專利名稱：緩釋制劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋制劑及其制法，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及這樣一種緩釋制劑及其制法該緩釋制劑能夠以較少的包覆量長(zhǎng)時(shí)間有效控制藥物的釋放，而不會(huì)發(fā)生藥物釋放的峰谷現(xiàn)象，并且即使在水分含量較少的消化道下部藥物也可以繼續(xù)持續(xù)釋放。
例如，如果使包覆量少至釋放制劑中50％的藥物所需時(shí)間(T50％)為1小時(shí)，則藥物幾乎可以完全釋放。但是，對(duì)于為了制成每天服用1次的制劑而將包覆量增至T50％為6-10小時(shí)的制劑而言，很多情況下釋放開(kāi)始20小時(shí)后藥物的釋放量(D20h)僅達(dá)到60％左右，在難溶性藥物的情況下還常常達(dá)不到這個(gè)程度。由于所述釋放峰谷現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致生物利用度降低，因而對(duì)于制劑是不利的。另一方面，在水溶性非常高的藥物的情況下，雖然不易發(fā)生所述釋放峰谷現(xiàn)象，但反之為了控制藥物的釋放速度卻需要大量的包衣。因此，包衣時(shí)間變長(zhǎng)，不利于生產(chǎn)效率，無(wú)法獲得藥物含量高的制劑。
另外，對(duì)于沿消化道內(nèi)下行而藥物逐漸被吸收的口服緩釋制劑而言，在水分含量多的消化道上部藥物可良好釋放。但是在水分含量少的消化道下部，藥物的釋放受到抑制，從而使藥物吸收大多變得不足。即使能夠得到在體外溶出試驗(yàn)中以一定速度24小時(shí)持續(xù)釋放藥物的制劑，也并不意味著就一定能得到藥效可以持續(xù)24小時(shí)的制劑。
因此，就包了水不溶性包覆物質(zhì)的制劑而言，一直以來(lái)都極難得到每天服用1次的緩釋制劑。
本發(fā)明的目的是提供一種緩釋制劑及其制法，該緩釋制劑能夠以較少的包覆量長(zhǎng)時(shí)間有效控制藥物的釋放，而不會(huì)發(fā)生藥物釋放的峰谷現(xiàn)象，并且即使在水分含量較少的消化道下部，藥物也可以繼續(xù)持續(xù)釋放。
而且，本發(fā)明的制劑在口服時(shí)，由于多層包覆層隨時(shí)間即隨著在消化道內(nèi)的移動(dòng)而發(fā)生浸蝕，慢慢變薄，因而還具有即使在水分含量少的消化道下部也能充分釋放藥物的優(yōu)良效果。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及緩釋制劑，該緩釋制劑由含有藥物的芯料和包覆該芯料的多層包覆層構(gòu)成，其特征在于所述多層包覆層中所有相鄰的層都含有彼此不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物。
另外，本發(fā)明涉及具有相鄰層含彼此不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的多層包覆層的緩釋制劑的制法，其特征在于將含有疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的溶液噴霧包衣在含藥物芯料上，在所得包衣層上用含有不同疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的溶液繼續(xù)噴霧包衣，反復(fù)進(jìn)行所述步驟。
附圖簡(jiǎn)述
圖1為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物包覆。
圖2為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物包覆。
圖3為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被硬脂酸含量98％重量和90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆(每一層的包覆率為10％重量)。
圖4為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被硬脂酸含量98％重量和90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆(每一層的包覆率為5％重量)。
圖5為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被硬脂酸含量90％重量和98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆(每一層的包覆率為10％重量)。
圖6為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被硬脂酸含量85％重量和98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆(每一層的包覆率為10％重量)。
圖7為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被棕櫚酸含量90％重量和98％重量的棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆(每一層的包覆率為10％重量)。
圖8為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被棕櫚酸含量90％重量的棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物和硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆(每一層的包覆率為10％重量)。
圖9為顯示被包覆細(xì)粒溶出特性的圖，其中細(xì)粒被硬脂酸含量90％重量和98％重量的硬脂酸-聚乙二醇混合物交替多層包覆(每一層的包覆率為10％重量)。
圖10為顯示將填充多層包覆制劑的膠囊和填充乙基纖維素包覆制劑的膠囊給予畢爾格獵犬(ビ一グル犬)時(shí)對(duì)乙酰氨基酚的血漿中濃度變化的圖。
本發(fā)明中疏水性有機(jī)化合物是指在除高分子聚合物以外的疏水性有機(jī)化合物中未形成鹽的化合物，用于含有疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的層的疏水性有機(jī)化合物的例子有碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)醇、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸的甘油三酯、可氫化的天然油脂等。
碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸的例子有硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、山萮酸等；碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)醇的例子有月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、山萮醇等；碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸的甘油三酯的例子有上述高級(jí)脂肪酸的甘油三酯，例如硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕櫚酸甘油三酯、月桂酸甘油三酯等；可氫化的天然油脂的例子有硬化蓖麻油、硬化椰子油、牛脂等。其中，特別優(yōu)選硬脂酸、棕櫚酸，最優(yōu)選硬脂酸。
這類疏水性有機(jī)化合物不僅可單獨(dú)使用也可多種混合使用。
用于含有疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的層的水溶性高分子物質(zhì)的例子有水溶性纖維素醚、水溶性聚乙烯基衍生物、烯化氧聚合物等。
水溶性纖維素醚的例子有甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；水溶性聚乙烯基衍生物的例子有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等；烯化氧聚合物的例子有聚乙二醇、聚丙二醇等。其中特別優(yōu)選羥丙基纖維素。
這類水溶性高分子不僅可單獨(dú)使用也可多種混合使用。
疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的疏水性有機(jī)化合物與水溶性高分子的優(yōu)選組合的例子有碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸-水溶性纖維素醚(例如硬脂酸-羥丙基纖維素、棕櫚酸-羥丙基纖維素、月桂酸-羥丙基纖維素、肉豆蔻酸-羥丙基纖維素、山萮酸-羥丙基纖維素等)、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸-水溶性聚乙烯基衍生物(例如硬脂酸-聚乙烯吡咯烷酮、棕櫚酸-聚乙烯吡咯烷酮、月桂酸-聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸-聚乙烯吡咯烷酮、山萮酸-聚乙烯吡咯烷酮等)、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸-烯化氧聚合物(例如硬脂酸-聚乙二醇、棕櫚酸-聚乙二醇、月桂酸-聚乙二醇、肉豆蔻酸-聚乙二醇、山萮酸-聚乙二醇等)、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)醇-水溶性纖維素醚(例如硬脂醇-羥丙基纖維素、月桂醇-羥丙基纖維素、肉豆蔻醇-羥丙基纖維素、鯨蠟醇-羥丙基纖維素、山萮醇-羥丙基纖維素等)、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)醇-水溶性聚乙烯基衍生物(例如硬脂醇-聚乙烯吡咯烷酮、月桂醇-聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻醇-聚乙烯吡咯烷酮、鯨蠟醇-聚乙烯吡咯烷酮、山萮醇-聚乙烯吡咯烷酮等)、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)醇-烯化氧聚合物(例如硬脂醇-聚乙二醇、月桂醇-聚乙二醇、肉豆蔻醇-聚乙二醇、鯨蠟醇-聚乙二醇、山萮醇-聚乙二醇等)、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸的甘油三酯-水溶性纖維素醚(例如硬脂酸甘油三酯-羥丙基纖維素、肉豆蔻酸甘油三酯-羥丙基纖維素、棕櫚酸甘油三酯-羥丙基纖維素、月桂酸甘油三酯-羥丙基纖維素等)、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸的甘油三酯-水溶性聚乙烯基衍生物(例如硬脂酸甘油三酯-聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸甘油三酯-聚乙烯吡咯烷酮、棕櫚酸甘油三酯-聚乙烯吡咯烷酮、月桂酸甘油三酯-聚乙烯吡咯烷酮等)、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸的甘油三酯-烯化氧聚合物(例如硬脂酸甘油三酯-聚乙二醇、肉豆蔻酸甘油三酯-聚乙二醇、棕櫚酸甘油三酯-聚乙二醇、月桂酸甘油三酯-聚乙二醇等)、可氫化的天然油脂-水溶性纖維素醚(例如硬化蓖麻油-羥丙基纖維素、硬化椰子油-羥丙基纖維素、牛脂-羥丙基纖維素等)、可氫化的天然油脂-水溶性聚乙烯基衍生物(例如硬化蓖麻油-聚乙烯吡咯烷酮、硬化椰子油-聚乙烯吡咯烷酮、牛脂-聚乙烯吡咯烷酮等)、可氫化的天然油脂-烯化氧聚合物(例如硬化蓖麻油-聚乙二醇、硬化椰子油-聚乙二醇、牛脂-聚乙二醇等)以及將上述疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物任意混合而得的混合物等。
對(duì)本發(fā)明多層包覆層的各層所含疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物中的疏水性有機(jī)化合物含量(％重量(疏水性有機(jī)化合物)/(疏水性有機(jī)化合物+水溶性高分子)×100)沒(méi)有特別限定，優(yōu)選在20-99.5％重量的范圍內(nèi)。
當(dāng)由于芯料(如平均粒徑200μm或以下的細(xì)粒)的比表面積大而難于進(jìn)行溶出控制時(shí)，就減少包覆量而言，優(yōu)選對(duì)疏水性有機(jī)化合物含量進(jìn)行選擇，以使即便單層時(shí)也可預(yù)期一定程度的釋放控制效果。這時(shí)疏水性有機(jī)化合物含量隨所用疏水性有機(jī)化合物、水溶性高分子的種類不同而不同，通常在80-99.5％重量的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選85-99％重量的范圍。
另一方面，當(dāng)芯料如顆粒、片劑、膠囊等那樣平均粒徑為700μm或以上時(shí)，比表面積相對(duì)較小，與細(xì)粒相比，有可能以較小的包覆率控制釋放。另外，因?yàn)檎J(rèn)為有意使用釋放控制效果較差的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物，使包覆量增多，制劑強(qiáng)度增大，而且可防止包覆量的偏差，所以疏水性有機(jī)化合物含量通常在20-80％重量的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在40-80％重量的范圍內(nèi)。
而且，含有疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的層可以僅由疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物形成，也可以除疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物外，摻混進(jìn)各種添加劑。所述添加劑的例子有著色劑、掩蔽劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑等。
著色劑有例如食用色素、色淀色素、焦糖、胡蘿卜素、胭脂樹(shù)橙、胭脂紅、三氧化二鐵等以及以色淀色素和糖漿劑為主的不透明著色劑OPALUX等，具體例子有食用紅2號(hào)、食用紅3號(hào)、黃色4號(hào)、黃色5號(hào)、綠色3號(hào)、青色1號(hào)、青色2號(hào)、紫1號(hào)等食用鋁色淀、胭脂樹(shù)橙(來(lái)自胭脂樹(shù)的天然色素)、胭脂紅(胭脂紅酸鋁)、珍珠粉(主要成分為鳥嘌呤)等。
掩蔽劑的例子有二氧化鈦、沉淀碳酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣等。
增塑劑的例子有鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丁基鄰苯二甲?；掖妓岫□サ揉彵蕉姿嵫苌镆约肮栌汀幟仕崛阴?、甘油三乙酸酯、丙二醇、聚乙二醇等。
潤(rùn)滑劑的例子有硬脂酸鎂、滑石、合成硅酸鎂、細(xì)粒氧化硅等。
只要這些添加物的添加量在制劑技術(shù)領(lǐng)域常用的范圍內(nèi)，就可放心使用。
在本發(fā)明制劑的多層包覆層中，相鄰層含有彼此不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物。相鄰層含有彼此不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的情況包括(A)相鄰層含有疏水性有機(jī)化合物或水溶性高分子中至少一方種類不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的情況；(B)相鄰層含有疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的種類相同，但疏水性有機(jī)化合物含量不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的情況。
在上述(A)的情況下，將相鄰層所含的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物進(jìn)行比較，疏水性有機(jī)化合物或水溶性高分子中至少一方的種類不同，例如有僅僅疏水性有機(jī)化合物的種類不同的情況、僅僅水溶性高分子的種類不同的情況、疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的種類都不同的情況。
在(A)的情況下，水溶性高分子種類不同也包括成分名稱相同但分子量不同的情況。在本說(shuō)明書中，除非特別指明，否則如果兩者的成分名相同則其分子量也相同。
