專利名稱：磺酰胺衍生物的制備方法及其晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的制備方法及其晶體。
WO 97/27174和Tetrahedron Lett.1975，4467-4470中公開(kāi)了制備該化合物時(shí)用作關(guān)鍵步驟的鹵代芳基與乙炔衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)(Sonogashira反應(yīng))。
在偶聯(lián)反應(yīng)中，通常是在碘化銅、堿和鈀催化劑的存在下，使鹵代芳基、鹵代雜芳基等與乙炔衍生物在溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。但沒(méi)有報(bào)道用乙酸乙酯作為溶劑的例子和用披鈀碳作為催化劑的例子。
J.Org.Chem.1998，8551-8553中公開(kāi)了通過(guò)用四氫呋喃作溶劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的例子。
Tetrahedron Lett.1996，897-900和Tetrahedron Lett.1996，5527-5530中公開(kāi)了使用含水溶劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的例子，但是沒(méi)有描述使用乙酸乙酯和水作溶劑的例子。
通常在工業(yè)制備中，從反應(yīng)后處理的角度出發(fā)，不優(yōu)選使用與水具有高度互溶性的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)。而優(yōu)選與水具有低互溶性的溶劑，例如乙酸酯(如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯和乙酸正丁酯)或者甲苯、二氯甲烷等。
通常用于偶聯(lián)反應(yīng)的具有比如膦配體的有機(jī)鈀催化劑是高脂溶性的。因此，在所得產(chǎn)物也是高脂溶性的情況下，難于分離產(chǎn)物和有機(jī)鈀催化劑。特別是在制造藥物的情況下，因?yàn)樽罱K原藥中重金屬濃度的上限由日本藥典規(guī)定，所以殘存鈀量可能引起嚴(yán)重的問(wèn)題，Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸在比如WO 97/27174中有公開(kāi)，但是沒(méi)有公開(kāi)其晶體形態(tài)。
在上述情況下，本發(fā)明者們研究發(fā)現(xiàn)了一種制備可用作藥物的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的方法及其晶體。
本發(fā)明涉及1)一種制備式(I’)化合物的方法 該方法包括使式(III)化合物 (其中X為鹵素)與對(duì)甲苯基乙炔、銅(I)鹽、催化劑和堿在溶劑中反應(yīng)，然后用酸處理所得反應(yīng)混合物。
更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及下述2)-21)。
2)一種制備式(II)化合物的方法 (其中A+為衍生自堿性物質(zhì)的陽(yáng)離子)該方法包括使式(I’)化合物 與堿性物質(zhì)在溶劑中、在醇的存在下反應(yīng)。
3)2)的方法，其中原料為由1)的方法所獲得的化合物(I’)。
4)一種制備式(I)化合物的方法 該方法包括使由3)的方法所獲得的式(II)化合物 (其中A+為衍生自堿性物質(zhì)的陽(yáng)離子)與酸反應(yīng)。
5)一種制備式(III)化合物的方法 (其中X為鹵素)該方法包括使式(IV)化合物 與式(V)化合物 (其中X和X’獨(dú)立為鹵素)在溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)。6)一種制備式(I)化合物的方法 該方法包括步驟(1)-(4)，(1)制備式(III)化合物的步驟 (其中X為鹵素)該步驟包括使式(IV)化合物 與式(V)化合物 (其中X和X’獨(dú)立為鹵素)在溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)，(2)制備式(I’)化合物的步驟 該步驟包括使式(III)化合物與對(duì)甲苯基乙炔、銅(I)鹽、催化劑和堿在溶劑中反應(yīng)，然后用酸處理所得反應(yīng)混合物，(3)制備式(II)化合物的步驟 (其中A+為衍生自堿性物質(zhì)的陽(yáng)離子)該步驟包括使式(I’)化合物與堿性物質(zhì)在溶劑中反應(yīng)，(4)用酸處理化合物(II)的步驟。
7)1)的方法，其中所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
8)1)的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯和水的混合物。
9)1)的方法，其中所述催化劑選自鈀黑、披鈀碳、氯化二(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(O)、氧化鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)和乙酸鈀(II)。
10)1)的方法，其中所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，催化劑為披鈀碳。
11)1)的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯和水的混合物，所述催化劑為氯化二(三苯膦)鈀(II)。
