怏w通過BET方法測量。
13)平均屈服壓[MPa]將粉末的水含量(通過紅外水分儀(型號FD-220，由KETT ScienceLaboratory制造；1g，105℃)測量)調(diào)節(jié)到3.5-4.5％。然后，在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3制造)中放置0.5g粉末樣品，采用基礎(chǔ)面積為1cm2的平?jīng)_壓機(jī)(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3制造)壓縮直到壓強(qiáng)為10MPa(使用由Aikoh Engineering Co.，Ltd制造的PCM-1A壓縮機(jī)，將壓縮速率調(diào)節(jié)到1cm/min)。在0.02秒的數(shù)據(jù)輸入速率下，將應(yīng)力P和在應(yīng)力P時(shí)的粉末層高度h[cm]輸入計(jì)算機(jī)并記錄在其中。
將從應(yīng)力P時(shí)的粉末層體積V[cm3]計(jì)算的應(yīng)力P和In[1/(1-D)]之間的關(guān)系以圖顯示，隨后在2-10MPa的應(yīng)力P[MPa]范圍通過最小二乘法進(jìn)行線性回歸。平均屈服壓定義為回歸線斜率k的倒數(shù)。V[cm3]表達(dá)為具有平表面的沖壓機(jī)基礎(chǔ)面積(1cm2)和在應(yīng)力P時(shí)的粉末層高度h[cm]的乘積。應(yīng)當(dāng)在沒有壓縮機(jī)器系統(tǒng)中的應(yīng)變(在模具，沖壓機(jī)，負(fù)載池，活塞等中的總應(yīng)變)情況下測量粉末層高度h。D通過如下公式(4)計(jì)算D＝[(0.5×(1-W/100))/V)]/1.59 (4)其中D是片劑的填充率，W是通過紅外水分儀(型號FD-220，由KETTScience Laboratory制造；1g，105℃)測量的水含量[％]，數(shù)值1.59是采用空氣比較類型比重計(jì)(Pycnometer 930，由Beckmann AG制造)測量的纖維素粉末的真實(shí)密度[g/cm3]。
14)片劑的水汽吸附率Ka[1/min]將通過在90MPa下壓縮0.05g樣品10秒(使用由Aikoh EngineeringCo.，Ltd制造的壓縮機(jī)PCM-1A，將壓縮速率調(diào)節(jié)到29cm/min)獲得的直徑為0.8cm的圓柱形模塑產(chǎn)品在乙腈(氣相色譜用)中浸漬48小時(shí)，放入動(dòng)態(tài)蒸氣吸附測量設(shè)備(型號DVS-1，由Microtec Nichion Co.，Ltd.制造)，然后在25℃和0％RH的相對濕度下在氮?dú)饬髦懈稍镏钡狡瑒┲亓窟_(dá)到足夠的平衡(5分鐘的重量變化程度為0.0015％/min或更小)。然后，將相對濕度設(shè)定為55％RH，每1分鐘記錄片劑重量直到片劑重量達(dá)到平衡(5分鐘的重量變化程度為0.0015％/min或更小)。在水汽吸附時(shí)間t和In[θe/(θe-θ)]之間的關(guān)系以圖顯示，隨后在20-100分鐘內(nèi)通過最小二乘法進(jìn)行線性回歸?；貧w線的斜率取為Ka。在55％RH相對濕度下片劑的飽和水汽吸附率θe[％]和在55％RH相對濕度下片劑的水汽吸附率θe[％]和水汽吸附時(shí)間t計(jì)算如下θe＝100×ms/m0[％] (5)
θ＝100×mt/m0[％](6)其中m0是當(dāng)在0％RH相對濕度下充分達(dá)到平衡時(shí)的片劑重量[g]，mt是在55％RH相對濕度和水汽吸附時(shí)間t下的片劑重量[g]，和ms是當(dāng)在55％RH相對濕度下充分達(dá)到平衡時(shí)的片劑重量[g]。
15)硬度[N]使用Schleuniger硬度計(jì)(型號6D，由Freund Sangyo K.K.制造)，在直徑方向?qū)⒇?fù)荷施加到圓柱形模塑產(chǎn)品或片劑上，測量在其被破壞時(shí)的負(fù)荷。硬度表達(dá)為對于五個(gè)樣品的數(shù)均負(fù)荷值。100％纖維素粉末的圓柱形模塑產(chǎn)品和等量纖維素粉末和乳糖混合物的圓柱形模塑產(chǎn)品按如下生產(chǎn)。將0.5g樣品放入模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3制造)中，采用直徑為1.13cm(基礎(chǔ)面積1cm2)的平?jīng)_壓機(jī)(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3制造)壓縮。通過在20MPa下壓縮和維持壓縮應(yīng)力10秒而生產(chǎn)100％纖維素粉末的圓柱形模塑產(chǎn)品(使用由Aikoh Engineering Co.，Ltd制造的壓縮機(jī)PCM-1A，將壓縮速率調(diào)節(jié)到約10cm/min)。通過在80MPa下壓縮和維持壓縮應(yīng)力10秒而生產(chǎn)等量纖維素粉末和乳糖混合物的圓柱形模塑產(chǎn)品(使用由AikohEngineering Co.，Ltd制造的壓縮機(jī)PCM-1A，將壓縮速率調(diào)節(jié)到約25cm/min)。
