專(zhuān)利名稱(chēng)：插入到陰道、直腸或鼻腔中供給藥物的裝置的制作方法
這個(gè)發(fā)明涉及插入到陰道，直腸或鼻腔中供給藥物的裝置。該裝置利用陰道，鼻子和直腸粘液膜組織血管分布豐富的特點(diǎn)對(duì)局部區(qū)域和/或下面的組織供給藥劑。
由于在這些區(qū)域內(nèi)豐富的血液供應(yīng)，陰道，直腸和鼻腔提供了給藥的優(yōu)良途徑。通過(guò)組織壁給藥一般很快。當(dāng)藥物可能被局部的條件例如在胃中遇到的那些條件破壞時(shí)，陰道，直腸和鼻子給藥中任何一個(gè)可以是優(yōu)選的途徑。排除口服途徑的其他非常重要的情況是，當(dāng)已經(jīng)產(chǎn)生嘔吐，或者要嘔吐，當(dāng)病人不能吞咽和當(dāng)病人失去知覺(jué)時(shí)。
已知當(dāng)藥物的作用點(diǎn)在靠近陰道的組織內(nèi)或器官中時(shí)，陰道給藥途徑是有用的，特別是給藥到陰道組織，子宮，卵巢和輸卵管和在腹腔內(nèi)的其他組織和器官。這些器官中和周?chē)牟±硇缘钠鞴贀p害也可以用這種方法治療。
也可用陰道傳送打算用于身體其他區(qū)域的藥劑。當(dāng)其他處方不合適，例如在這種情況，藥劑使胃感到不適或病情惡化，或者口服給藥很困難或者不可能時(shí)，通過(guò)陰道腔給藥是特別有用的。這樣的藥劑可以方便地在陰道內(nèi)供給。
已知用于供給藥劑和其他物料到陰道腔中的陰道內(nèi)裝置。這樣的裝置或者是將藥物注入到裝置中的類(lèi)型，或者是帶有裝入膠囊藥物的類(lèi)型。
例如，美國(guó)專(zhuān)利4,309,997號(hào)公開(kāi)了一種濕的藥物陰道棉塞，棉塞用避孕藥和控制性病的藥物浸漬。
美國(guó)專(zhuān)利4,318,405號(hào)公開(kāi)了一種棉塞，它有可分解材料的包膜部分植入到其一端中。這種棉塞插入到陰道中，有兩個(gè)作用供給和保持裝入膠囊的藥物在陰道腔內(nèi)。這個(gè)專(zhuān)利還公開(kāi)了使棉塞預(yù)濕以便激活包囊的機(jī)構(gòu)。
美國(guó)專(zhuān)利5,527,534號(hào)公開(kāi)了一種海綿體，用含有有效數(shù)量的活性藥劑的液體浸漬，用于插入到陰道腔中。
美國(guó)專(zhuān)利5,273,521公開(kāi)了一種棉塞裝置，它適合在棉塞中形成的縱向孔中攜帶藥物。藥物可以用管狀的插入物可選擇地從孔中排到陰道腔內(nèi)。
上述的陰道內(nèi)裝置的一個(gè)缺點(diǎn)是，棉塞或海綿體包括吸收劑材料，它本身將吸收很多藥劑。另一方面，當(dāng)陰道內(nèi)裝置包括非吸收劑材料，或用藥劑飽和時(shí)，陰道腔自然的趨向是分泌液沖洗，結(jié)果是從陰道排出許多藥物，特別是在月經(jīng)期間。
藥物分子從陰道腔進(jìn)入到周?chē)M織的運(yùn)動(dòng)通常是通過(guò)簡(jiǎn)單的擴(kuò)散。由下述方程式可以得出凈的擴(kuò)散凈擴(kuò)散＝K.D.(Cvag-Ctiss)；式中K是常數(shù)，D是分子擴(kuò)散常數(shù)，Cvag是陰道內(nèi)粘膜表面的分子濃度和Ctiss是陰道周?chē)M織中分子濃度。
因此如果由于被吸收到的陰道內(nèi)裝置中或者由于藥劑被陰道分泌物沖洗掉使Cvag下降，那么藥劑穿過(guò)陰道粘液膜的分子凈擴(kuò)散也將下降。所以，為了達(dá)到從陰道腔穿過(guò)陰道粘液膜進(jìn)入到周?chē)M織和體液中的攝取藥物的最大速率，Cvag應(yīng)保持在盡可能高的水平上。
常規(guī)的陰道內(nèi)裝置達(dá)不到這樣的效果。例如美國(guó)專(zhuān)利5,299,581號(hào)企圖通過(guò)使用有陰道分泌液不可透過(guò)的片形蓋的陰道內(nèi)裝置，來(lái)克服這個(gè)問(wèn)題。該裝置包括一種機(jī)構(gòu)，一旦裝置已經(jīng)插入到陰道內(nèi)該機(jī)構(gòu)排出藥物。還有一種機(jī)構(gòu)限制過(guò)量的陰道分泌物逸出，在優(yōu)選的實(shí)施方案中該機(jī)構(gòu)是在裝置下端的海綿體或葉片狀的棉塞。在一定程度上這些裝置減小了藥物被吸收到裝置芯中。但是，這種裝置要求藥物必須是液體形式。因此這樣的裝置是不適合持續(xù)地釋放藥物的。還有，在裝置插入之后，藥物必須通過(guò)裝置內(nèi)的管子有效地引入到陰道中。這對(duì)使用者來(lái)說(shuō)即麻煩又不方便。另外，雖然裝置適合吸收過(guò)量的分泌物，它們?nèi)圆贿m合在月經(jīng)期使用代替常規(guī)的吸收劑制品。
鼻子和直腸粘液膜也為系統(tǒng)地供藥提供有用的解剖學(xué)地點(diǎn)。鼻腔組織是血管分布豐富的提供迅速和有效地系統(tǒng)吸收的有利地點(diǎn)。成人鼻腔的容量約20ml(毫升)，沿著附在鼻腔粘液膜假分層的柱形上皮細(xì)胞的微絨毛提供很大的可以吸收藥物的表面面積(近似為180cm2)。對(duì)非肽類(lèi)小的分子化合物，已經(jīng)顯示出鼻腔內(nèi)的生物藥效率可與注射的效果相比較。已經(jīng)顯示出鼻腔粘液膜適合某些肽以及非肽藥物分子的系統(tǒng)吸收。鼻腔途徑對(duì)口服吸收很差的非肽藥物是有利的。鼻腔吸收的一個(gè)附加優(yōu)點(diǎn)是它避免了首先通過(guò)肝的代謝作用。
當(dāng)要求迅速和有規(guī)律地?cái)z取藥物時(shí)，如控制急性炎癥，急性呼吸系統(tǒng)疾病，嘔吐，偏頭痛和急性心臟病時(shí)鼻腔途徑還給予各種優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的目的是提供通過(guò)陰道，鼻子或直腸壁給藥的改進(jìn)的裝置。特別是，本發(fā)明的目的是提供一種使用簡(jiǎn)單和舒服的裝置，該裝置提高藥劑的攝取和應(yīng)用時(shí)可以不考慮在陰道，直腸或鼻腔內(nèi)的局部條件。