當(dāng)僅僅水溶性高分子的種類不同時(shí)，相鄰層的具體組合的例子有含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層的組合、含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有棕櫚酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層的組合、含有硬脂酸·棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸·棕櫚酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層的組合、含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸-聚乙二醇混合物的層的組合、含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有棕櫚酸-聚乙二醇混合物的層的組合、含有硬脂酸·棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸·棕櫚酸-聚乙二醇混合物的層的組合等。當(dāng)僅僅疏水性有機(jī)化合物的種類不同時(shí)，相鄰層的具體組合的例子有含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層的組合、含有硬脂酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層與含有棕櫚酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層的組合、含有硬脂酸-聚乙二醇混合物的層與含有棕櫚酸-聚乙二醇混合物的層的組合等。當(dāng)疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的種類都不同時(shí)，相鄰層的組合的例子有含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有棕櫚酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層的組合、含有硬脂酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層與含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層的組合、含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有棕櫚酸-聚乙二醇混合物的層的組合、含有硬脂酸-聚乙二醇混合物的層與含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層的組合等。
在上述(B)的情況下，將相鄰層所含的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物進(jìn)行比較，疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的種類相同但疏水性有機(jī)化合物含量不同，疏水性有機(jī)化合物含量(％重量)的差雖然也隨混合物的種類不同而不同，但通常優(yōu)選在5-50％重量的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在5-20％重量的范圍。
這種情況下的相鄰層的組合的具體例子有含有硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸含量90％重量的相同混合物的層的組合、含有硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸含量85％重量的相同混合物的層的組合、含有硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸含量85％重量的相同混合物的層的組合、含有棕櫚酸含量98％重量的棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有棕櫚酸含量90％重量的相同混合物的層的組合、含有棕櫚酸含量90％重量的棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有棕櫚酸含量85％重量的相同混合物的層的組合、含有硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-聚乙二醇混合物的層與含有硬脂酸含量98％重量的相同混合物的層的組合等。
本發(fā)明的多層包覆層可以由全部如(A)所述的相鄰層構(gòu)成，即多層包覆層中所有的相鄰層都含有疏水性有機(jī)化合物或水溶性高分子中至少一方的種類不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物；也可以由全部如(B)所述的相鄰層構(gòu)成，即多層包覆層中所有的相鄰層都含有疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的種類相同但疏水性有機(jī)化合物含量不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物；還可以由(A)和(B)混合存在的相鄰層構(gòu)成，即多層包覆層中一部分相鄰層含有疏水性有機(jī)化合物或水溶性高分子中至少一方的種類不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物，其它相鄰層含有疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的種類相同但疏水性有機(jī)化合物含量不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物。
對(duì)于本發(fā)明的多層包覆層而言，相鄰層所含疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的組合在制劑中可以僅存在一組或者存在多組。
多層包覆層中相鄰層全部如(A)所述構(gòu)成，相鄰層所含的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的組合在制劑中僅存在一組的情況的具體例子有由含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層交替層積而成的多層包覆層、由含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸-聚乙二醇混合物的層交替層積而成的多層包覆層、由含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有棕櫚酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層交替層積而成的多層包覆層、由含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸-羥丙基纖維素的層交替層積而成的多層包覆層等。
多層包覆層中相鄰層全部如(A)所述構(gòu)成，相鄰層所含的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的組合在制劑中存在多組的情況的具體例子有由含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸-聚乙烯吡咯烷酮混合物的層以及含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層所構(gòu)成的多層包覆層、由含有硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸-聚乙二醇混合物的層以及含有棕櫚酸-羥丙基纖維素混合物的層所構(gòu)成的多層包覆層等。
多層包覆層中相鄰層全部如(B)所述構(gòu)成，相鄰層所含的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的組合在制劑中僅存在一組的情況的具體例子有由含有硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸含量85％重量的相同混合物的層交替層積而成的多層包覆層、由含有硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸含量90％重量的相同混合物的層交替層積而成的多層包覆層、由含有硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸含量85％重量的相同混合物的層交替層積而成的多層包覆層、由含有硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-聚乙二醇混合物的層與含有硬脂酸含量98％重量的相同混合物的層交替層積而成的多層包覆層等。