16)崩解時(shí)間[秒]根據(jù)第13修訂版日本藥典中規(guī)定的一般測試方法和崩解方法進(jìn)行崩解測試。通過崩解測試儀(型號NT-40HS，由Toyama Sangyo Co.，Ltd.制造，裝配有盤)測量圓柱形模塑制品或片劑的崩解時(shí)間。崩解時(shí)間表達(dá)為針對六個(gè)樣品測量的數(shù)均值。
17)片劑的CV值[％]將十個(gè)片劑精確稱重，CV值定義為片劑重量的變化系數(shù)。
18)片劑的磨損程度[％]測量20個(gè)片劑的重量(Wa)，將片劑放入片劑磨損程度測試儀(由PTFR-A制造，PHARMA TEST)中，隨后在25rpm下旋轉(zhuǎn)4分鐘。然后，除去粘結(jié)到片劑上的細(xì)粉末，再次測量片劑的重量(Wb)。通過公式(7)計(jì)算磨損程度磨損程度＝100×(Wa-Wb)/Wa(7)19)藥物的溶解率[％]通過槳式法，通過使用自動(dòng)溶解測試儀DT-610(由Nippon BunkoKogyo Co.，Ltd.制造)測量溶解率。作為測試液體，使用在第13修訂版日本藥典中規(guī)定的一般測試方法和降解測試方法中的測試液體中的第一液體。進(jìn)行三次測量，計(jì)算測量值的平均值。
將纖維素分散體進(jìn)行噴霧干燥(分散體進(jìn)料速率6L/hr，入口溫度180-220℃，和出口溫度50-70℃)以獲得纖維素粉末A(干燥時(shí)的重量損失3.5％)。表1顯示纖維素粉末A的物理性能和通過壓縮100％纖維素粉末A獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末A和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。實(shí)施例2通過如實(shí)施例1中相同的程序獲得纖維素粉末B(干燥時(shí)的重量損失4.2％)，區(qū)別在于使用市售SP紙漿(聚合度790，齊平聚合度220)和改變水解條件到4N，40℃和48小時(shí)，纖維素分散體濃度變到8％，它的pH變到6.0，它的IC變到35μS/cm。表1顯示纖維素粉末B的物理性能和通過壓縮100％纖維素粉末B獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末B和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。
將纖維素粉末在轉(zhuǎn)鼓干燥器(Kusunoki Seisakusho Co.，Ltd.，KDD-1型，蒸汽壓0.35MPa，轉(zhuǎn)鼓表面溫度136℃，轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)數(shù)2rpm，和儲(chǔ)槽中的分散體溫度100℃)干燥和然后采用錘磨機(jī)研磨，通過具有425μm開口的篩網(wǎng)除去粗粒子以獲得纖維素粉末H(干燥時(shí)的重量損失3.9％，相應(yīng)于JP-A-6-316535中描述的實(shí)施例1)。表1顯示纖維素粉末H的物理性能和通過壓縮纖維素粉末H獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末H和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例2將兩千克市售SP紙漿(聚合度1030，齊平聚合度220)切碎，然后在30L的0.14N鹽酸水溶液中，在121℃下，通過低速率攪拌器的攪拌(攪拌速率30rpm)水解1小時(shí)(30LGL反應(yīng)器，由IkebukuroHohroh Kogyo Co.，Ltd.制造；葉片直徑約30cm)。將獲得的酸不溶性殘余物使用布氏漏斗過濾，將過濾殘余物采用70L純水洗滌4次，采用氨水中和，放入90L聚乙烯桶中，然后制成濃度為17％的纖維素分散體(pH6.4，IC64μS/cm)，同時(shí)采用三合一電機(jī)(型號1200G，8M/M，由HEIDON制造；葉片直徑約5cm)攪拌(攪拌速率500rpm)。
將纖維素分散體進(jìn)行噴霧干燥(分散體進(jìn)料速率6L/hr，入口溫度180-220℃，和出口溫度70℃)，其后通過325目篩網(wǎng)除去粗粒子以獲得纖維素粉末I(干燥時(shí)的重量損失4.1％，相應(yīng)于JP-B-40-26274中的實(shí)施例1)。表1顯示獲得的纖維素粉末I的物理性能和通過壓縮纖維素粉末I獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末I和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例3