按照本發(fā)明提供適合插入到陰道，直腸或鼻腔中的裝置，所述裝置包括本體，至少在部分所述本體上流體不可滲透的材料層和放置在與所述本體較遠(yuǎn)的所述材料表面上的一個(gè)或幾個(gè)藥劑。最好，所述本體包括吸收劑材料。
流體不可滲透的材料形成在藥劑和裝置本體之間的一層。這層防止藥劑直接擴(kuò)散到裝置本身中，因而維持藥劑在組織壁附近高的濃度和增加藥劑穿過(guò)粘液膜的凈擴(kuò)散。流體不可滲透層的存在減小了藥物的攝取相反依賴(lài)于流體流入和通過(guò)陰道，直腸或鼻腔的運(yùn)動(dòng)。在使用本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置時(shí)，這種流體不可滲透層允許提高藥物的攝取，在月經(jīng)期間不管月經(jīng)的流量大小攝取維持不變。
流體不可滲透應(yīng)該是隋性材料，這樣對(duì)體內(nèi)使用是安全的。該層應(yīng)該是足夠柔軟和堅(jiān)固以便適合方便地制造裝置。特別適合的材料實(shí)例有聚乙烯，聚丙烯，聚酯，聚烯烴，包括聚丁二烯和丁二烯-苯乙烯橡膠和硅化材料的各種橡膠。
這里“流體不可滲透”的意思是指這樣一種材料，它在裝置的使用周期內(nèi)防止實(shí)際數(shù)量的正常陰道內(nèi)，直腸內(nèi)或鼻腔內(nèi)分泌液穿過(guò)該材料。流體不可滲透層最好應(yīng)該有這樣的物理特征，它限制分泌液穿過(guò)該層的運(yùn)動(dòng)在STP(標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力)下小于每分鐘每平方厘米10微升(10μL/sq.cm./min)，更優(yōu)選的是低于5μL/sq.cm./min.。在裝置的使用周期內(nèi)，優(yōu)選的少于5％，更優(yōu)選的少于2％，甚至更優(yōu)選的少于1％的藥劑將穿過(guò)流體不可滲透層進(jìn)入到裝置的本體中。
流體不可滲透阻擋層的厚度優(yōu)選的至少為10微米，優(yōu)選的為20微米到2毫米，更優(yōu)選的為50微米到100微米，取決于所使用的流體不可滲透材料的強(qiáng)度和不可滲透性。例如，對(duì)較強(qiáng)的材料可以采用較薄的層。重要的是，在裝置插入到孔內(nèi)的整個(gè)時(shí)間周期，有效的可滲透性特征應(yīng)該小于上述的可滲透性特點(diǎn)。每種類(lèi)型的裝置(陰道內(nèi)，鼻腔內(nèi)和直腸內(nèi))將有特定的最大插入時(shí)間，在產(chǎn)品附帶的數(shù)據(jù)表中將詳細(xì)列出該時(shí)間。
流體不可滲透層和藥劑在它們連接到裝置的本體之前可以組合在一起。另一種是，在第一階段可以將流體不可滲透層連到裝置的本體，而在第二階段可以將藥劑連接到流體不可滲透層。優(yōu)選的是，將一個(gè)或幾個(gè)流體不可滲透的材料片連接到內(nèi)插裝置的本體表面。在這種情況下，藥劑應(yīng)該加到與該片位置一致的裝置的各部分。優(yōu)選的是，流體不可滲透層不是完全包復(fù)藥劑。
這些片的形狀可以是規(guī)則的或無(wú)規(guī)則的。方便的是，流體不可滲透材料片是呈矩形，圓形，方形，三角形，橢圓形或圓周的圈形。在大于一片的情況，各片可以有相同或不同的尺寸。
可以使用許多不同的方法將藥劑和流體不可滲透層連接到裝置的本體上；使用的特殊方法將取決于裝置的尺寸，藥劑的數(shù)量和活性成份的形狀和布置。
一種方法將是用簡(jiǎn)單的物理方法獲得連接。在這個(gè)實(shí)施方案中，流體不可滲透材料將“打點(diǎn)”或噴灑到裝置上。該材料在加上藥劑之前可以是或者可以不是冷凍干燥的。另一種是，通過(guò)各種方法包括。熱密封，粘接，縫合和針打孔可以將流體不可滲透層或者流體不可滲透層和藥劑層連接到裝置?？梢杂媚さ男问交蛘呓又鴮⒆兂赡さ囊后w形式將流體不可滲透層加到裝置。
為了將藥劑涂到流體不可滲透層的表面上在制藥中應(yīng)用的任何常理方法都可使用，例如制片。又是，使用的特殊方法將取決使用的藥物和其各等分部分的尺寸和布置。
一種方法將是壓制，除了藥劑之外使用各種可接受的抗粘合劑，平滑劑，分散劑和潤(rùn)滑劑。直接壓縮，濕造粒或干造粒都是制造過(guò)程不同種類(lèi)的方法。
優(yōu)選的是，藥劑可以使用粘合劑粘接到裝置，粘合劑除了粘接藥劑之外還有流體不可滲透層的作用。粘合劑作為流體不可滲透層時(shí)流體不可滲透層的優(yōu)選厚度是50微米到250微米(μm)。在將流體不可滲透粘合劑層和藥劑加到裝置時(shí)，某些藥劑可能混合到在藥劑和流體不可滲透粘合劑層界面區(qū)域內(nèi)的粘合劑中。在這種情況下，混合到流體不可滲透粘合劑中的藥劑部分將不考慮包括在供給的可利用藥劑數(shù)量?jī)?nèi)，因?yàn)檫@部分藥劑不能離開(kāi)流體不可滲透粘合劑層。
藥劑和流體不可滲透層的組合可以進(jìn)一步連接到一個(gè)或幾個(gè)“束縛栓”的組件上，這些組件能方便地將這個(gè)組合的結(jié)構(gòu)放到裝置的本體中或本體上。這種束縛栓純粹是為了制造的目的和完成非藥物的功能。該束縛栓可以通過(guò)一小段距離進(jìn)入到裝置的本體中或者另一種是可以橫跨該裝置的一個(gè)軸線(xiàn)。在裝置整個(gè)使用和撥出的周期內(nèi)，流體不可滲透層應(yīng)該基本上保持完整無(wú)缺和保持連接在裝置的本體上。