多層包覆層中相鄰層全部如(B)所述構(gòu)成，相鄰層所含的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的組合在制劑中存在多組的情況的具體例子有(a)多層包覆層的排布為內(nèi)層所含疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的疏水性有機(jī)化合物含量高而外層低的情況(例如從內(nèi)層開(kāi)始按照含有硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層、含有硬脂酸含量90％重量的相同混合物的層、含有硬脂酸含量85％重量的相同混合物的層的順序?qū)臃e而成的多層包覆層)；(b)多層包覆層的排布為內(nèi)層所含疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的疏水性有機(jī)化合物含量低而外層高的情況(例如從內(nèi)層開(kāi)始按照含有硬脂酸含量85％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層、含有硬脂酸含量90％重量的相同混合物的層、含有硬脂酸含量98％重量的相同混合物的層的順序?qū)臃e而成的多層包覆層)；(c)含有各種疏水性有機(jī)化合物含量的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的各層無(wú)規(guī)排布的情況(例如從內(nèi)層開(kāi)始按照含有硬脂酸含量85％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層、含有硬脂酸含量98％重量的相同混合物的層、含有硬脂酸含量90％重量的相同混合物的層的順序?qū)臃e而成的多層包覆層)等。
多層包覆層中混合存在上述(A)和(B)的情況包括(A)為內(nèi)側(cè)(B)為外側(cè)、反之(A)為外側(cè)(B)為內(nèi)側(cè)、(A)和(B)無(wú)規(guī)排布的各種情況。
本發(fā)明的制劑可以通過(guò)增加多層包覆層的層數(shù)而使藥物的釋放速度減緩。因此通過(guò)增減層數(shù)可以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。
作為使層數(shù)增加的手段，可以考慮的有下述兩種方法簡(jiǎn)單追加新層的方法(這種情況下，隨著層數(shù)的增加，多層包覆層總體的包覆率(包覆層相對(duì)于芯料的％重量)也增加)和在不改變多層包覆層總體包覆率的情況下使層數(shù)增加的方法(這種情況下，為了增加層數(shù)，需要減少形成多層包覆層的各層的包覆率)。如果采用后一方法，則無(wú)論是象水溶性非常高并且用量高的藥物那樣，盡管以較小的包覆率難于控制藥物釋放，但因?yàn)樾枰怪苿┖扛叨幌Ｍ黾影猜实那闆r，還是芯料的粒徑小(例如200μm或以下)、比表面積大而難于以較小的包覆率控制釋放的情況，都有可能有效地控制釋放。
例如，當(dāng)平均粒徑150μm的含對(duì)乙酰氨基酚的芯料被由含有硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層與含有硬脂酸含量90％重量的相同混合物的層交替層積而成的多層包覆層包覆時(shí)，如果多層包覆層的層數(shù)為6、每一層的包覆率為10％重量(多層包覆層的總包覆率為60％重量)，則在第十三次修訂的日本藥局方溶出試驗(yàn)法(方法二，試驗(yàn)液水、37℃、攪拌器轉(zhuǎn)數(shù)100rpm)中，T50％為3小時(shí)左右，而如果多層包覆層的層數(shù)為12層、每一層的包覆率為5％重量(多層包覆層的總包覆率為60％重量)，則同條件下T50％可變?yōu)?小時(shí)左右，即使多層包覆層的總包覆率相同，通過(guò)減少各層的包覆率而使層數(shù)增加，也可以減緩釋放速度。
當(dāng)然，通過(guò)使形成多層包覆層的各層的包覆率增加而使多層包覆層的總包覆率增加，也可以減緩釋放速度，各層的包覆率可以各層之間互不相同，也可以全都一樣。
因此本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于上述現(xiàn)象，考慮藥物的溶解性、疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的物理特性等，容易地決定多層包覆層的層數(shù)、包覆率，以獲得所需的藥物釋放速度。若大膽地對(duì)本發(fā)明制劑中多層包覆層的層數(shù)和包覆率進(jìn)行舉例，優(yōu)選層數(shù)為2-200層，包覆率為3-300％重量，更優(yōu)選層數(shù)為4-50層，包覆率為10-150％重量。
通過(guò)下述步驟配制本發(fā)明的制劑將含有疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的溶液用已知的包衣裝置噴霧包衣在含藥物的芯料上，在所得包衣層上用含有不同疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的溶液進(jìn)行噴霧包衣，反復(fù)進(jìn)行該步驟直至可得到所需的多層包覆層。
只要包衣溶液的溶劑可以將疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子一起溶解，則對(duì)其沒(méi)有特別限制，其例子有甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇(商品名メチルセロソルブ，片山化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))、2-乙氧基乙醇(商品名セロソルブ，片山化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))等醇類；己烷、環(huán)己烷、石油醚(石油エ一テル)、石油醚(石油ベンジン)、揮發(fā)油、苯、甲苯、二甲苯等烴類；丙酮、丁酮等酮類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷等鹵代烴；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類；異丙醚、二噁烷等醚類等。
可以根據(jù)所用疏水性有機(jī)化合物、水溶性高分子來(lái)選擇上述溶劑，也可以2種或多種適當(dāng)混合使用。
其中特別優(yōu)選的溶劑為醇類，而醇類中特別優(yōu)選乙醇。
包衣裝置的例子有例如流化包衣裝置、離心流化包衣裝置、鍋包衣裝置等。所述裝置中，特別優(yōu)選側(cè)噴霧式或底部噴霧式的裝置。
包衣溶液的噴霧可以將包衣溶液按順序替換、連續(xù)噴霧，直至得到所需的多層包覆層。
本發(fā)明所用芯料由藥物單獨(dú)構(gòu)成或者由藥物和本領(lǐng)域常用各種制劑添加劑構(gòu)成，對(duì)其形態(tài)無(wú)特別限制，例如可以是細(xì)粒、顆粒、片劑、膠囊等。其中特別優(yōu)選細(xì)粒，尤其是平均粒徑等于或小于200μm的細(xì)粒。
只要藥物用于口服即可，對(duì)其無(wú)特別限制，例如可以是下述各種藥物(1)解熱鎮(zhèn)痛消炎藥(例如吲哚美辛、阿司匹林、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、布洛芬、甲芬那酸、甘葡環(huán)烴、非那西丁、異丙安替比林、對(duì)乙酰氨基酚、ベンザダツク、保泰松、氟芬那酸、水楊酸鈉、水楊酰胺、水楊酰水楊酸和依托度酸等)；(2)類固醇系抗炎藥(例如地塞米松、氫化可的松、潑尼松龍和曲安西龍等)；(3)抗?jié)儾∷?