12)1)的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯和水的混合物，所述催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
13)2)的方法，其中所述醇為甲醇。
14)2)的方法，其中所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或甲醇鈉。
15)2)的方法，其中所述醇為甲醇，所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或甲醇鈉。
16)5)的方法，其中所述溶劑為丙酮和水的混合物，所述堿為碳酸鈉。
17)一種制備式(I)化合物的方法 該方法包括步驟(1)-(2)，(1)制備式(II’)化合物的步驟 該步驟包括使式(III)化合物 (其中X為鹵素)與對(duì)甲苯基乙炔、碘化銅或溴化銅、氯化二(三苯膦)鈀(II)或四(三苯膦)鈀(O)和堿在乙酸乙酯和水的混合物中反應(yīng)，然后用酸處理所得反應(yīng)混合物，之后在甲醇的存在下，用氫氧化鈉或甲醇鈉處理所得反應(yīng)混合物，(2)用酸處理化合物(II’)的步驟。
18)式(II”)的化合物 其中B+為Na+、K+或NH4+。
19)Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的晶體，其中粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝10.86，18.14，19.62，21.60，22.74，23.38，25.54，27.22和28.12(度)具有主峰。
20)Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的晶體，其中粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝7.28，11.18，15.20，16.58，18.24，21.20，22.46，25.66和33.16(度)具有主峰。
21)Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的晶體，其中粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝6.62，10.46，16.58，16.82，23.28和23.98(度)具有主峰。
在本說(shuō)明書中，“衍生自堿性物質(zhì)的陽(yáng)離子”的例子包括二價(jià)陽(yáng)離子如Mg2+、Ca2+、Sr2+和Ba2+以及一價(jià)陽(yáng)離子如Na+、K+、NH4+、Li+、Rb+和Cs+。優(yōu)選一價(jià)陽(yáng)離子。更優(yōu)選Na+。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
附圖簡(jiǎn)述

圖1該圖表示實(shí)施例9所獲得的A型晶體的粉末X射線衍射。
圖2該圖表示實(shí)施例11所獲得的B型晶體的粉末X射線衍射。
圖3該圖表示實(shí)施例12所獲得的C型晶體的粉末X射線衍射。
下面對(duì)各步驟進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。(步驟1)本步驟是通過(guò)應(yīng)用Shotten-Baumann方法進(jìn)行的原料(IV)和鹵代磺?；衔?V)的偶聯(lián)反應(yīng)。在溶劑例如水和丙酮的混合溶劑、水和1，4-二噁烷的混合溶劑、水和四氫呋喃的混合溶劑、水和二甲氧基乙烷的混合溶劑、水和乙腈的混合溶劑、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中，通過(guò)在2-10摩爾當(dāng)量(mol eq.)、優(yōu)選2-3摩爾當(dāng)量的堿的存在下，在-20℃-30℃、優(yōu)選-5℃-10℃的溫度下，使化合物(IV)與0.9-2摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1.0-1.2摩爾當(dāng)量的化合物(V)反應(yīng)1-20小時(shí)、更優(yōu)選1-3小時(shí)，并隨后進(jìn)行常規(guī)后處理來(lái)獲得化合物(III)。
優(yōu)選以丙酮和水的混合液作為溶劑。優(yōu)選丙酮/水之比為5/1-1/5，更優(yōu)選2/1-1/2。
堿的例子包括無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸氫銫、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸銣、碳酸氫銣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫和碳酸銨以及叔胺如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺。優(yōu)選以碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、三乙胺等作為堿。(步驟2)本步驟是通過(guò)采用偶聯(lián)反應(yīng)使化合物(III)與對(duì)甲苯基乙炔偶聯(lián)的過(guò)程。