裝置的本體可以包括吸收劑或非吸收劑材料。在陰道內(nèi)裝置的情況下，本體最好包括吸收劑材料。吸收劑材料可以是纖維素或者纖維素衍生纖維，棉花，淀粉，人造纖維，海綿，木漿，聚烯烴，聚酯，聚酰胺，聚氨酯，交聯(lián)的羧基甲基纖維素，丙烯酸，甲基丙烯酸，2-丙烯酸胺-2-甲基丙烷磺酸或上述的任何混合物。通過(guò)試劑如不飽和的含酸單體聚合從水凝膠生成中可以衍生出一種代替材料。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到某些材料是固有的吸收劑，而在其他的情況下它是纖維總體而不是單根纖維作為吸收劑。把表面活性劑加到纖維的表面可以顯著地提高吸收劑的特性。合適的表面活性劑在性質(zhì)上可以是陰離子的或非離子的。
對(duì)陰道內(nèi)裝置來(lái)說(shuō)，吸收劑材料的存在允許裝置除了它的給藥作用之外還能完成常規(guī)棉塞的功能。因此在月經(jīng)期間可以使用它代替常規(guī)的吸收劑制品。這樣的裝置可以包括改進(jìn)過(guò)的基本上正常的棉塞以便包括流體不可滲透材料和藥劑。
為了完成給藥和吸收體液的雙重功能，裝置本體最好有每cm3(立方厘米)裝置本體吸收0.6和1.35ml(毫升)之間的吸收性。更優(yōu)選為每cm3裝置本體吸收0.75和1.2ml之間。測(cè)量裝置的吸收性可以對(duì)懸掛裝置的一端加水，和確定流體沒(méi)有泄漏的最大攝取量。這樣，吸收性可以定義為在室溫下以每10秒1毫升的速率可以加的水的容積。
在月經(jīng)期，可以使用這樣的裝置來(lái)給藥并同時(shí)有常規(guī)吸收劑制品的作用。當(dāng)裝置打算用于月經(jīng)期內(nèi)或者估計(jì)月經(jīng)期就要開(kāi)始，可以使用適合通過(guò)陰道粘液膜更加直接的釋放和攝取的處方藥劑。例如使用干粉的形式。迅速傳送全部劑量的藥劑是優(yōu)選的，以便在推薦的周期之后可以更換裝置從而更換這樣的制品，一般在4-8小時(shí)內(nèi)更換。還有，如果月經(jīng)流量特別大，例如為了防止月經(jīng)的泄漏，比預(yù)期更快地更換裝置是必須的，那么在除去裝置之前完成藥劑的完全傳送是基本的要求。以這種方式，將可以避免不精確劑量的給藥。
許多吸收劑制品可以在月經(jīng)期的任何一天內(nèi)使用。通過(guò)使用常規(guī)的吸收劑產(chǎn)品可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明裝置的使用。例如，可以在24小時(shí)的周期內(nèi)與常規(guī)的吸收劑制品交替使用本發(fā)明的三套裝置。
當(dāng)陰道內(nèi)裝置的本體包括吸收劑材料時(shí)，裝置上有流體不可滲透材料的表面面積占裝置總的表面面積的比例應(yīng)該從1％到50％，優(yōu)選的從2％到30％，更優(yōu)選的從3％到15％。通過(guò)將較小量的藥劑擴(kuò)散到裝置上數(shù)目較大的地點(diǎn)上可以減小刺激性藥劑引起的陰道壁組織不希望的反應(yīng)，從而減小陰道壁任何一點(diǎn)對(duì)藥劑的顯露。
優(yōu)選的是，裝置的形狀是這樣，在插入到陰道，直腸或鼻腔中后使藥劑和粘液膜組織之間物理上的互相作用最大。此外，裝置的形狀應(yīng)該使穿戴者不舒服感最小。熟悉技術(shù)的讀者將能理解，陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置也可以是大體上圓筒形的，大體上球形的或大體上隋圓形的。本發(fā)明的鼻腔內(nèi)裝置應(yīng)該是中空的管形適合插入到鼻孔中。以這種形式可以供給藥劑，而同時(shí)允許病人自由舒服地呼吸。
按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的裝置不包括吸收劑材料。
如果希望，流體不可滲透材料可以復(fù)蓋裝置表面的區(qū)域大于藥劑加到該材料上所占據(jù)的區(qū)域。以這種方式，將保證藥劑不會(huì)直接加到裝置的本體上，即使在制造過(guò)程中定位稍有誤差。還有，如果任何藥劑側(cè)向擴(kuò)散，即沿著材料的表面，那么吸收到裝置本體中的藥劑量將減小。
流體不可滲透層可以植入到裝置的本體中，從而使流體不可滲透層的表面基本上與裝置本體上其余表面處于同一平面。以這種方式，裝置將有更平滑的感覺(jué)和可以使穿載者感到更加舒服。
藥劑各等分部分的橫截面可以是均勻的或者不均勻的。當(dāng)橫截面是不均勻時(shí)，橫截面的形狀最好是錐形的，從而使藥劑層在該部分的中心最厚。
在本發(fā)明的一個(gè)特定的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供的藥劑至少一部分是圍繞裝置的圓周形圈。圍繞裝置有1到20之間的圈是方便的，最好2到5之間的圈。雖然圍繞短軸加圈可以更加容易，但是圈可以圍繞裝置本體的長(zhǎng)軸或短軸。當(dāng)大于一個(gè)圈時(shí)各圈可以有相同或不同的尺寸。
藥劑可以用任何方便的形式加到裝置，例如以干粉的形式或者以持續(xù)釋放(緩釋)成分的形式。在非經(jīng)期使用的陰道內(nèi)裝置包括持續(xù)釋放處方的藥劑是方便的。這樣可以在較長(zhǎng)的時(shí)間周期內(nèi)穿載該裝置，高至12小時(shí)，優(yōu)選的高至8小時(shí)，避免需要經(jīng)常定期更換。
藥劑可以與藥理上可接受的緩沖劑和賦形劑一起制成。最好，藥劑將是低分子量的單元，其分子量小于1500道爾頓(Dalton)，但理想的是低于700道爾頓。藥劑可以是有生物活性的肽或蛋白質(zhì)。還有，藥劑可以與穿透增強(qiáng)劑一起制成。在裝置的使用周期內(nèi)藥劑層加工成形所使用的賦形劑可以基本保持不變。另一種是，賦形劑可以溶解和/或從藥劑層擴(kuò)散開(kāi)。