例如依卡倍特鈉、恩前列素、舒必利、鹽酸西曲酸酯、吉法酯、馬來(lái)酸伊索拉定、西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和鹽酸羅沙替丁乙酸酯等)；(4)冠脈擴(kuò)張藥(例如硝苯地平、硝酸異山梨酯、鹽酸地爾硫、曲匹地爾、雙嘧達(dá)莫、鹽酸地拉、維拉帕米、尼卡地平、鹽酸尼卡地平和鹽酸維拉帕米(ペラパリミル)等)；(5)周圍血管擴(kuò)張藥(例如酒石酸艾芬地爾、馬來(lái)酸桂哌齊特(シネパシド)、環(huán)扁桃酯、桂利嗪和己酮可可堿等)；(6)抗生素類藥(例如氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、琥乙紅霉素、鹽酸巴氨西林、鹽酸米諾環(huán)素、氯霉素(クロラルフエニコ一ル)、四環(huán)素、紅霉素、頭孢他啶、頭孢呋辛鈉、阿撲西林和利替培南アコキシル水合物等)；(7)合成抗菌藥(例如萘啶酸、比咯米酸、吡哌酸三水合物、依諾沙星、西諾沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星和磺胺甲噁唑·甲氧芐啶等)；(8)抗病毒藥(例如阿昔洛韋和更昔洛韋等)；(9)解痙藥(例如溴丙胺太林、硫酸阿托品、氧托溴銨(臭化オキサピウム)、噻哌溴銨、丁溴東莨菪堿、曲司氯銨、布托溴銨、N-甲基東莨菪堿甲基硫酸鹽和甲溴辛托品等)；(10)鎮(zhèn)咳藥(例如ヒベンズ酸替培啶、鹽酸甲麻黃堿、磷酸可待因、曲尼司特、氫溴酸右美沙芬、磷酸二甲啡烷、鹽酸氯丁替諾、鹽酸福米諾苯、磷酸苯丙哌林、鹽酸依普拉酮、鹽酸氯苯達(dá)諾、鹽酸麻黃堿、那可丁、檸檬酸噴托維林、檸檬酸奧昔拉定和檸檬酸異米尼爾等)；(11)祛痰藥(例如鹽酸溴己新、羧甲司坦、鹽酸半胱氨酸乙酯和鹽酸美司坦等)；(12)支氣管擴(kuò)張藥(例如茶堿、氨茶堿、色甘酸鈉、鹽酸丙卡特羅、鹽酸喘速寧、二羥丙茶堿、硫酸沙丁胺醇、鹽酸氯丙那林、富馬酸福莫特羅、硫酸奧西那林、鹽酸吡布特羅、硫酸海索那林、甲磺酸比托特羅、鹽酸克侖特羅、硫酸特布他林、鹽酸馬布特羅、氫溴酸非諾特羅和鹽酸甲氧那明等)；(13)強(qiáng)心藥(例如鹽酸多巴胺、鹽酸多巴酚丁胺、多卡巴胺、地諾帕明、咖啡因、地高辛、洋地黃毒苷和泛癸利酮等)；(14)利尿劑(例如呋塞米、乙酰唑胺、三氯噻嗪、甲氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、フロロチアジド、吡咯他尼、美夫西特、依他尼酸、阿佐塞米和氯非那胺等)；(15)肌肉松弛藥(例如氨基甲酸氯苯甘醚、鹽酸托哌酮、鹽酸乙哌立松、鹽酸替扎尼定、美芬新、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、甲磺酸普立地諾、氟喹酮、巴氯芬和丹曲林鈉等)；(16)腦代謝改善藥(例如尼麥角林、鹽酸甲氯芬酯和タルチレリン等)；(17)抗焦慮藥(例如奧沙唑侖、地西泮、氯噻西泮、美達(dá)西泮、替馬西泮、氟地西泮、甲丙氨酯、硝西泮和氯氮等)；(18)抗精神病藥(例如舒必利、鹽酸氯卡帕明、佐替平、氯丙嗪和氟哌啶醇等)；(19)β受體阻滯藥(例如富馬酸比索洛爾、吲哚洛爾、鹽酸普萘洛爾(プロブラノロ一ル)、鹽酸卡替洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸布非洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸氧烯洛爾、納多洛爾、鹽酸布庫(kù)洛爾、鹽酸茚諾洛爾、馬來(lái)酸噻嗎洛爾、鹽酸苯呋洛爾和鹽酸布拉洛爾等)；(20)抗心律失常藥(例如鹽酸普魯卡因胺、丙吡胺、阿義馬林、硫酸奎尼丁、鹽酸阿普林定、鹽酸普羅帕酮、鹽酸美西律和鹽酸アジミライド等)；(21)抗痛風(fēng)藥(例如別嘌醇、丙磺舒、秋水仙堿、磺吡酮、苯溴馬隆和布可隆等)；(22)抗凝藥(例如鹽酸噻氯匹定、雙香豆素、華法林鉀和(2R，3R)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氫-8-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮·馬來(lái)酸鹽等)；(23)溶血栓藥(例如(2E，3Z)-3-亞芐基-4-(3，5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)-琥珀酰胺酸甲酯·鹽酸鹽等)；(24)肝臟疾病用藥(例如(±)r-5-羥甲基-t-7-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-c-6-甲酸內(nèi)酯等)；(25)抗癲癇藥(例如苯妥英、丙戊酸鈉、美沙比妥(メタルピタ一ル)和卡馬西平等)；(26)抗組胺藥(例如馬來(lái)酸氯苯那敏、富馬酸氯馬斯汀、美喹他嗪、酒石酸阿利馬嗪、鹽酸賽庚啶(サイクロヘブタジン)和苯磺酸ベポタスチン等)；(27)鎮(zhèn)吐藥(例如鹽酸地芬尼多、甲氧氯普胺、多潘立酮、甲磺酸倍他司汀和馬來(lái)酸曲美布汀等)；(28)降壓藥(例如鹽酸利血平酸二甲氨基乙酯、瑞西那明、甲基多巴、鹽酸哌唑嗪(プラロゾシン)、鹽酸布那唑嗪、鹽酸可樂(lè)定(クロンジン)、布屈嗪、烏拉地爾和N-[6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-5-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺鈉等)；(29)降血脂藥(例如普伐他汀鈉和氟伐他汀鈉等)；(30)交感神經(jīng)興奮劑(例如甲磺雙氫麥角胺、鹽酸異丙腎上腺素和鹽酸依替福林等)；(31)口服糖尿病治療藥(例如格列本脲(グリベングラミド)、甲苯磺丁脲和格列嘧啶鈉等)；(32)口服抗癌藥(例如マリマスタツト等)；(33)生物堿系麻醉藥(例如嗎啡、可待因和可卡因等)；(34)維生素藥(例如維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C和葉酸等)；(35)尿頻治療藥(例如鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧和鹽酸テロリジン等)；(36)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(例如鹽酸咪達(dá)普利、馬來(lái)酸依那普利、阿拉普利和鹽酸地拉普利等)等。
對(duì)制劑添加劑沒(méi)有特別限制，能夠用作固形制劑的添加劑全都可以適當(dāng)?shù)厥褂?。所述添加劑的例子有乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、山梨醇、麥芽糖醇、檸檬酸鈣、磷酸鈣、結(jié)晶纖維素、硅鋁酸鎂等賦形劑；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基淀粉鈉、部分α化淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等崩解劑；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、糊精、α化淀粉等粘合劑；硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、含水二氧化硅等潤(rùn)滑劑；還有磷脂、甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯等表面活性劑；或者橙、草莓等香料；三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、食用黃色5號(hào)、食用黃色4號(hào)、鋁色淀等著色劑；糖精、阿司帕坦等甜味劑；檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、谷氨酸等矯味劑；環(huán)糊精、精氨酸、賴氨酸、三氨基甲烷等增溶劑。
使用細(xì)粒、顆粒作為芯料時(shí)，可以將其通過(guò)濕法制粒、干法制粒、層壓制粒、含浸制粒等已知的制粒方法進(jìn)行配制。
采用濕法制粒時(shí)，根據(jù)常規(guī)方法，可以將藥物和各種制劑添加劑混合后加入粘合劑溶液，通過(guò)攪拌制粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)等進(jìn)行制粒，或者可以向藥物和各種制劑添加劑的混合物中添加粘合劑溶液，捏和后用擠出制粒機(jī)進(jìn)行制粒、整粒。另外，也可以用流化制粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)攪拌流化制粒機(jī)等使藥物和各種制劑添加劑的混合物處于流化狀態(tài)，向其噴入粘合劑溶液進(jìn)行制粒。
采用干法制粒時(shí)，將藥物和各種制劑添加劑的混合物用滾筒壓片機(jī)和滾筒制粒機(jī)等進(jìn)行制粒。
通過(guò)層壓制粒進(jìn)行配制時(shí)，可以用離心流化制粒機(jī)等不斷將粘合劑溶液噴到轉(zhuǎn)動(dòng)中的惰性載體上，同時(shí)添加藥物(如果需要可同時(shí)添加各種制劑添加劑)，使藥物附著在載體上；此時(shí)，也可以不用粘合劑溶液，而將油脂、蠟等的加熱熔融物與藥物一起在加熱條件下加入，使其熔融，使藥物附著在載體上。