在例如乙酸酯和水的混合溶劑如乙酸乙酯和水的混合溶劑、乙酸異丙酯的水的混合溶劑、乙酸正丁酯和水的混合溶劑、四氫呋喃和水的混合溶劑、1，4-二噁烷和水的混合溶劑、二甲氧基乙烷和水的混合溶劑、甲苯和水的混合溶劑、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等溶劑中，通過(guò)在0.001-0.5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選0.005-0.05摩爾當(dāng)量的銅(I)鹽，1-10摩爾當(dāng)量、優(yōu)選2-4摩爾當(dāng)量的堿，0.001-0.5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選0.002-0.05摩爾當(dāng)量的催化劑的存在下，在30℃-200℃、優(yōu)選50℃-80℃的溫度下，使化合物(III)與0.8-5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1-1.5摩爾當(dāng)量的對(duì)甲苯基乙炔反應(yīng)1-30小時(shí)、優(yōu)選1.5-5小時(shí)，并隨后進(jìn)行常規(guī)后處理來(lái)獲得化合物(I’)。此外，可以不進(jìn)行后處理，將反應(yīng)混合物用于下述步驟3-A。
優(yōu)選以乙酸乙酯和水的混合液作為溶劑。優(yōu)選乙酸乙酯/水之比為500/1-1/1，更優(yōu)選100/1-100/10。
銅(I)鹽的例子包括氟化銅(I)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、氧化銅(I)、硫化銅(I)、硒化銅(I)、乙酸銅(I)、氰化銅(I)、硫氰酸銅(I)和三氟甲烷磺酸銅(I)。優(yōu)選以氯化銅(I)、溴化銅(I)和碘化銅(I)作為銅(I)鹽。
堿的例子包括叔胺，如三乙胺、三丁胺、三甲胺、二異丙基甲胺、二異丙基乙胺、二甲基苯胺和甲基二芐胺。優(yōu)選以三乙胺、三丁胺和二異丙基乙胺等作為堿。
催化劑的例子包括鈀黑、披鈀碳、氯化鈀(II)、氯化二芐腈鈀(ID、溴化鈀(II)、碘化鈀(II)、氧化鈀(II)、硫化鈀(II)、乙酸鈀(II)、丙酸鈀(II)、硫酸鈀(II)、氫氧化鈀(II)、氰化鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)、氯化二(三苯膦)鈀(II)和四(三苯膦)鈀(O)。優(yōu)選以四(三苯膦)鈀(O)和氯化二(三苯膦)鈀(II)作為催化劑。
在使用披鈀碳作為鈀催化劑的情況下，特別優(yōu)選以N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N，N-六甲基磷酰胺作為溶劑。
發(fā)現(xiàn)本步驟的反應(yīng)可以在對(duì)于工業(yè)制造有用的乙酸乙酯中進(jìn)行。另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是可以通過(guò)在反應(yīng)體系中加入水來(lái)促進(jìn)反應(yīng)。(步驟3)步驟3是通過(guò)采用下面步驟3-A或步驟3-B所述方法制得化合物(II)的過(guò)程。
化合物(II)難溶于水和有機(jī)溶劑。因此，在步驟2中用酸進(jìn)行處理之后，易于除去混雜在有機(jī)層中的雜質(zhì)如乙炔化合物和鈀催化劑、混雜在水層中的銅鹽和堿。(步驟3-A)在步驟2的后處理中，向反應(yīng)混合物中加入乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯或二氯甲烷、甲基異丁基酮等作為萃取溶劑，并加入酸，如鹽酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、硝酸使其酸化，根據(jù)需要還可加入鹽水，然后獲得化合物(II)的萃取液。根據(jù)需要將萃取液通過(guò)活性炭進(jìn)行過(guò)濾，并通過(guò)加入醇和堿性物質(zhì)使其呈堿性。根據(jù)需要向萃取液中加入晶種，得到析出的化合物(III)的晶體。
優(yōu)選將乙酸乙酯作為萃取溶劑。
優(yōu)選將鹽酸作為酸。
醇的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等。優(yōu)選甲醇。
堿性物質(zhì)的例子包括氫氧化鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、氨、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化銣、甲醇鋰、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鋰、乙醇鉀、乙醇銫、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銣、碳酸氫銣、碳酸銫、碳酸氫銫等。優(yōu)選以氫氧化鈉和甲醇鈉作為堿。(步驟3-B)將化合物(I’)溶于乙酸酯(如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯和乙酸正丁酯)中，然后根據(jù)需要將溶液過(guò)濾通過(guò)活性炭，并通過(guò)加入甲醇和堿性物質(zhì)使其呈堿性。根據(jù)需要向萃取液中加入晶種，得到析出的化合物(II)的晶體。
優(yōu)選將乙酸乙酯作為萃取溶劑。
堿性物質(zhì)的例子包括氫氧化鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、氨、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化銣、甲醇鋰、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鋰、乙醇鉀、乙醇銫、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銣、碳酸氫銣、碳酸銫、碳酸氫銫等。優(yōu)選以氫氧化鈉和甲醇鈉作為堿。(步驟4)本步驟為通過(guò)使化合物(II)與酸反應(yīng)制得化合物(I)的步驟。