在每個(gè)裝置表面上所含藥物的總量將取決于藥劑的活性和最終要達(dá)到的組織濃度而變化。一般來(lái)說(shuō)，該量將在100μg(微克)到1g(克)之間，最好在100μg和10mg(毫克)之間。當(dāng)然，選擇的數(shù)量將取決于處方的劑量，但是使用本發(fā)明的裝置可以避免不希望的高劑量，因?yàn)橛捎谘b置的結(jié)構(gòu)原因在組織壁附近的濃度將維持在較高的水平。
在治療中可以使用該裝置。例如，可以用裝置給藥進(jìn)行臨床條件范圍內(nèi)的治療，包括但不局限于心血管疾病，呼吸器官疾病，傳染性疾病，代謝功能疾病，中央和周邊神經(jīng)系統(tǒng)疾病，泌尿生殖系統(tǒng)疾病，精神病的癥狀，腸胃系統(tǒng)失調(diào)，特殊感官的失調(diào)，內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)，肌肉骨架失調(diào)和任何可以用其他途徑給藥治療的疾病，其他途徑包括口服，靜脈滴流，肌肉內(nèi)注射和皮下注射和某些有關(guān)的途徑。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明給的藥物可以是消炎的和提高止血效果的藥劑。
也可以使用本發(fā)明的裝置給藥治療多種癥狀。在互相間隔時(shí)間不小于10分鐘的短時(shí)間內(nèi)插入各個(gè)裝置來(lái)供給多于一類(lèi)的藥劑，使用這種給藥可以做到這一點(diǎn)。另一種是可以這樣制造裝置，使得一個(gè)裝置包括多于一種的藥劑。使用本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置供給一種特別優(yōu)選的藥劑組合是消炎的前列腺素綜合抑制劑和血纖維蛋白抑制劑的組合。
就陰道內(nèi)裝置來(lái)說(shuō)，藥劑可以是一種用于治療女性特有的病癥，例如與經(jīng)期有關(guān)的癥狀，包括痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜異位，纖維狀的和大量的經(jīng)期流血。
系統(tǒng)作用的藥物也可以用本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置供藥。也可以用本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置通過(guò)陰道粘液膜供給其他試劑，如飲食的補(bǔ)充，包括維生素和金屬離子，這些通過(guò)其他途徑給藥可能很困難或者不方便。
在這個(gè)實(shí)施方案中，藥劑可以是類(lèi)固醇，優(yōu)選的是性類(lèi)固醇，糖(腎上腺)皮質(zhì)激素，鹽皮質(zhì)激素。雌性和雄性類(lèi)固醇可以為女性經(jīng)期有關(guān)的臨床癥候群帶來(lái)許多治療的好處。當(dāng)處理周期是不連續(xù)時(shí)本發(fā)明的裝置適合供給這樣的各種類(lèi)固醇。使用該裝置最高每月6天可以供給類(lèi)固醇。
按照本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置所用的藥劑可以調(diào)節(jié)形成血栓的和纖維蛋白溶解的串聯(lián)，從而控制在經(jīng)期可能發(fā)生的不正常流血。已知口服抑制纖維蛋白溶解作用的藥劑在控制經(jīng)期流血方面是有效的。這些纖維蛋白溶解的抑制劑作用是抑制在螺旋狀動(dòng)脈和小動(dòng)脈中血凝塊的破裂。已經(jīng)有報(bào)告稱(chēng)纖維蛋白溶解的抑制劑減小血液損失高至50％，它們的效用對(duì)有嚴(yán)重流血損失的病人是最大的。但是，考慮到抗纖維蛋白溶解劑的口服給藥可能與系統(tǒng)的形成血栓的并發(fā)癥有關(guān)。特別是，通過(guò)口服給藥為了達(dá)到治療上有用的系統(tǒng)濃度，一般需要供給高劑量的藥劑，而這些高劑量可以引起副反應(yīng)。相反，本發(fā)明的裝置能將藥劑供給到接近處理點(diǎn)，這樣降低了系統(tǒng)濃度也就降低了發(fā)生不希望的副作用。
適合用本發(fā)明的裝置給藥的抗纖維蛋白溶解的藥劑包括氨甲環(huán)酸，6-乙酰氨基己酸，氨基乙酸，抑肽酶和止血敏。也可以使用某些生物活性的肽和蛋白質(zhì)，例如蛇毒酶的東菱精純克栓酶。
應(yīng)用本發(fā)明的這個(gè)方面供給的其他優(yōu)選的藥劑包括消炎的藥劑，已知用于減小與痛經(jīng)相關(guān)的癥狀。這樣的藥劑可以是類(lèi)固醇的或非類(lèi)固醇的。非類(lèi)固醇的消炎藥劑(NSAID)的實(shí)例包括前列腺素綜合抑制劑和前列腺素受體對(duì)抗劑，除了提供止痛作用之外也可以改變血液凝集?？梢杂肗SAID處理官能障礙的子宮流血(DUB)和治療痛經(jīng)。
使用本發(fā)明的裝置的另一類(lèi)優(yōu)選的消炎藥是環(huán)氧酶抑制劑，例如阿司匹林，水楊基水楊酸，水楊酸，三水楊酸膽堿鎂，雙水楊酯制劑和它們的鹽。
更優(yōu)選的消炎藥劑包括雙氯芬酸，氟比洛芬萘普生，吡羅昔康，甲芬那酸(撲濕痛)，消炎痛，舒林酸，甲氯芬那酸，二氟尼柳，托美丁，acetominophen，布洛芬，oxaprozin，依托度酸，苯氧基氫化阿托酸，酮洛芬和萘普酮。