惰性載體的例子有結(jié)晶乳糖、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶氯化鈉等糖類或無(wú)機(jī)鹽的結(jié)晶、球形制粒物(例如結(jié)晶纖維素的球形制粒物(商品名アビセルSP，旭化成生產(chǎn))、結(jié)晶纖維素和乳糖的球形制粒物(商品名ノンパレルNP-5和ノンパレルNP-7，フロイント產(chǎn)業(yè)生產(chǎn))、精制蔗糖的球形制粒物(商品名ノンパレル-103，フロイント產(chǎn)業(yè)生產(chǎn))、乳糖和α化淀粉的球形制粒物等)。
采用含浸制粒時(shí)，將適當(dāng)濃度的藥物溶液和多孔性載體混合，使藥物溶液充分保持在載體的氣孔部分中后，干燥除去溶劑即可。
多孔性載體的例子有硅酸鋁鎂(商品名ノイシリン，富士化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))、硅酸鈣(商品名フロ一ライト，エ一ザイ生產(chǎn))等。
當(dāng)將片劑用作芯料時(shí)，可以將藥物和各種制劑添加劑的混合物原樣壓縮成型，制成片劑；或者可以通過(guò)上述方法制成顆粒后，添加崩解劑、潤(rùn)滑劑等壓縮成型，制成片劑。
當(dāng)將膠囊用作芯料時(shí)，可以將填充了藥物的硬膠囊或軟膠囊原樣使用。
而且，對(duì)于本發(fā)明的制劑，為了防止藥物和多層包覆層成分之間的相互作用，為了更有效地調(diào)節(jié)釋放速度，為了提高耐胃性，為了增加制劑強(qiáng)度等各種目的，可以在多層包覆層的內(nèi)側(cè)或外側(cè)上施加至少一層水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子或這些物質(zhì)的混合物的層(內(nèi)側(cè)內(nèi)包衣(アンダ一コ一テイング)層；外側(cè)外包衣(オ一バ一コ一テイング)層)。
所述水溶性高分子的例子有用于多層包覆層的上述水溶性高分子等。水不溶性高分子的例子有乙基纖維素等水不溶性纖維素醚，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯共聚物(例如，商品名オイドラギツトRS，レ一ム·フア一マ生產(chǎn))、甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物(例如，商品名オイドラギツトNE30D，レ一ム·フア一マ生產(chǎn))等水不溶性丙烯酸系共聚體等。腸溶性高分子的例子有乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁二酸纖維素、乙酸馬來(lái)酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥乙基纖維素等腸溶性纖維素衍生物；苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，商品名オイドラギツトL100、オイドラギツトS，均為レ一ム·フア一マ生產(chǎn))、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(例如，商品名オイドラギツトL100-55，レ一ム·フア一マ生產(chǎn))、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物等腸溶性丙烯酸系共聚物、醋酸乙烯酯·馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯·馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯·馬來(lái)酸單酯共聚物、乙烯基甲基醚·馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯·馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·馬來(lái)酸酐共聚物等腸溶性馬來(lái)酸系共聚物；聚鄰苯二甲酸乙烯醇酯、聚乙烯基乙縮醛鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酰乙縮醛鄰苯二甲酸酯等腸溶性聚乙烯基衍生物等。胃溶性高分子的例子有聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯等胃溶性聚乙烯基衍生物等；甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物(例如，商品名オイドラギツトE，レ一ム·フア一マ生產(chǎn))等胃溶性丙烯酸系共聚物等。
內(nèi)包衣、外包衣可以按照已知的包衣方法來(lái)進(jìn)行，可以將上述成分的溶液或分散液用已知的包衣裝置噴霧包衣在芯料上(內(nèi)包衣的情況)或者多層被覆層上(外包衣的情況)。
特別優(yōu)選在多層包覆層的內(nèi)側(cè)設(shè)置提高制劑強(qiáng)度的內(nèi)包衣層，優(yōu)選所述內(nèi)包衣層以前述水不溶性高分子物質(zhì)等為主要成分，其中特別優(yōu)選乙基纖維素。優(yōu)選提高制劑強(qiáng)度的內(nèi)包衣層的包覆率為1-150％重量，特別優(yōu)選為5-50％重量。
由此所得的本發(fā)明制劑可以原樣用作口服制劑，對(duì)于用細(xì)?；蝾w粒作為芯料的情況，可以進(jìn)一步根據(jù)需要向所得多層包覆顆粒(或細(xì)粒)中添加各種添加劑，然后壓縮成型制成片劑，或者填充到膠囊中制成膠囊劑，以及制成各種適于口服的劑型。
用ワ一スタ一式流化包衣裝置(Glatt公司制造，GPCG-1)，在流化狀態(tài)下將硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的乙醇溶液(硬脂酸(花王生產(chǎn))4.9％重量，羥丙基纖維素0.1％重量，乙醇95％重量)噴霧包衣在100g芯料上，得到被硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物包覆的細(xì)粒。包覆率(包覆層相對(duì)于芯料的％重量)為40、60、80％重量。
按照第十三次修訂的日本藥局方的溶出試驗(yàn)法(方法二)對(duì)所得包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)(試驗(yàn)液水、37℃、攪拌器轉(zhuǎn)數(shù)100rpm)。檢測(cè)其溶出特性，其結(jié)果示于圖1。
從圖1可知，隨著包覆率的增加，釋放速度得到控制，但即使是包覆率80％重量的粒子，其T50％(制劑中對(duì)乙酰氨基酚溶出一半所需的時(shí)間)也僅為3.5小時(shí)，雖然單獨(dú)使用硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層具有一定的釋放控制效果，但無(wú)法以較少的包覆量有效控制藥物釋放。
但是從D20h(20小時(shí)后的溶出率)可知，被硬脂酸含量98％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物包覆的細(xì)粒確認(rèn)基本上沒(méi)有藥物釋放的峰谷現(xiàn)象，即使包覆率80％重量的細(xì)粒，其D20h也為大約100％。比較例2用ワ一スタ一式流化包衣裝置(Glatt公司制造，GPCG-1)，在流化狀態(tài)下將硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的乙醇溶液(硬脂酸4.5％重量，羥丙基纖維素0.5％重量，乙醇95％重量)噴霧包衣在100g比較例1所得芯料上，得到被硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物包覆的細(xì)粒。包覆率為40、60、80％重量。
與比較例1一樣對(duì)所得包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)，檢測(cè)在試驗(yàn)液中的溶出特性，其結(jié)果示于圖2。
從圖2可知，隨著包覆率的增加，釋放速度得到控制，但即使是包覆率80％重量的粒子，其T50％也僅為4.2小時(shí)，雖然單獨(dú)使用硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的層具有一定的釋放控制效果，但無(wú)法以較少的包覆量有效控制藥物釋放。
