專利名稱：四水合n－[鄰－(對(duì)－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液及其藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包括一種特定的pH調(diào)節(jié)劑的式(I)所示的四水合N-[鄰-(對(duì)-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液，以及使用該溶液的藥品。 關(guān)于在本發(fā)明中所使用的化合物，其單體化合物即為式(II)所示的N-[鄰-(對(duì)-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸， 其被描述在JP kokai hei 3-20253(即EP0347168)的實(shí)施例2(63)中，該單體的四水合單鈉鹽即式(I)化合物被描述在JP kokai hei 5-194366(即EP0539223)的實(shí)施例3和JP kokai hei 9-40692(沒(méi)有歐洲公開(kāi))的參考實(shí)施例中。
化合物(I)對(duì)彈性蛋白酶具有抑制活性，并且是一種非常有用的化合物，預(yù)期將其用于治療急性肺部病癥等疾病。因?yàn)檫@些患有急性肺部病癥的病人的病情嚴(yán)重，所以必須使用非腸道藥品，優(yōu)選連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間(從24小時(shí)到幾天)注射。因此化合物(I)優(yōu)選配制為注射劑或使用前能溶于水的固體組合物，更優(yōu)選配制為冷凍干燥的藥品。
然而，化合物(I)在水中的溶解度不到0.4毫克/毫升，在乙醇中的溶解度不到6毫克/毫升，因此使用標(biāo)準(zhǔn)溶劑將其制備成一種用于注射的透明溶液是很難的。
另一方面，JP kokai hei 9-40692公開(kāi)了一種制備式(I)化合物的方法，即通過(guò)將式(II)化合物懸浮于水和乙醇的混合物中，向其中加入氫氧化鈉，加熱，然后冷卻。這種操作顯示了一種由式(II)的游離酸形式制備四水合單鈉鹽的方法，但是并沒(méi)有改進(jìn)式(I)的四水合單鈉鹽的溶解性。
本發(fā)明的目的在于改進(jìn)化合物(I)的溶解性，從而提供其溶液和使用該溶液的一些藥品，而且提供一種較高濃度的溶液和使用該溶液的高劑量藥品。
考慮到化合物(I)的有效劑量和適合的封閉容器(管形瓶，針?biāo)幑艿?的體積，估計(jì)化合物(I)必須的溶解度應(yīng)大于15毫克/毫升。
為了改進(jìn)化合物(I)的溶解性，一個(gè)積極的研究結(jié)果，即是本發(fā)明人吃驚地發(fā)現(xiàn)可通過(guò)向溶液中加入選白磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑來(lái)達(dá)到發(fā)明目的。
為了獲得化合物(I)的較高濃度溶液，另一個(gè)研究結(jié)果是通過(guò)使用除了水以外的一種有機(jī)溶劑而不是使用pH調(diào)節(jié)劑來(lái)達(dá)到發(fā)明目的。
簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明涉及一種式(I)所示的四水合N-[鄰-(對(duì)-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液， 包括選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑和使用該溶液的藥品。
更加具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種包括選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑、其中溶劑僅為水的式(I)所示的四水合N-[鄰-(對(duì)-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液，其中溶劑是水和有機(jī)溶劑的混合物的溶液或使用該溶液、任選包括賦形劑的一種新藥品。
此外，本發(fā)明包括一種新的冷凍干燥的藥品，包括化合物(I)和選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
因?yàn)楸景l(fā)明人首先考慮的是化合物(I)的溶解性很大程度上受溶液的pH值影響，所以開(kāi)始研究溶解性和pH之間的關(guān)系。
另一方面，因?yàn)榛衔?I)在結(jié)構(gòu)中存在酯鍵，推斷其在堿水溶液中是不穩(wěn)定的，所以本發(fā)明人同時(shí)研究了pH對(duì)化合物(I)穩(wěn)定性的影響。(1)溶解度和穩(wěn)定度的測(cè)量把磷酸氫二鈉和磷酸三鈉的水溶液以不同的速率混合來(lái)制備各種pH的緩沖劑。向制備得到的緩沖劑中加入氯化鈉以使離子強(qiáng)度固定為0.2。在25攝氏度條件下，向每一種緩沖劑中加入化合物(I)，然后根據(jù)日本藥典的溶解度測(cè)試的方法，每5分鐘攪拌30秒共攪拌30分鐘來(lái)制備飽和溶液。離心分離每一種溶液，過(guò)濾上層清夜。用液相色譜計(jì)算濾液的濃度，將該濃度定義為溶解度(毫克/毫升)，將該測(cè)量值定義為穩(wěn)定度試驗(yàn)的初始值。溶解度的測(cè)量結(jié)果如