安宮藥組成應(yīng)用本發(fā)明這方面的裝置給藥的另一類(lèi)藥劑。這類(lèi)化合物松弛子宮壁肌肉和可以止痛痛經(jīng)和可以用于處理與經(jīng)期相關(guān)的“痛性痙攣”。安宮藥包括抗蕈毒藥劑和β2興奮劑。優(yōu)選的抗蕈毒劑包括硫酸阿托品(或它的其他鹽)，甲磺酸芐托品，安克痙乳酸鹽(或它的其他鹽)，鹽酸乙酰環(huán)戊苯，鹽酸雙環(huán)胺，enepromium鹽，甘羅溴胺，甲溴后馬托品，丁溴東莨菪堿(或它的其他鹽)，溴化異丙阿托品，丙胺太林，枸櫞酸阿爾維林或鹽酸美貝弗林。優(yōu)選的β2興奮劑包括短效劑，如ritrodine，間羥異丙腎上腺素，沙丁胺醇，特普他林，和長(zhǎng)效選擇劑，如salmeterol或福莫特羅。有安宮藥效果和可以用本發(fā)明的裝置給藥的其他藥劑包括氨茶堿，它通過(guò)抑制磷酸二脂酶產(chǎn)生安宮效果，和鈣拮抗劑如硝苯地平。
直腸內(nèi)裝置和鼻腔內(nèi)裝置可以包括任何上述的藥劑。此外，還可用直腸內(nèi)或鼻腔內(nèi)裝置供藥的藥劑包括腎上腺素，硝普鈉，止嘔劑如恩丹西酮，止周期性偏頭疼，如sumaTriptan，支氣管擴(kuò)張劑，如舒喘寧或茶堿，或利尿藥，如速尿。
上述的任何藥劑可以是光學(xué)異構(gòu)體的混合物形式。另一種是，藥劑可以是鏡象異構(gòu)純凈的。還有，當(dāng)開(kāi)發(fā)新的藥劑時(shí)這些藥物也將適合裝入到這個(gè)發(fā)明的裝置中。
使用時(shí)，將發(fā)明的裝置插入到陰道，直腸或鼻腔中，在那里保持的時(shí)間在30分鐘到12小時(shí)之間，最好在4-8小時(shí)之間。在這個(gè)周期內(nèi)，裝置的表面保持在位置中，保持與陰道壁接觸。藥劑的分子通過(guò)粘液膜組織擴(kuò)散到下面的組織，血液和淋巴。在治療病人疾病的方法中可以使用本發(fā)明的裝置，包括使用裝置給病人供給藥劑。
在經(jīng)期的任何階段可以使用陰道內(nèi)裝置。本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置可以間斷地或周期地使用。
一般來(lái)說(shuō)，按照本發(fā)明的裝置包括撤回機(jī)構(gòu)。例如在陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的情況，撤回機(jī)構(gòu)是連接在裝置的一根線(xiàn)，可以拉住它從陰道或直腸撥出裝置。
裝置還可以包括插入機(jī)構(gòu)。最好插入機(jī)構(gòu)包括第一中空?qǐng)A筒形管，它是接納所述裝置的管殼，和可滑動(dòng)地接納在所述第一圓筒形管內(nèi)的第二中空?qǐng)A筒形柱塞。
在使用之前可以將裝置保存在消毒過(guò)的包裝中。保存各個(gè)裝置的許多消毒包裝可以包裝在一起，例如在一盒中。藥劑師可以給病人分發(fā)含有許多消毒包裝的一盒，各包裝包括了用于處方療程的本發(fā)明的裝置。
現(xiàn)在僅通過(guò)實(shí)例和參考附圖描述本發(fā)明的各特定的實(shí)施方案，附圖有

圖1表示包括一個(gè)含藥物圈的基本上圓筒形的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)的裝置的側(cè)視圖。
圖2表示沿圖1的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的A-A線(xiàn)取的剖面圖。
圖3表示沿圖1的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的B-B線(xiàn)取的剖面圖。
圖4表示包括含藥物圈的基本上圓筒形的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的側(cè)視圖，該圈通過(guò)較寬的流體不可滲透層圈與裝置的內(nèi)部隔離。
圖5表示沿圖4裝置的C-C線(xiàn)取的剖面圖。
圖6表示包括一個(gè)含藥物圈的基本上圓筒形的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的剖面圖，含藥物圈植入到裝置的本體中。
圖7表示包括許多含藥物圈的基本上圓筒形的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的側(cè)視圖。
圖8表示圖7的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置沿D-D線(xiàn)取的剖面圖。
圖9表示包括許多流體不可滲透層和藥劑的圓形貼片的基本上圓筒形的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的側(cè)視圖。
圖10表示陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的剖面圖，裝置中流體不可滲透層和藥劑連接到定位在裝置本體內(nèi)的束縛栓上。
圖11表示鼻腔內(nèi)裝置。
圖12表示包括許多含藥縱向條帶的基本上圓筒形的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的側(cè)視圖。
圖13表示在吸收流體之前包括含藥網(wǎng)格的基本上圓筒形的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置的側(cè)視圖。
圖14表示圖13的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置在裝置本體吸收流體之后的側(cè)視圖。
圖15是表示存在流體不可滲透層的效果的像片。
圖16是曲線(xiàn)圖表示在插入本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置后恒河猴的甲芬那酸的血液濃度。
圖17是曲線(xiàn)圖表示在插入本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置后恒河猴的甲芬那酸的血液濃度。