將用于溶解的針葉樹和闊葉樹的紙漿片(α-纖維素90.5％，β-纖維素4.7％，銅銨相對粘度4.70，和白度93)崩解，在12L次氯酸鈉溶液(可利用氯化物1.6g/L)中浸泡以調(diào)節(jié)pH到10.9，然后在60℃下處理310分鐘。將這樣處理的紙漿采用水充分洗滌，離心脫水，然后通過吹空氣在105℃下干燥。將干燥的紙漿采用振動(dòng)式球磨機(jī)研磨30分鐘，其后采用100目篩網(wǎng)除去粗粒子以獲得纖維素粉末J(干燥時(shí)的重量損失2.0，相應(yīng)于JP-A-50-19917中的實(shí)施例2)。表1顯示獲得的纖維素粉末J的物理性能和通過壓縮纖維素粉末J獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末J和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例4將商業(yè)KP紙漿(聚合度840，齊平聚合度145)在0.7％鹽酸水溶液中在125℃下水解150分鐘，將水解殘余物中和，洗滌，然后過濾以獲得濕餅。將濕餅在捏合機(jī)中充分研磨，其后向其中加入乙醇，使得乙醇對濕餅研磨產(chǎn)品的體積比為1。將獲得的混合物通過壓榨過濾和然后空氣干燥。將獲得的干燥粉末采用錘磨機(jī)研磨，采用40目篩網(wǎng)除去粗粒子以獲得纖維素粉末K(干燥時(shí)的重量損失3.0％，相應(yīng)于JP-A-56-2047中的實(shí)施例1)。表1顯示獲得的纖維素粉末K的物理性能和通過壓縮纖維素粉末K獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末K和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例5將對比例2的纖維素粉末I采用氣動(dòng)研磨機(jī)(單軌噴射磨STJ-200型，由Seishin Enterprose Co.，Ltd.制造)研磨，通過具有75μm開口的篩網(wǎng)除去粗粒子以獲得纖維素粉末L(干燥時(shí)的重量損失4.1％，相應(yīng)于JP-A-63-267731中的實(shí)施例1)。表1顯示獲得的纖維素粉末L的物理性能和通過壓縮纖維素粉末L獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末L和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例6將實(shí)施例5的纖維素粉末E采用磁力球磨機(jī)研磨12小時(shí)以獲得獲得纖維素粉末M(干燥時(shí)的重量損失5.1％)。表1顯示獲得的纖維素粉末M的物理性能和通過壓縮纖維素粉末M獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末M和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例7進(jìn)行如在對比例2中的相同工藝，區(qū)別在于改變水解條件為7％鹽酸水溶液，105℃和20分鐘。在過濾和洗滌之后，將異丙醇加入到洗滌的過濾殘余物中，將殘余物采用由Nihon Seiki Seisakusho Ltd制造的Gohrin均化器15M型分散。將獲得的分散體的固體含量調(diào)節(jié)到10％，然后進(jìn)行噴霧干燥。通過使用具有250-μm開口的篩網(wǎng)除去粗粒子以獲得纖維素粉末N(干燥時(shí)的重量損失3.5％，相應(yīng)于JP-A-2-84401中的實(shí)施例2)。表1顯示獲得的纖維素粉末N的物理性能和通過壓縮纖維素粉末N獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。
表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末N和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例8使用空氣噴射篩網(wǎng)，從對比例1的纖維素粉末H采用75-μm篩網(wǎng)除去粗粒子和采用38-μm篩網(wǎng)除去細(xì)粒子以獲得纖維素粉末O(干燥時(shí)的重量損失4.0％，相應(yīng)于JP-A-11-152233中的實(shí)施例)。表1顯示獲得的纖維素粉末O的物理性能和通過壓縮纖維素粉末N獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。