圖1(圖中的開(kāi)環(huán))所示。
每一份濾液在25攝氏度下恒溫8小時(shí)之后，用液相色譜測(cè)量化合物(I)的剩余率。將8小時(shí)之后的剩余率定義為判斷穩(wěn)定性的參數(shù)。結(jié)果如圖1(圖中的三角)所示。
圖1表明pH越高，化合物(I)的溶解度越好，同時(shí)表明pH越高，化合物分解得越多。因此為了把化合物(I)用作藥品，有必要依據(jù)溶解度和穩(wěn)定度使該化合物保持在最佳的pH范圍內(nèi)。
簡(jiǎn)而言之，依據(jù)溶解度，化合物(I)不離析，則溶液應(yīng)當(dāng)保持透明；另一方面依據(jù)穩(wěn)定度，剩余率必須高于藥物上可接受的98％。經(jīng)證明適于上述條件的最佳的pH范圍是在圖1中的7.0-8.5之間。
另一方面，JP kokai hei 5-194366的說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了一種藥品，該藥品的制備是通過(guò)把四水合N-[鄰-(對(duì)-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸單鈉鹽(10克)、蒸餾水(500毫升)、氯化鈉(7克)和碳酸鈉(無(wú)水)(1.5克)混合，在每一個(gè)管形瓶中裝入5毫升，用常規(guī)的方法冷凍干燥。
然而，已經(jīng)證明根據(jù)上述實(shí)施例制備得到的冷凍干燥的藥品的pH在此過(guò)程中是上升的，并且得到大量的分解產(chǎn)品。結(jié)果如下所示。
(2)包含碳酸鈉的化合物(I)的凍干藥品的pH值隨時(shí)間的變化，測(cè)量下面三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的水溶液的pH，該水溶液是通過(guò)將每一組分按一定比例混合來(lái)制備的，該比例被描述在上面的JP kokai hei 5-194366的說(shuō)明書(shū)中。(a)制備水溶液時(shí)，(b)將制備得到的水溶液裝入每一個(gè)管形瓶(5毫升)中，凍干，然后溶于水(10毫升)時(shí)，(c)將制備得到的水溶液裝入每一個(gè)管形瓶(5毫升)中，凍干，將得到的制劑在60攝氏度下放置兩周，然后溶于水(10毫升)時(shí)。
結(jié)果，(a)的pH是7.80，(b)的pH是8.11，(c)的pH是8.44。
當(dāng)將凍干的產(chǎn)品在60攝氏度下放置兩周時(shí)，化合物(I)的剩余率是91.4％。
這些結(jié)果表明，雖然我們認(rèn)為最佳的pH是在7.0-8.5之間，但是在此過(guò)程中碳酸鈉的加入將使pH上升，長(zhǎng)期儲(chǔ)藏將加速化合物(I)的分解。
用碳酸氫鈉和碳酸鉀代替碳酸鈉也會(huì)使此過(guò)程中的pH上升，并且加速分解。
正如上面所表明的，即使通過(guò)調(diào)節(jié)至最佳的pH范圍使制備得到的化合物(I)的水溶液有足夠的溶解度，但是如果其藥品在儲(chǔ)藏過(guò)程中因pH上升而分解將是有害的。
因此本發(fā)明人已經(jīng)積極努力地找到一種pH調(diào)節(jié)劑，它能夠調(diào)節(jié)至高于常規(guī)溶解度的最佳的pH范圍，并且能保持藥品儲(chǔ)藏過(guò)程中的pH幾乎與制備水溶液時(shí)的pH相等。
(3)pH調(diào)節(jié)劑的研究本發(fā)明人已經(jīng)研究了加入的磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉的量以及由此對(duì)pH的變化。(i)磷酸氫二鈉把甘露糖醇(8克)溶于水(50毫升)，并將化合物(I)(4克)懸浮其中。把十二水合磷酸氫二鈉(80克)加入水(200毫升)中，加熱溶解。在攪拌器的攪拌下，將5毫升一份的十二水合磷酸氫二鈉水溶液加入上面的懸浮液中，測(cè)量pH。結(jié)果如表1所示。
即使當(dāng)通過(guò)加入十二水合磷酸氫二鈉(200毫升)的水溶液，即80克十二水合磷酸氫二鈉將pH調(diào)至8.18時(shí)，化合物(I)的懸浮液也不能轉(zhuǎn)變成清澈的水溶液。(ii)磷酸三鈉把甘露糖醇(8克)溶于水(140毫升)，并將化合物(I)(4克)懸浮在該溶液中。在攪拌器的攪拌下，將5毫升一份的十二水合三鈉(4克/100毫升)水溶液加入懸浮液中，測(cè)量pH。結(jié)果如表1所示。