圖18是曲線(xiàn)圖表示在插入本發(fā)明的陰道內(nèi)裝置后恒河猴的甲芬那酸的血液濃度。
圖19是曲線(xiàn)圖表示使用本發(fā)明的裝置穿過(guò)陰道粘液膜攝取甲芬那酸和使用含甲芬那酸的膏劑之間的比較。
參考圖1-3，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是基本上圓筒形棉塞形式的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置(10)。裝置(10)包括可以由吸收劑材料制成的本體(18)。流體不可滲透層(16)連接到本體(18)的表面(20)。流體不可滲透層(16)形成一個(gè)圍繞本體(18)圓周邊的圈。藥劑組分(14)放置在流體不可滲透層(16)上。流體不可滲透阻擋層和藥物層的組合形成圍繞芯(18)的圓周形圈(12)。流體不可滲透層和藥物在它們連接到芯(18)之前可以組合，或者在第一階段流體不可滲透層可以連接到芯，而在第二階段藥劑可以連接到流體不可滲透層。線(xiàn)(22)連接到裝置(10)的本體，有助于使用后撤出裝置。
參考圖4和5，本發(fā)明的第二實(shí)施方案提供一種陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置(110)，在其中藥劑的圓周圈(114)窄于流體不可滲透材料的圈(116)。
參考圖6，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置(210)，在其中圓周圈(212)是植入到裝置中，從而使圓周圈(212)的表面基本上與裝置本體的表面(220)在同一平面。
圖7和8表示本發(fā)明另一實(shí)施方案，在其中許多圓周圈(312)連接到裝置本體(318)的表面(320)上。每個(gè)圓周圈(312)包括連接到表面(320)的流體不可滲透層(316)和連接到流體不可滲透層(316)的藥劑層(314)。
藥劑和流體不可滲透阻擋層的組合可以采用在本發(fā)明的陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置表面上的各種形狀。在圖9中，本發(fā)明的裝置有許多圓形的貼片(412)。每個(gè)圓形貼片包括連接到表面(420)的流體不可滲透層(416)，和連接到流體不可滲透層(416)的藥劑層(414)。
在裝置內(nèi)可以使用一個(gè)或幾個(gè)束縛栓以便有利于和加強(qiáng)藥劑和流體不可滲透層對(duì)裝置本體的連接。圖10表示一種陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置，在其中束縛栓(521)定位在裝置的本體內(nèi)。流體不可滲透層連接到束縛栓，從而加強(qiáng)它們與裝置本體的連接。
參考圖11本發(fā)明還有一個(gè)實(shí)施方案是基本上圓筒形中空管形式的鼻腔內(nèi)裝置(610)。該裝置包括由吸收劑材料制成的本體(618)。流體不可滲透層(616)連接到本體(618)的表面(620)。流體不可滲透層(616)形成圍繞本體(618)圓周的圈。藥劑組分(614)放置在流體不可滲透材料層(616)上。流體不可滲透阻擋層和藥物層的組合形成圍繞芯(618)的圓周圈(612)。
參考圖12本發(fā)明還有一個(gè)實(shí)施方案提供一種陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置(710)，在其中許多條帶(712)連接到裝置本體(718)的表面(720)。條帶基本上與裝置的縱向軸對(duì)齊。每個(gè)條帶包括連接到表面(720)的流體不可滲透層(716)和連接到流體不可滲透層(716)的藥劑層(714)。在使用中當(dāng)裝置(710)的本體(718)吸收流體時(shí)條帶(712)不會(huì)限制裝置的膨脹。
參考圖13和14，本發(fā)明還有一個(gè)實(shí)施方案提供一種陰道內(nèi)或直腸內(nèi)裝置(810)，在其中網(wǎng)格(812)連接到裝置本體(818)的表面(820)。網(wǎng)格包括連接到表面(820)的流體不可滲透層和連接到流體不可滲透層的藥劑層。在使用中，裝置本體(818)可以吸收流體，使裝置膨脹。因此，網(wǎng)格(812)從圖13中表示的構(gòu)形伸長(zhǎng)到圖14中表示的構(gòu)形。以這種方式網(wǎng)格(812)允許裝置自由膨脹。還有，當(dāng)裝置膨脹和網(wǎng)格伸長(zhǎng)時(shí)藥劑在網(wǎng)格中的位置相對(duì)裝置駐留的體腔壁不可避免地會(huì)移動(dòng)，從而減少藥劑對(duì)粘液膜表面任何一部分的顯露。
實(shí)施例1從商業(yè)上有售的粘合劑得到的一層甲基丙烯酸酯聚合物形成在3個(gè)商業(yè)上有售的棉塞的表面上，其形成方法是通過(guò)在棉塞的小區(qū)域內(nèi)加上薄層的未聚合物料，接著將該層放到烘箱中在120℃下固化。
將約20微升(μl)的硝酸銀溶液加到每個(gè)棉塞的聚合物層的表面。作為比較，20μl的硝酸銀溶液加到棉塞表面沒(méi)有復(fù)蓋聚合物層的區(qū)域。將每個(gè)棉塞在烘箱中在120℃下干燥。
干燥后將已經(jīng)在氫氧化鈉中浸漬過(guò)的薄紙和紗網(wǎng)層加到每個(gè)棉塞的表面。這些薄紙層打算模擬陰道粘膜的表面。接著發(fā)生的在硝酸銀和氫氧化鈉之間的反應(yīng)使得不溶的銀氧化物沉積到每個(gè)薄紙上，并給予在每個(gè)棉塞表面上已用的硝酸銀數(shù)量的視覺(jué)指示。