通過(guò)在例如乙酸酯和水的混合溶劑(如乙酸乙酯和水的混合溶劑、乙酸異丙酯的水的混合溶劑、乙酸異丁酯和水的混合溶劑、乙酸正丁酯和水的混合溶劑、二氯甲烷和水的混合溶劑等)中，用鹽酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、硝酸等酸處理化合物(II)使其酸化，然后通過(guò)常規(guī)后處理對(duì)所得反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，得到化合物(I)。
根據(jù)需要向溶液中加入晶種，從丙酮和水的混合液、乙腈和水的混合液、甲醇和水的混合液、乙酸乙酯、乙酸乙酯和己烷的混合液、四氫呋喃和水的混合液、N，N-二甲基甲酰胺和水的混合液、N，N-二甲基乙酰胺和水的混合液、二甲基亞砜和水的混合液等溶劑中得到晶體形式的化合物(I)。
優(yōu)選以丙酮和水的混合液作為溶劑。優(yōu)選丙酮/水之比為2/1-1/10，更優(yōu)選1/1-1/4。
具有實(shí)質(zhì)上如17)所示粉末X射線衍射圖案的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的A型晶體的制備方法。
將化合物(I)溶于甲醇或丙酮中，然后將溫度控制在0-55℃，優(yōu)選30-50℃。向溶液中加入水，根據(jù)需要加入晶種，將溶液攪拌1-5小時(shí)，優(yōu)選1-2小時(shí)，然后將溫度控制在0-55℃，優(yōu)選20-30℃，持續(xù)攪拌1-2小時(shí)。過(guò)濾沉淀出的晶體，干燥，得到A型晶體。
通過(guò)與上述類似的方式將上述化合物(I)的甲醇或丙酮溶液加入包含晶種的水中，得到A型晶體。
具有實(shí)質(zhì)上如18)所示粉末X射線衍射圖案的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的B型晶體的制備方法。
將化合物(I)溶于甲醇中，然后將溫度控制在0-30℃，優(yōu)選15-25℃。向溶液中加入水，根據(jù)需要加入晶種，將溶液在0-30℃，優(yōu)選5-20℃攪拌0.1-2小時(shí)，優(yōu)選0.1-0.2小時(shí)。過(guò)濾所得一水合物晶體，在減壓、0-100℃，優(yōu)選10-50℃干燥，得到B型晶體。
具有實(shí)質(zhì)上如19)所示粉末X射線衍射圖案的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的C型晶體的制備方法。
將化合物(I)溶于甲醇中，然后將溫度控制在0-30℃，優(yōu)選15-25℃。向溶液中加入水，根據(jù)需要加入晶種，將溶液在0-30℃，優(yōu)選15-20℃攪拌0.1-2小時(shí)，優(yōu)選0.1-0.2小時(shí)。過(guò)濾所得一水合物晶體，在大氣壓、0-50℃，優(yōu)選10-30℃干燥，得到C型晶體。
將化合物(I)溶于二甲基亞砜中。將溶液在0-60℃，優(yōu)選25-45℃倒進(jìn)水中，并在10-60℃，優(yōu)選25-45℃攪拌0.1-2小時(shí)，優(yōu)選0.1-0.5小時(shí)。將溶液在0-40℃，優(yōu)選10-30℃攪拌0.1-2小時(shí)，優(yōu)選0.1-0.5小時(shí)。過(guò)濾所得晶體，在大氣壓、0-50℃，優(yōu)選10-30℃干燥，得到C型晶體。(B型晶體和/或C型晶體向A型晶體的轉(zhuǎn)化)將B型晶體和/或C型晶體的甲醇和水的混合物或者丙酮和水的混合物在0-30℃，優(yōu)選20-30℃攪拌1-8小時(shí)，優(yōu)選2-4小時(shí)，或者在30-60℃，優(yōu)選40-50℃攪拌1-8小時(shí)，優(yōu)選2-4小時(shí)，以將其轉(zhuǎn)化為A型晶體。
以下舉出實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。但是本發(fā)明并不限于這些例子。
實(shí)施例中使用了下述縮寫Me甲基NMMN-甲基嗎啉實(shí)施例實(shí)施例1化合物(III-1)的制備 將碳酸鈉(259g)和化合物(IV，200g，0.98mol)在水(1000mL)和丙酮(750mL)的混合液中的懸浮液冷卻至4℃。向反應(yīng)混合物中加入化合物(V-1，264g，1.0mol)，然后將反應(yīng)混合物在4℃攪拌2小時(shí)。用水(2900mL)和乙酸乙酯(1410mL)萃取反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯洗滌水層。向水層中加入乙酸乙酯和鹽酸，將所需化合物萃取至有機(jī)層。確認(rèn)有機(jī)層為酸性后，用鹽水洗滌有機(jī)層，濃縮得到化合物(III-1)的乙酸乙酯溶液(700mL)(通過(guò)計(jì)算化合物(III-1)的含量得到收率為約95％)。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ2.90(dd，J＝14.7，8.7Hz，1H，CH)，3.11(dd，J＝14.7，5.4Hz，1H，CH)，3.97(q-like，J＝8.7，5.4Hz，1H，CH)，6.95-7.39(m，7H，Ar-H)，8.65(d，J＝8.5Hz，1H，SO2NH)，10.83(s，1H，ArNH)，12.8(brs，1H，CO2H)。