但是從D20h可知，被硬脂酸含量90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物包覆的細(xì)粒確認(rèn)基本上沒(méi)有藥物釋放的峰谷現(xiàn)象，即使包覆率80％重量的細(xì)粒，其D20h也為大約90％。實(shí)施例1用ワ一スタ一式流化包衣裝置(Glatt公司制造，GPCG-1)，在流化狀態(tài)下將比較例1、2所用硬脂酸含量98％重量和90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的乙醇溶液按該順序交替噴霧包衣在100g比較例1所得芯料上，得到被硬脂酸含量98％重量和90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆的細(xì)粒。各層的包覆率各為10％重量，多層包覆層的包覆率為40％重量(4層)、60％重量(6層)、80％重量(8層)。
與比較例1一樣對(duì)所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)，檢測(cè)在試驗(yàn)液中的溶出特性，其結(jié)果示于圖3。
從圖3可知，隨著多層包覆層的層數(shù)增加，藥物的釋放得到控制。
另外，當(dāng)以相同包覆率進(jìn)行比較時(shí)，實(shí)施例1所得多層包覆細(xì)粒比比較例1和比較例2所得包覆細(xì)粒的藥物釋放速度顯著減慢(包覆率80％重量的細(xì)粒的T50％為8.6小時(shí))，發(fā)現(xiàn)通過(guò)用硬脂酸含量不同的混合物進(jìn)行交替包覆，可以比用硬脂酸含量一定的混合物包覆更有效地控制藥物釋放。
而且，在包覆率不大于60％重量時(shí)，實(shí)施例1所得多層包覆細(xì)粒的D20h接近100％，即使是包覆率80％重量的細(xì)粒其D20h也為85％，可確認(rèn)基本上沒(méi)有藥物釋放的峰谷現(xiàn)象。
與比較例1一樣對(duì)所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)，檢測(cè)在試驗(yàn)液中的溶出特性，其結(jié)果示于圖4。
在相同包覆率下將實(shí)施例1所得多層包覆細(xì)粒和實(shí)施例2所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行比較，實(shí)施例2的多層包覆細(xì)粒的釋放速度慢，可知即使多層包覆層的包覆率相同，其層數(shù)越多釋放控制效果越好。
與比較例1一樣對(duì)所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)，觀察在試驗(yàn)液中的溶出特性，其結(jié)果示于圖5。
在相同包覆率下將實(shí)施例1所得多層包覆細(xì)粒和實(shí)施例3所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行比較，兩者的藥物釋放速度沒(méi)有差別，可知當(dāng)用硬脂酸含量不同的混合物交替進(jìn)行包覆時(shí)，將2種混合物的包覆順序調(diào)換，其釋放控制效果沒(méi)有差別。
與比較例1一樣對(duì)所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)，觀察在試驗(yàn)液中的溶出特性，其結(jié)果示于圖6。
在相同包覆率下將實(shí)施例3所得多層包覆細(xì)粒和實(shí)施例4所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行比較，實(shí)施例4的多層包覆細(xì)粒的釋放速度慢，可知多層包覆層中相鄰層的硬脂酸含量差大的(實(shí)施例3的多層包覆細(xì)粒8％重量，實(shí)施例4的多層包覆細(xì)粒13％重量)釋放控制效果好。
與比較例1一樣對(duì)所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)，觀察在試驗(yàn)液中的溶出特性，其結(jié)果示于圖7。
與比較例1一樣對(duì)所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)，觀察在試驗(yàn)液中的溶出特性，其結(jié)果示于圖8。
與比較例1一樣對(duì)所得多層包覆細(xì)粒進(jìn)行溶出試驗(yàn)，觀察在試驗(yàn)液中的溶出特性，其結(jié)果示于圖9。
用ワ一スタ一式流化包衣裝置(Glatt公司制造，GPCG-1)，在流化狀態(tài)下將乙基纖維素溶液(エトセル#10(信越化學(xué)生產(chǎn))4.75％重量，羥丙基纖維素0.25％重量，乙醇57％重量，水38％重量)噴霧包衣在100g芯料上，包上包覆率30％重量的內(nèi)包衣層。
接著，用比較例1、2所用硬脂酸含量98％重量和90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的乙醇溶液按該順序進(jìn)行交替噴霧包衣，得到被硬脂酸含量98％重量和90％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆的細(xì)粒。各層的包覆率各為10％重量，多層包覆層的包覆率為110％重量(11層)。
將相當(dāng)于50mg對(duì)乙酰氨基酚的所得多層包覆細(xì)粒(377mg)與等量的低取代羥丙基纖維素混合，之后填充進(jìn)0號(hào)明膠硬質(zhì)膠囊(ワ一ナ一ランバ一ト制造)中，得到多層包覆細(xì)粒填充的膠囊制劑。
用離心流化包衣裝置將乙基纖維素溶液(エトセル#10(信越化學(xué)生產(chǎn))3.5％重量，羥丙基纖維素1.5％重量，乙醇61.75％重量，水33.25％重量)噴霧包衣在400g芯料上，包上包覆率10％重量的內(nèi)包衣層。
接著，用硬脂酸含量70％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的乙醇溶液(硬脂酸3.15％重量，羥丙基纖維素1.35％重量，乙醇95.5％重量)和硬脂酸含量50％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物的乙醇溶液(硬脂酸2.25％重量，羥丙基纖維素2.25％重量，乙醇95.5％重量)按該順序進(jìn)行交替噴霧包衣，得到被硬脂酸含量70％重量和50％重量的硬脂酸-羥丙基纖維素混合物交替多層包覆的顆粒。各層的包覆率各為2.5％重量，多層包覆層的包覆率為22.5％重量(9層)。
將相當(dāng)于50mg對(duì)乙酰氨基酚的所得多層包覆顆粒(178mg)與等量的低取代羥丙基纖維素混合，之后填充進(jìn)0號(hào)明膠硬質(zhì)膠囊中，得到多層包覆顆粒填充的膠囊制劑。比較例3用離心流化包衣裝置將乙基纖維素溶液(エトセル#10(信越化學(xué)生產(chǎn))7％重量，乙醇61.75％重量，水33.25％重量)噴霧包衣在450g實(shí)施例9所得芯料上，得到包覆率4.5％重量的乙基纖維素包覆顆粒。
將相當(dāng)于50mg對(duì)乙酰氨基酚的所得乙基纖維素包覆顆粒(128mg)與等量的低取代羥丙基纖維素混合，之后填充進(jìn)0號(hào)明膠硬質(zhì)膠囊中，得到乙基纖維素包覆顆粒填充的膠囊制劑。測(cè)試?yán)?將實(shí)施例8和9以及比較例3所得膠囊制劑各2個(gè)(100mg對(duì)乙酰氨基酚)分別給予一夜未進(jìn)食的雄性畢爾格獵犬(1組4只)，在給藥后第1、2、3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)采血，用高效液體色譜(HPLC)測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚的血漿中濃度。其結(jié)果示于圖10。
各膠囊制劑在給藥后第5小時(shí)之前顯示出大體上相同的血中濃度變化。但是，5個(gè)小時(shí)以后，比較例3的制劑未能維持血中濃度，而實(shí)施例8和9的制劑在第5小時(shí)以后也維持了較高的血中濃度。從這一結(jié)果可知，被乙基纖維素等水不溶性高分子包覆的現(xiàn)有緩釋制劑在水分含量少的消化道下部難于釋放藥物、維持血中濃度，而本發(fā)明的多層包覆制劑在消化道下部也能良好地釋放藥物，維持血中濃度。
而且，從實(shí)施例8和9的制劑都具有上述效果可知，本發(fā)明可適用于細(xì)粒、顆粒等各種劑型。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明制劑的多層包覆層能夠以較小的包覆率有效控制藥物的釋放速度，并且具有不發(fā)生藥物釋放的峰谷現(xiàn)象這一特征，可以容易地制得每日服用1次的緩釋制劑。
因此，本發(fā)明制劑無(wú)論對(duì)于藥物的水溶性非常高并且由于需要高用量而不能增加釋放控制膜的包覆量的情況，還是對(duì)于象粒徑在50-200μm范圍內(nèi)的芯料那樣，由于粒徑小、比表面積大，以較小包覆率難以控制釋放的情況，都可以制得高含量的每日服用1次的緩釋制劑，另外對(duì)于藥物的水溶性非常低而難于使制劑中的藥物全部釋放的情況，也可以使制劑中的藥物接近100％釋放。