圖15表示在加到3個(gè)不同的棉塞表面上后所得到的薄紙層的像片。像片表示在有甲基丙烯酸酯聚合物作為流體不可滲透層的區(qū)域內(nèi)，在薄紙上有更多的硝酸銀與氫氧化鈉反應(yīng)。相反，在沒(méi)有甲基丙烯酸酯聚合物層的區(qū)域內(nèi)許多硝酸銀被吸收或擴(kuò)散到棉塞的本體中，就不再與薄紙的氫氧化鈉反應(yīng)。因此，流體不可滲透層的存在增加了用于反應(yīng)的硝酸銀濃度。實(shí)例2制成按照本發(fā)明的裝置并用于以陰道內(nèi)方式給恒河猴給藥。
重新構(gòu)成用于制造商業(yè)上有售的人類(lèi)用的棉塞的材料，以便生產(chǎn)尺寸為7mm(毫米)×25mm或者5mm×25mm的棉塞。根據(jù)各個(gè)恒河猴的重量，這些棉塞尺寸中的一個(gè)能方便地插入到恒河猴的陰道中。
將雙面的粘合劑條固定到棉塞的表面，作為流體不可滲透層。將甲芬那酸粉末“撒”在條的表面上并除去沒(méi)有粘合的甲芬那酸。
用鹽酸氯胺酮麻醉恒河猴和將上述的1個(gè)棉塞裝置插入到每個(gè)猴子的陰道中。將19號(hào)導(dǎo)液管插入到每個(gè)猴子的隱靜脈。在研究期間用這根導(dǎo)液管采集血樣。在蘇醒之后將猴子放回它們的籠子。
按間隔取血樣并制備成血漿和冷凍。在研究完成之后，化驗(yàn)所有血漿中甲芬那酸的濃度。圖16表示一個(gè)曲線(xiàn)圖，是恒河猴血漿中甲芬那酸的濃度單位為μg/ml(微克/毫升)，對(duì)插入這個(gè)實(shí)例的裝置后的時(shí)間關(guān)系。結(jié)果表示穿過(guò)陰道粘液膜輸送甲芬那酸和達(dá)到了甲芬那酸的系統(tǒng)循環(huán)。實(shí)例3制成按照本發(fā)明的另一裝置并用于以陰道內(nèi)方式經(jīng)恒河猴給藥。
重新構(gòu)成用于制造商業(yè)上有售的人類(lèi)用的棉塞的材料，以便生產(chǎn)尺寸為7mm×25mm或者5mm×25mm的棉塞。根據(jù)各個(gè)恒河猴的重量，這些棉塞尺寸中的一個(gè)能方便地插入到恒河猴的陰道中。
通過(guò)將蠟層加熱使它粘合到棉塞本體上，使用蠟材料形成棉塞的流體不可滲透層。一旦已經(jīng)加上蠟層，將甲芬那酸“撒”到裝置上同時(shí)加熱裝置以便有助于蠟和甲芬那酸之間的粘合。去掉沒(méi)有粘合的甲芬那酸。
用鹽酸氯胺酮麻醉恒河猴和將上述的1個(gè)棉塞裝置插入到每個(gè)猴子的陰道中。將19號(hào)導(dǎo)液管插入到每個(gè)猴子的隱靜脈。在研究期間用這根導(dǎo)液管采集血樣。在蘇醒之后將猴子放回它們的籠子。
按間隔取血樣并制備成血漿和冷凍。在研究完成之后，化驗(yàn)所有血漿中甲芬那酸的濃度。圖17表示一個(gè)曲線(xiàn)圖，是恒河猴血漿中甲芬那酸的濃度單位為μg/ml，對(duì)插入這個(gè)實(shí)例的裝置后的時(shí)間關(guān)系。結(jié)果表示穿過(guò)陰道粘液膜輸送甲芬那酸和達(dá)到了甲芬那酸的系統(tǒng)循環(huán)。實(shí)例4準(zhǔn)備如實(shí)例3中描述的8個(gè)裝置。化驗(yàn)這些裝置和在每個(gè)裝置中甲芬那酸的平均數(shù)量是6.4mg(毫克)。將每個(gè)裝置插入到8個(gè)恒河猴中一個(gè)的陰道中，恒河猴的重量都在7.27kg(公斤)到8.95kg范圍內(nèi)。
按圖18的曲線(xiàn)圖中表示的時(shí)間間隔從恒河猴采取血樣和如實(shí)例3中描述的那樣化驗(yàn)血樣。這個(gè)研究的結(jié)果表示在圖18的曲線(xiàn)圖中，它指示隨著這個(gè)實(shí)例的裝置插入之后的不同時(shí)間在恒河猴血漿中甲芬那酸的濃度單位為ng/ml。圖18的曲線(xiàn)圖的每個(gè)點(diǎn)代表8個(gè)猴子濃度的平均值。結(jié)果表示穿過(guò)陰道粘液膜輸送甲芬那酸和達(dá)到了甲芬那酸的系統(tǒng)循環(huán)。實(shí)例5使用實(shí)例3的裝置以陰道內(nèi)方式引入甲芬那酸時(shí)恒河猴攝取的甲芬那酸，與用陰道內(nèi)方式引入含有甲芬那酸的膏劑時(shí)恒河猴攝取的甲芬那酸之間進(jìn)行比較。
加到恒河猴的甲芬那酸膏劑所含甲芬那酸的總量是大于使用實(shí)例3的裝置加給恒河猴量的10倍。
按圖19的曲線(xiàn)圖中表示的時(shí)間間隔從恒河猴采取血樣和如實(shí)例3中描述的那樣化驗(yàn)血樣。這個(gè)研究的結(jié)果表示在圖19的曲線(xiàn)圖中，它指示隨著這個(gè)實(shí)例的裝置(圓點(diǎn))和膏劑(三角點(diǎn))插入之后的不同時(shí)間在恒河猴血漿中甲芬那酸的濃度單位為ng/ml。結(jié)果表示盡管插入到恒河猴陰道中膏劑所含的甲芬那酸的量要大得多，但是猴子僅獲得有限的甲芬那酸的攝取。相反，使用這個(gè)發(fā)明的裝置得到穿過(guò)陰道粘液膜甲芬那酸的輸送和達(dá)到了甲芬那酸在恒河猴中的系統(tǒng)循環(huán)。
當(dāng)然，應(yīng)該理解上而已經(jīng)描述的本發(fā)明純粹是通過(guò)實(shí)例說(shuō)明的，在發(fā)明的范疇內(nèi)可以進(jìn)行細(xì)節(jié)的修改。
權(quán)利要求
1.一種適合插入到陰道，直腸或鼻腔中的裝置，所述裝置包括本體，在至少部分所述本體上的流體不可滲透材料層，和離所述本體較遠(yuǎn)的所述材料表面上放置的一個(gè)或幾個(gè)藥劑，其中所述本體包括吸收劑材料。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述流體不可滲透材料是下列材料的任何一種聚乙烯，聚丙烯，聚酯，聚烯烴，橡膠，如聚丁二烯和丁二烯-苯乙烯橡膠或硅化材料。