實(shí)施例2化合物(II-1)的制備 向含有化合物(III-1，相當(dāng)于24mmol化合物(IV))的濃縮乙酸乙酯溶液(22.5mL)中加入水(2.5g)，并加入對(duì)甲苯基乙炔(2.84g，0.024mol)、氯化二(三苯膦)鈀(II)(0.43g，0.6mmol)、碘化銅(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(4.95g，0.048mol)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃，然后攪拌大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到鹽水(41mL)、乙酸乙酯(40mL)和鹽酸(3.8g)的混合物中。確認(rèn)反應(yīng)混合物為酸性后，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。將萃取液通過(guò)活性炭過(guò)濾，然后向?yàn)V液中加入甲醇(13mL)和氫氧化鈉水溶液。確認(rèn)混合物為堿性后，向混合物中加入晶種。過(guò)濾得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，9.4g，含量為8.6g)。從化合物(IV)制備化合物(II-1)的總收率為74％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ2.35(s，3H，CH3)，3.09(dd，J＝15.0，8.7Hz，1H，CH)，3.16(dd，J＝15.0，4.5Hz，1H，CH)，3.50(q-like，J＝8.7，4.5Hz，1H，CH)，6.89-7.58(m，11H，Ar-H)，10.69(s，1H，ArNH)。實(shí)施例3化合物(II-1)的制備 向含有化合物(III-1，相當(dāng)于24.5mmol化合物(IV))的濃縮乙酸乙酯溶液(18.82g，含水(0.96％))中加入對(duì)甲苯基乙炔(2.84g，0.024mol)、氯化二(三苯膦)鈀(II)(0.17g，0.24mmol)、溴化銅(0.07g，0.48mmol)和三乙胺(4.95g，0.048mol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至約60℃，并攪拌大約3小時(shí)。在反應(yīng)中途，向反應(yīng)混合物中加入添加的對(duì)甲苯基乙炔。將該反應(yīng)混合物加入到鹽水(41mL)、乙酸乙酯(40mL)和鹽酸(3.8g)的混合物中。確認(rèn)反應(yīng)混合物為酸性后，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。將萃取液通過(guò)活性炭過(guò)濾，然后向?yàn)V液中加入甲醇(13mL)和氫氧化鈉水溶液。確認(rèn)所得混合物為堿性后，向混合物中加入晶種。過(guò)濾得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，9.2g)。從化合物(IV)制備化合物(II-1)的總收率為72.5％。實(shí)施例4化合物(II-2)的制備 向含有化合物(III-1，相當(dāng)于24mmol化合物(IV))的濃縮乙酸乙酯溶液(22.5mL)中加入水(2.5g)、對(duì)甲苯基乙炔(2.84g，0.024mol)、氯化二(三苯膦)鈀(II)(0.43g，0.6mmol)、碘化銅(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(4.95g，0.048mol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至約60℃，并攪拌大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到鹽水(41mL)、乙酸乙酯(40mL)和鹽酸(3.8g)的混合物中。確認(rèn)所得混合物為酸性后，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。將萃取液通過(guò)活性炭過(guò)濾，然后向?yàn)V液中加入甲醇(13mL)和氫氧化鈉水溶液。確認(rèn)所得混合物為堿性后，向萃取液中加入晶種。過(guò)濾得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-2，9.9g，含量為9.0g)。從化合物(IV)制備化合物(II-2)的總收率為75％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ2.35(s，3H，CH3)，3.11(q-like，J＝5.1，4.2Hz，2H，CH)，3.51(dd，J＝5.1，4.2Hz，1H，CH)，6.89-7.58(m，11H，Ar-H)，10.69(s，1H，ArNH)。實(shí)施例5化合物(II-3)的制備 向含有化合物(III-1，相當(dāng)于24mmol化合物(IV))的濃縮乙酸乙酯溶液(22.5mL)中加入水(2.5g)、對(duì)甲苯基乙炔(2.84g，0.024mol)、氯化二(三苯膦)鈀(II)(0.43g，0.6mmol)、碘化銅(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(4.95g，0.048mol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至約60℃，并攪拌大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到鹽水(41mL)、乙酸乙酯(40mL)和鹽酸(3.8g)的混合物中。