表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末O和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例9將在實(shí)施例5中獲得的相同纖維素分散體采用TK均勻混合器攪拌(攪拌速率4,000rpm)，然后進(jìn)行噴霧干燥(分散體進(jìn)料速率6L/hr，入口溫度180-220℃，和出口溫度50-70℃)以獲得纖維素粉末P(干燥時(shí)的重量損失3.8％)。表1顯示纖維素粉末P的物理性能和通過壓縮纖維素粉末P獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末P和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例10將市售SP紙漿(聚合度790，齊平聚合度220)切碎，然后在10％鹽酸水溶液中，在105℃下水解5分鐘，將獲得的酸不溶性殘余物過濾，洗滌，然后進(jìn)行pH調(diào)節(jié)和濃度調(diào)節(jié)以獲得固體含量為17％，pH為6.4和電導(dǎo)率為120μS/cm的纖維素粒子分散體。將分散體在轉(zhuǎn)鼓干燥器(Kusunoki Seisakusho Co.，Ltd.，型號KDD-1，蒸汽壓0.35MPa，轉(zhuǎn)鼓表面溫度136℃，轉(zhuǎn)數(shù)2rpm，儲(chǔ)槽中的分散體溫度100℃)干燥，然后采用錘磨機(jī)研磨，通過具有425μm開口的篩網(wǎng)除去粗粒子以獲得纖維素粉末Q(干燥時(shí)的重量損失4.5％，相應(yīng)于JP-A-6-316535中描述的對比例8)。表1顯示纖維素粉末Q的物理性能和通過壓縮纖維素粉Q獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末Q和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。對比例11將十克切碎的市售SP紙漿(聚合度1030，齊平聚合度220)在異丙醇中采用0.25N鹽酸溶液浸漬，然后在90℃下水解10分鐘，同時(shí)攪拌，使得起始材料層的剪切速率為10s-1。然后，將水解殘余物在托盤上在40℃下干燥24小時(shí)以獲得纖維素粉末R(干燥時(shí)的重量損失2.5％，相應(yīng)于RU2050362中的實(shí)施例8)。表1顯示獲得的纖維素粉末R的物理性能和通過壓縮纖維素粉R獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末R和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產(chǎn)品的物理性能。
采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在24rpm的轉(zhuǎn)臺(tái)旋轉(zhuǎn)速度下和使用直徑為0.6cm的11R沖壓機(jī)的3,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個(gè)稱重為100mg的片劑。表3顯示片劑的物理性能。
采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在53rpm的轉(zhuǎn)臺(tái)旋轉(zhuǎn)速度下和使用直徑為0.6cm的11R沖壓機(jī)的5,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個(gè)稱重為100mg的片劑。表4顯示所述片劑的物理性能。作為片劑的崩解時(shí)間，顯示無盤獲得的數(shù)值。作為包含在片劑中的藥物的溶解率，顯示在100rpm槳轉(zhuǎn)數(shù)下獲得的數(shù)值。
采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在53rpm的轉(zhuǎn)臺(tái)旋轉(zhuǎn)速度下和使用直徑為0.6cm的11R沖壓機(jī)的5,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個(gè)稱重為100mg的片劑。表4顯示片劑的物理性能。作為片劑的崩解時(shí)間，顯示無盤獲得的數(shù)值。
采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在53rpm的轉(zhuǎn)臺(tái)旋轉(zhuǎn)速度下和使用直徑為0.6cm的11R沖擊機(jī)的5,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個(gè)稱重為100mg的片劑。表4顯示片劑的物理性能。作為片劑的崩解時(shí)間，顯示無盤獲得的數(shù)值。