3.如權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中所述流體不可滲透材料層的厚度在10μm(微米)到2mm(毫米)之間。
4.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中以一個(gè)或幾個(gè)離散片的形式將流體不可滲透材料加到所述裝置的表面，和其中將所述藥劑以等分的各部分加到裝置上與所述流體不可滲透材料片的位置一致。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其中所述流體不可滲透材料片的形狀是圓形，矩形，方形，三角形，橢圓形式圓周的圈形。
6.如權(quán)利要求4或5所述的裝置，其中所述流體不可滲透阻擋層復(fù)蓋裝置表面的區(qū)域大于藥劑每個(gè)部分復(fù)蓋裝置表面的區(qū)域。
7.如權(quán)利要求4到6中任何一項(xiàng)所述的裝置，其中所述藥劑各部分的橫截面形狀是均勻的。
8.如權(quán)利要求4到7中任何一項(xiàng)所述的裝置，其中每部分藥劑形成圍繞所述裝置的圓周形圈。
9.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中所述藥物是以干粉的形式。
10.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中所述藥劑是用一個(gè)或幾個(gè)制藥上可接受的賦形劑制成。
11.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中所述藥劑是持續(xù)釋放組分物的形式。
12.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中所述藥劑是抗纖維蛋白溶解劑，如氨甲環(huán)酸或氨基乙酸，消炎劑，如布洛芬或甲芬那酸，安宮劑，如丁溴東莨菪堿或ritrodine，或者是抗纖維蛋白溶解劑，消炎劑和/或安宮劑的組合。
13.如權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)所述的裝置，它是鼻腔內(nèi)裝置或者直腸內(nèi)裝置，其中所述藥劑是腎上腺素，硝普納，止嘔劑，如恩丹西酮，止周期性偏頭痛，如Sumatriptan，支氣管擴(kuò)張劑，如舒喘寧或茶堿，或者利尿藥如速尿。
14.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中放置到表面上的藥劑量是在10μg(微克)到1g(克)之間。
15.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中放置到表面上的藥劑量是在100μg到10mg(毫克)之間。
16.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中所述吸收劑材料是纖維素或纖維素衍生纖維，棉花，淀粉，人造纖維，海綿，木漿，聚烯烴，聚酯，聚酰胺，聚氨酯，交聯(lián)的羧基甲基纖維素，丙烯酸，甲基丙烯酸，2-丙烯酸酰胺-2-甲基丙烷磺酸或它們的混合物，或水凝膠。
17.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，其中所述裝置是棉塞。
18.如權(quán)利要求17所述的裝置，其中所述棉塞的形狀大體上是圓筒形，大體上球形或大體上橢圓形。
19.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，還包括撤回機(jī)構(gòu)，用它從陰道或鼻腔拉出裝置。
20.如權(quán)利要求19所述的裝置，其中所述撤回機(jī)構(gòu)是與所述裝置連接的線(xiàn)。
21.如前面權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的裝置，還包括插入機(jī)構(gòu)。
22.如權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述插入機(jī)構(gòu)包括第一中空?qǐng)A筒形管，它是接納所述裝置的管殼，和可滑動(dòng)地接納在所述第一圓筒形管內(nèi)的第二中空?qǐng)A筒形柱塞。
23.如權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)所述的裝置，它是鼻腔內(nèi)裝置，和其中所述裝置是中空的。
24.基本如上文中參考附圖描述的和如附圖中表示的裝置。
25.治療中使用的如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的裝置。
26.治療病人疾病的一種方法，包括使用按照權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的裝置給病人供藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及插入到陰道、直腸或鼻腔中的給藥裝置,它包括本體,在至少部分所述本體上的流體不可滲透材料層,和離所述本體較遠(yuǎn)的材料表面上放置的一個(gè)或幾個(gè)藥劑,其中所述本體包括吸收劑材料。該裝置利用陰道、鼻子和直腸粘液膜組織血管分布豐富的特點(diǎn)對(duì)局部區(qū)域和/或下面的組織供給藥劑。
文檔編號(hào)A61P15/06GK1383386SQ01801680
公開(kāi)日2002年12月4日 申請(qǐng)日期2001年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月20日
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