確認(rèn)所得混合物為酸性后，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。將萃取液通過(guò)活性炭過(guò)濾，然后向?yàn)V液中加入甲醇(13mL)和氫氧化銨水溶液。確認(rèn)所得混合物為堿性后，向混合物中加入晶種。過(guò)濾得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-3，9.5g，含量為8.6g)。從化合物(IV)制備化合物(II-3)的總收率為75％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ2.35(s，3H，CH3)，3.08(d，J＝5.1Hz，2H，CH)，3.50(t，J＝5.1Hz，1H，CH)，6.92-7.54(m，11H，Ar-H)，10.70(s，1H，ArNH)。實(shí)施例6化合物(II-1)的制備 向含有化合物(I’-1，相當(dāng)于12.9mmol化合物(IV))的偶聯(lián)反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(28mL)、水(25mL)和鹽酸(2g)。確認(rèn)反應(yīng)混合物為酸性后，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。向萃取液中加入甲醇(13mL)和20％氫氧化鈉水溶液(5g)。確認(rèn)所得混合物為堿性后，向混合物中加入晶種，然后將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，5.4g)。從化合物(IV)制備化合物(II-1)的總收率為72％。其鈀含量為24ppm。實(shí)施例7化合物(II-3)的制備 向含有化合物(I’-1，相當(dāng)于12.9mmol化合物(IV))的偶聯(lián)反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(28mL)、水(25mL)和鹽酸(2g)。確認(rèn)反應(yīng)混合物為酸性后，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。向萃取液中加入甲醇(7mL)和28％甲基化物(4.8g)。確認(rèn)所得混合物為堿性后，向混合物中加入晶種，然后將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，4.7g)。從化合物(IV)制備化合物(II-1)的總收率為66％。其鈀含量為24ppm。實(shí)施例8使用披鈀碳制備化合物(II-3) 將化合物(III-1，216mg，純度約97％)、對(duì)甲苯基乙炔(80mg，0.69mmol)、10％披鈀(0)碳(15.1mg，0.03eq)、碘化銅(5mg，0.05eq)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF，1.1mL)和三乙胺(90mg，1.8eq)裝進(jìn)反應(yīng)器中，然后將反應(yīng)混合物加熱至約60℃，并攪拌大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到鹽水、乙酸乙酯和鹽酸的混合物中。確認(rèn)所得混合物為酸性后，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。將萃取液通過(guò)活性炭過(guò)濾，然后向?yàn)V液中加入甲醇(13mL)和氫氧化鈉水溶液。確認(rèn)所得混合物為堿性后，向混合物中加入晶種。過(guò)濾得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，180mg)。從化合物(IV)制備化合物(II-1)的總收率為70％實(shí)施例9化合物(I)的制備 將化合物(II-1，210g，純度91％，凈含量191g)溶于乙酸乙酯(2430mL)、水(1050mL)和鹽酸(90g)中。確認(rèn)混合物為酸性后，分離有機(jī)層。除去乙酸乙酯萃取液，得到化合物(I，182g，100％)。實(shí)施例10化合物(I)的A型晶體的制備制備化合物(I，16.1g)的甲醇溶液(380mL)。將溶液的溫度控制在45℃之后，向溶液中加入水(30mL)、晶種(0.01g)，再加入水(120mL)，然后將混合物攪拌約1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后再攪拌約1小時(shí)。過(guò)濾所得晶體，干燥，得到化合物(I，15.8g)的A型晶體。本步驟的收率為98％。
在下述條件下測(cè)定粉末X射線衍射。即使用理學(xué)電機(jī)(RIGAKUDENKI)制造的RAD-IIC粉末X射線衍射測(cè)定裝置，Cu靶、管電壓40kV、管電流40mA、石墨單色儀(graphitemonochrometer)、狹縫DS＝0.5°，RS＝0.3mm、ss＝1.0°、RSm＝0.6mm、掃描速度3°/分鐘、檢測(cè)器閃爍計(jì)數(shù)，使用回轉(zhuǎn)試料臺(tái)，測(cè)定范圍5-40°，樣品管φ5mm。