采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.制造)，在53rpm的轉(zhuǎn)臺(tái)旋轉(zhuǎn)速度下和使用直徑為0.8cm的12R沖壓機(jī)的10,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個(gè)稱重為180mg的片劑。表6顯示片劑的物理性能。作為片劑的崩解時(shí)間，顯示無盤獲得的數(shù)值。
(含核粒子片劑的制備)在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3制造)中，放置0.2g由如下物質(zhì)組成的樣品59wt％實(shí)施例2的纖維素粉末B，26wt％核粒子A和15wt％交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol，由FMC Corp.制造，由Asahi Kasei Co.銷售)，采用直徑為0.8cm的平面沖壓機(jī)(由KikusuiSeisakusho Ltd.從材料SUK2，3制造)壓縮。將壓縮應(yīng)力保持在1,400N下10秒以獲得含核粒子的片劑A。作為壓縮機(jī)器，使用由AikohEngineering Co.，Ltd制造的PCM-1A。表7顯示含核粒子的片劑A的片劑硬度，和在1分鐘之后，在含核粒子片劑A中馬來酸曲美布汀的溶解率。
由如實(shí)施例16中的相同程序獲得含核粒子的片劑B，區(qū)別在于改變它們的組成和壓縮應(yīng)力如下實(shí)施例2的纖維素粉末B59wt％，核粒子A26wt％，玉米淀粉10wt％，交聯(lián)羧甲纖維素鈉5wt％，和壓縮應(yīng)力1,500N。表7顯示含核粒子的片劑A的片劑硬度，和在1分鐘之后，在含核粒子片劑B中馬來酸曲美布汀的溶解率。
(含核粒子片劑的制備)由如實(shí)施例16中的相同程序獲得含核粒子的片劑D，區(qū)別在于改變它們的組成和壓縮應(yīng)力如下實(shí)施例2的纖維素粉末B50份，核粒子B45份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉5份，和壓縮應(yīng)力2,200N。表8顯示含核粒子的片劑D的片劑硬度，和在30分鐘之后，在含核粒子片劑D中維生素B2的溶解率。對比例22由如實(shí)施例16中的相同程序獲得含核粒子的片劑E，區(qū)別在于使用對比例1的纖維素粉末H。表7顯示含核粒子的片劑E的片劑硬度。含核粒子的片劑E在溶解測試中幾乎不崩解，使得未能測量到在含核粒子的片劑E中馬來酸曲美布汀的溶解率。對比例23由如實(shí)施例16中的相同程序獲得含核粒子的片劑F，區(qū)別在于使用對比例2的纖維素粉末I和改變壓縮應(yīng)力到1,700N。表7顯示含核粒子的片劑F的片劑硬度，和在1分鐘之后，在含核粒子片劑F中馬來酸曲美布汀的溶解率。對比例24由如實(shí)施例17中的相同程序獲得含核粒子的片劑G，區(qū)別在于使用對比例2的纖維素粉末I和改變壓縮應(yīng)力到2,000N。表7顯示含核粒子的片劑G的片劑硬度，和在1分鐘之后，在含核粒子片劑G中馬來酸曲美布汀的溶解率。對比例25由如實(shí)施例18中的相同程序獲得含核粒子的片劑H，區(qū)別在于使用對比例2的纖維素粉末I和改變壓縮應(yīng)力到1,800N。表7顯示含核粒子的片劑H的片劑硬度，和在1分鐘之后，在含核粒子片劑H中馬來酸曲美布汀的溶解率。對比例26由如實(shí)施例19中的相同程序獲得含核粒子的片劑I，區(qū)別在于使用對比例2的纖維素粉末I和改變壓縮應(yīng)力到3,300N。表8顯示含核粒子的片劑I的片劑硬度，和在30分鐘之后，在含核粒子片劑I中維生素B2的溶解率。
表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

工業(yè)實(shí)用性由于本發(fā)明纖維素粉末的流動(dòng)性和崩解性能優(yōu)異，同時(shí)保持了良好的壓縮模塑性，該纖維素粉末可以提供具有高硬度而沒有崩解阻礙的片劑，特別是甚至在高沖擊壓下模塑片劑時(shí)。此外，纖維素粉末可以提供片劑，該片劑甚至在藥物含量較高時(shí)保持重量的均勻性，并在硬度和崩解性能之間具有良好的平衡。因此，本發(fā)明的纖維素粉末非常適用于小型化，例如，包含具有大比容的活性成分的片劑，或具有高活性成分含量的片劑。另外，在包含涂敷活性成分的含顆粒片劑中，本發(fā)明的纖維素粉末顯示這樣的優(yōu)點(diǎn)，即片劑的壓縮模塑幾乎不破壞顆粒，幾乎不損害顆粒的涂料膜，和幾乎不引起藥物釋放性能的變化。
權(quán)利要求