而且，本發(fā)明制劑在口服時(shí)，多層包覆層隨時(shí)間(隨著在消化道內(nèi)的移動(dòng))發(fā)生浸蝕而慢慢變薄，因而在水分含量少的消化道下部也能使藥物充分釋放。
權(quán)利要求
1.緩釋制劑，它由含藥物的芯料和包覆該芯料的多層包覆層構(gòu)成，特征在于所述多層包覆層中所有的相鄰層都含有彼此不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中所述疏水性有機(jī)化合物是選自碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)醇、碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸的甘油三酯以及可氫化的天然油脂的一種或多種化合物，所述水溶性高分子為選自水溶性纖維素醚、水溶性乙烯基衍生物以及烯化氧聚合物的一種或多種物質(zhì)。
3.權(quán)利要求2的緩釋制劑，其中所述碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸為硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或山萮酸，所述碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)醇為月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇或山萮醇，所述碳原子數(shù)6-22的可具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸的甘油三酯為硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕櫚酸甘油三酯或月桂酸甘油三酯，所述可氫化的天然油脂為硬化蓖麻油、硬化椰子油或牛脂，所述水溶性纖維素醚為甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，所述水溶性乙烯基衍生物為聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇，所述烯化氧聚合物為聚乙二醇。
4.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中所述疏水性有機(jī)化合物為硬脂酸，所述水溶性高分子為羥丙基纖維素。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物中疏水性有機(jī)化合物含量在20-99.5％重量的范圍內(nèi)。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述含藥物的芯料的平均粒徑為200μm或以下，所述疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物中疏水性有機(jī)化合物含量在80-99.5％重量的范圍內(nèi)。
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述含藥物的芯料的平均粒徑為700μm或以上，所述疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物中疏水性有機(jī)化合物含量在40-80％重量的范圍內(nèi)。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其特征在于所述多層包覆層中所有的相鄰層都含有疏水性有機(jī)化合物或水溶性高分子中至少一方的種類不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其特征在于所述多層包覆層中所有的相鄰層都含有疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的種類相同但疏水性有機(jī)化合物含量不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其特征在于所述多層包覆層中一部分相鄰層含有疏水性有機(jī)化合物或水溶性高分子中至少一方不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物，其它相鄰層含有疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子的種類相同但疏水性有機(jī)化合物含量不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物。
11.權(quán)利要求9或10的緩釋制劑，其中所述疏水性有機(jī)化合物含量不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的疏水性有機(jī)化合物的含量差為5％重量或以上。
12.權(quán)利要求1-9、11中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述多層包覆層中相鄰層所含疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子物質(zhì)混合物的組合為一種。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述多層包覆層中相鄰層所含疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子物質(zhì)混合物的組合為多種。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述多層包覆層全部由包覆率相同的層形成。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述多層包覆層的層數(shù)為4-50層，多層包覆層的包覆率為10-150％重量。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中在多層包覆層的內(nèi)側(cè)設(shè)置了用于提高制劑強(qiáng)度的內(nèi)包衣層。
17.權(quán)利要求16的緩釋制劑，其中所述內(nèi)包衣層以水不溶性高分子物質(zhì)為主要成分。
18.權(quán)利要求17的緩釋制劑，其中所述內(nèi)包衣層以乙基纖維素為主要成分。
19.權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述內(nèi)包衣層的包覆率為5-50％重量。
20.具有相鄰層含彼此不同的疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的多層包覆層的緩釋制劑的制法，其特征在于將含有疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的溶液噴霧包衣在含藥物的芯料上，用含有不同疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的溶液在所得包衣層上繼續(xù)噴霧包衣，反復(fù)進(jìn)行所述步驟。
21.權(quán)利要求20的緩釋制劑的制法，其中在含藥物的芯料上包上用于提高制劑強(qiáng)度的內(nèi)包衣層后，用含有疏水性有機(jī)化合物-水溶性高分子混合物的溶液進(jìn)行噴霧包衣。
全文摘要
本發(fā)明提供由含藥物的芯料和包覆該芯料的多層包覆層構(gòu)成、所述多層包覆層中相鄰層含有彼此不同的疏水性有機(jī)化合物－水溶性高分子混合物的緩釋制劑，并且提供具有相鄰層含彼此不同的疏水性有機(jī)化合物－水溶性高分子混合物的多層包覆層的緩釋制劑的制法，該制法的特征在于將含有疏水性有機(jī)化合物－水溶性高分子混合物的溶液噴霧包衣在含藥物的芯料上，用含有不同疏水性有機(jī)化合物－水溶性高分子混合物的溶液在所得包衣層上繼續(xù)噴霧包衣，反復(fù)進(jìn)行所述步驟。
文檔編號(hào)A61K9/30GK1419446SQ01807049
公開(kāi)日2003年5月21日 申請(qǐng)日期2001年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月27日
發(fā)明者石橋隆, 池上謙吾, 永尾惠吾, 吉野廣祐, 溝邊雅一 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社