所得A型晶體的粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝10.86，18.14，19.62，21.60，22.74，23.38，25.54，27.22和28.12(度)具有主峰。測(cè)定的衍射圖案如圖1所示。實(shí)施例11化合物(I)的A型晶體的制備制備化合物(I，170g)的丙酮溶液(1600mL)。將溶液的溫度控制在40℃之后，在40℃，向水(1970mL)和晶種的混合物中滴加丙酮溶液。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾所得晶體，干燥，得到化合物(I，163g)的A型晶體。本步驟的收率為96％。該晶體的粉末X射線衍射圖案與實(shí)施例10所述值相同。實(shí)施例12化合物(I)的B型晶體的制備制備化合物(I，16.1g)的甲醇溶液(380mL)后，在室溫下向該溶液中加入水(30mL)和晶種(0.01g)。再向該混合物中加入水(120ml)，然后將混合物在室溫下攪拌大約20分鐘。過(guò)濾所得一水合物晶體，在大約50-80℃干燥，得到化合物(I，15.8g)的A型晶體。本步驟的收率為98％。在與實(shí)施例10相同的條件下測(cè)定粉末X射線衍射。
所得B型晶體的粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝7.28，11.18，15.20，16.58，18.24，21.20，22.46，25.66和33.16(度)具有主峰。測(cè)定的衍射圖案如圖2所示。實(shí)施例13化合物(I)的C型晶體的制備將化合物(I，1g)溶于二甲基亞砜(DMSO，2mL)中，在45℃、用大約2分鐘將該溶液滴加入水(20mL)中。將混合物在40-45℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫，然后再持續(xù)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾所得晶體，干燥，得到化合物(I，0.99g)的一水合物化的晶體。本步驟的收率為95％(凈含量)。在與實(shí)施例10相同的條件下測(cè)定粉末X射線衍射。
所得C型晶體的粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝6.62，10.46，16.58，16.82，23.28和23.98(度)具有主峰。測(cè)定的衍射圖案如圖3所示。實(shí)施例14化合物(I)的C型晶體的制備制備化合物(I，16.1g)的甲醇溶液(380mL)。在室溫下向該混合物中加入水(30mL)和晶種(0.01g)，再向該混合物中加入水(120mL)，然后將混合物在室溫下攪拌大約20分鐘。過(guò)濾所得晶體，在大氣壓下干燥，得到化合物(I，16.4g)的一水合物晶體。本步驟的收率為98％(凈含量)。該晶體的粉末X射線衍射圖案與實(shí)施例13所述值相同。實(shí)施例15從化合物(I)的B型晶體或C型晶體制備A型晶體將化合物(I)的B型晶體或C型晶體的甲醇溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，將它們轉(zhuǎn)化成A型晶體。實(shí)施例16從化合物(I)的B型晶體或C型晶體制備A型晶體將化合物(I)的B型晶體或C型晶體的甲醇溶液在40℃攪拌1小時(shí)，將它們轉(zhuǎn)化成A型晶體。參考實(shí)施例1化合物(V-1)的制備 將氯磺酸(8mL，120mmol)、二氯甲烷(30mL)和五氯化磷(20.8g，100mmol)的混合物冷卻至0℃。向該混合物中加入化合物(VI，16.3g，100mmol)，然后將該混合物在0℃攪拌2小時(shí)。將混合物加熱至60℃，然后持續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至35℃，倒進(jìn)水(30mL)和氯仿(100mL)的混合物中。分離有機(jī)層，并用水洗滌。將萃取液濃縮至30g，將己烷(30mL)加入濃縮液中，然后將溶液再次濃縮。向殘余物中加入己烷(25mL)和晶種，然后將混合物冷卻至結(jié)晶。過(guò)濾所得沒(méi)淀物，干燥，得到化合物(V-1，23g)，其熔點(diǎn)為40-41℃。本步驟的收率為87％?？梢允褂枚燃淄樽鳛榉磻?yīng)溶劑和萃取溶劑。參考實(shí)施例2按照下述方案合成化合物(I)。

對(duì)比實(shí)施例1與實(shí)施例7的比較(無(wú)甲醇) 向含有化合物(I’-1，相當(dāng)于12.9mmol化合物(IV))的偶聯(lián)反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯(28mL)、水(25mL)和鹽酸(2g)。確認(rèn)反應(yīng)混合物為酸性后，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌。向萃取液中加入4％氫氧化鈉(25g)。確認(rèn)混合物為堿性后，向混合物中加入晶種，然后將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾得到的晶體，干燥，得到化合物(II-1，4.7g)。從化合物(IV)制備化合物(II-1)的總收率為66％。其鈀含量為180ppm。
工業(yè)上的適用性在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)了Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的制備方法及其晶體可用作工業(yè)生產(chǎn)方法和藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I’)化合物的方法 該方法包括使式(III)化合物 (其中X為鹵素)與對(duì)甲苯基乙炔、銅(I)鹽、催化劑和堿在溶劑中反應(yīng)，然后用酸處理所得反應(yīng)混合物。