1.一種纖維素粉末，其平均聚合度為150-450，75μm或更小粒子的平均L/D(長軸對短軸的比例)值為2.0-4.5，平均粒度為20-250μm，表觀比容為4.0-7.0cm3/g，表觀輕叩比容為2.4-4.5cm3/g，靜止角為55°或更小。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的纖維素粉末，其中平均聚合度為230-450。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的纖維素粉末，其中平均聚合度不是齊平聚合度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的纖維素粉末，其中靜止角為54°或更小。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的纖維素粉末，其中由水汽吸附測量的纖維素粉末比表面積為85m2/g或更大。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的纖維素粉末，其中通過在20MPa下壓縮0.5g纖維素粉末獲得的片劑的破裂負(fù)荷為170N或更大，片劑的崩解時(shí)間是130秒或更小。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)的纖維素粉末，其中通過在80MPa下壓縮0.5g等量纖維素粉末和乳糖的混合物獲得的片劑的破裂負(fù)荷為150N或更大，片劑的崩解時(shí)間是120秒或更小。
8.一種纖維素粉末的生產(chǎn)方法，包括i)水解天然纖維素材料以獲得平均聚合度為150-450的纖維素分散體，ii)通過在水解反應(yīng)期間或在隨后步驟中進(jìn)行攪拌，獲得纖維素分散體，其中在纖維素分散體干燥之前能夠保留在75-到38-μm篩網(wǎng)上粒子的平均L/D值為3.0-5.5，和iii)干燥這樣獲得的纖維素分散體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中平均聚合度為230-450。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中平均聚合度不是齊平聚合度。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)的方法，其中干燥是在低于100℃制品溫度下進(jìn)行的噴霧干燥。
12.由根據(jù)權(quán)利要求8-11任意一項(xiàng)的生產(chǎn)方法獲得的纖維素粉末。
13.一種賦形劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7和權(quán)利要求12任意一項(xiàng)的纖維素粉末。
14.一種模塑產(chǎn)品，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7和權(quán)利要求12任意一項(xiàng)的纖維素粉末或根據(jù)權(quán)利要求13的賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品是包含一種或多種活性成分的片劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品包含比例為30wt％或更大的活性成分。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16任意一項(xiàng)的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品包含至少一種壓縮時(shí)易損的活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的模塑產(chǎn)品，其中活性成分被涂敷了涂層。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18任意一項(xiàng)的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品可快速崩解。
20.根據(jù)權(quán)利要求14-19任意一項(xiàng)的模塑產(chǎn)品，其中模塑產(chǎn)品包含流化劑。
全文摘要
本發(fā)明提供在模塑性、流動(dòng)性和崩解性能之間具有特別優(yōu)異的平衡的纖維素粉末。纖維素粉末的平均聚合度為150－450，75μm或更小的粒子的平均L/D(長軸對短軸的比例)值為2.0－4.5，平均粒度為20－250μm，表觀比容為4.0－7.0cm
文檔編號A61K9/20GK1440425SQ01812267
公開日2003年9月3日 申請日期2001年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月5日
發(fā)明者大生和博, 鐮田悅雄, 本田洋介, 五味俊一, 山崎有亮 申請人:旭化成株式會(huì)社