2.制備式(II)化合物的方法 (其中A+為衍生自堿性物質(zhì)的陽(yáng)離子)該方法包括使式(I’)化合物 與堿性物質(zhì)在溶劑中、在醇的存在下反應(yīng)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中原料為由權(quán)利要求1的方法所獲得的化合物(I’)。
4.一種制備式(I)化合物的方法 該方法包括使由權(quán)利要求3的方法所獲得的式(II)化合物 (其中A+為衍生自堿性物質(zhì)的陽(yáng)離子)與酸反應(yīng)。
5.一種制備式(III)化合物的方法 (其中X為鹵素)該方法包括使式(IV)化合物 與式(V)化合物 (其中X和X’獨(dú)立為鹵素)在溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)。
6.一種制備式(I)化合物的方法 該方法包括步驟(1)-(4)，(1)制備式(III)化合物的步驟 (其中X為鹵素)該步驟包括使式(IV)化合物 與式(V)化合物 (其中X和X’獨(dú)立為鹵素)在溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)，(2)制備式(I’)化合物的步驟 該步驟包括使式(III)化合物與對(duì)甲苯基乙炔、銅(I)鹽、催化劑和堿在溶劑中反應(yīng)，然后用酸處理所得反應(yīng)混合物，(3)制備式(II)化合物的步驟 (其中A+為衍生自堿性物質(zhì)的陽(yáng)離子)該步驟包括使式(I’)化合物與堿性物質(zhì)在溶劑中反應(yīng)，(4)用酸處理化合物(II)的步驟。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯和水的混合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述催化劑選自鈀黑、披鈀碳、氯化二(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(O)、氧化鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)和乙酸鈀(II)。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，催化劑為披鈀碳。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯和水的混合物，所述催化劑為氯化二(三苯膦)鈀(II)。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯和水的混合物，所述催化劑為四(三苯膦)鈀(O)。
13.權(quán)利要求2的方法，其中所述醇為甲醇。
14.權(quán)利要求2的方法，其中所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或甲醇鈉。
15.權(quán)利要求2的方法，其中所述醇為甲醇，所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或甲醇鈉。
16.權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑為丙酮和水的混合物，所述堿為碳酸鈉。
17.一種制備式(I)化合物的方法 該方法包括步驟(1)-(2)，(1)制備式(II’)化合物的步驟 該步驟包括使式(III)化合物 (其中X為鹵素)與對(duì)甲苯基乙炔、碘化銅或溴化銅、氯化二(三苯膦)鈀(II)或四(三苯膦)鈀(0)和堿在乙酸乙酯和水的混合物中反應(yīng)，然后用酸處理所得反應(yīng)混合物，之后在甲醇的存在下，用氫氧化鈉或甲醇鈉處理所得反應(yīng)混合物，(2)用酸處理化合物(II’)的步驟。
18.式(II”)的化合物 其中B+為Na+、K+或NH4+。
19.一種Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的晶體，其中粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝10.86，18.14，19.62，21.60，22.74，23.38，25.54，27.22和28.12(度)具有主峰。
20.一種Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的晶體，其中粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝7.28，11.18，15.20，16.58，18.24，21.20，22.46，25.66和33.16(度)具有主峰。
21.一種Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺?；鵠-D-色氨酸的晶體，其中粉末X射線衍射圖案在衍射角(2θ)＝6.62，10.46，16.58，16.82，23.28和23.98(度)具有主峰。
全文摘要
一種制備化合物(I’)的方法其特征在于使通式(III)的化合物(其中X為鹵素)與對(duì)甲苯基乙炔、銅(I)鹽、催化劑和堿在溶劑中反應(yīng)，然后用酸處理所得反應(yīng)混合物。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1436186SQ01811239
公開(kāi)日2003年8月13日 申請(qǐng)日期2001年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月19日
發(fā)明者鴻池敏郎, 奧山彰, 增井義之, 阪田輝雄 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社