當(dāng)將45毫升十二水合磷酸三鈉的水溶液加入懸浮液中時(shí)，該懸浮液轉(zhuǎn)變成清澈的水溶液，該溶液的pH是7.19。(iii)氫氧化鉀把甘露糖醇(8克)溶于水(180毫升)，并將化合物(I)(4克)懸浮在該混合物中。在攪拌器的攪拌下，將1當(dāng)量的氫氧化鉀水溶液(每份0.5毫升)加入懸浮液中，測(cè)量該溶液的pH。結(jié)果如表2所示。
當(dāng)將5毫升氫氧化鉀水溶液加入懸浮液中時(shí)，該懸浮液轉(zhuǎn)變成清澈的水溶液，該溶液的pH是7.20。(iv)氫氧化鈉把化合物(I)(7.5克)懸浮在水(400毫升)中。在攪拌器的攪拌下，將1當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液(每份1毫升)加入懸浮液中，測(cè)量pH。結(jié)果如表2所示。
當(dāng)將7毫升氫氧化鈉水溶液加入懸浮液中時(shí)，該懸浮液轉(zhuǎn)變成清澈的水溶液，pH是7.44。
表1
表2
從上面的結(jié)果可以看出，磷酸二氫鈉能夠提供最佳的pH，但是雖然加入的量大，也不能得到清澈溶液。因此斷定磷酸二氫鈉并不是能達(dá)到本發(fā)明目的的合適的pH調(diào)節(jié)劑。
另一方面，通過(guò)使用十二水合磷酸三鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉來(lái)制備溶液，立即能獲得最佳的pH，并且能制備得到高于常規(guī)溶解度的清澈溶液。
下面進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)(4)-(9)，是關(guān)于通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)達(dá)到發(fā)明目的的三個(gè)pH調(diào)節(jié)劑。(4)藥品穩(wěn)定度把甘露糖醇(8克)溶于水(150毫升)，并將化合物(I)(4克)懸浮其中。將選自下面(i)～(iii)中的一種pH調(diào)節(jié)劑加入該懸浮液中，最后通過(guò)加入水將溶液填充至總量為200毫升，得到清澈溶液。(i) 十二水合磷酸三鈉的水溶液(36.4毫克/毫升；50毫升)，(ii) 氫氧化鉀水溶液(56毫克/毫升；6毫升)，(iii)氫氧化鈉水溶液(40毫克/毫升；5.6毫升)測(cè)量下面三個(gè)時(shí)間點(diǎn)所得到的清澈水溶液的pH。(a)制備水溶液時(shí)，(b)將制備得到的水溶液裝入每一個(gè)管形瓶(5毫升)中，凍干，然后溶于水(10毫升)時(shí)，(c)將制備得到的水溶液裝入每一個(gè)管形瓶(5毫升)中，凍干，把藥品在60攝氏度下放置兩周(氫氧化鈉則是1個(gè)月)，然后溶于水(10毫升)時(shí)。
結(jié)果如表3所示。
表3
此外，當(dāng)將通過(guò)添加氫氧化鈉制得的凍干產(chǎn)品在60攝氏度下放置1個(gè)月時(shí)，化合物(I)的剩余率是98.3％。
上面所顯示的結(jié)果，證明了含有磷酸三鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉的化合物(I)的藥品是極好的，因?yàn)樵谝欢螘r(shí)間內(nèi)并沒(méi)有使pH上升，化合物(I)水溶液的pH能夠固定，且化合物(I)在儲(chǔ)藏的某一段時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的。
下面將對(duì)氨基酸化合物、三(羥甲基)氨基甲烷和葡甲胺進(jìn)行同樣的研究，它們作為pH調(diào)節(jié)劑用于同樣的目。(5)能代替pH調(diào)節(jié)劑的化合物的研究當(dāng)作為氨基酸化合物的KYORYOKU MORIAMINE浸劑(商標(biāo)名；由Morishita Roussel生產(chǎn))同化合物(I)(5毫克/毫升)混合的時(shí)候，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PH的很大變化(在制備之后PH是6.36，24小時(shí)之后PH是6.13)，但是化合物(I)的分解加速了，在24小時(shí)之后化合物(I)的剩余率是54.1％。從這些結(jié)果能夠判斷出氨基酸化合物并不適合同化合物(I)混合。
另一方面，三(羥甲基)氨基甲烷降低了凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性，葡甲胺在儲(chǔ)藏過(guò)程中存在穩(wěn)定性降低和變色(discoloration)的問(wèn)題。
從上面的結(jié)果可以斷定，為了不但僅僅在溶液的制備后而且在制備藥品之后的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持好的溶解性和穩(wěn)定性，并不是所有的PH調(diào)節(jié)劑都能調(diào)節(jié)到合適的PH范圍，但是惟獨(dú)磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉和氫氧化鉀能夠達(dá)到本發(fā)明的目的。
此外，本發(fā)明人目的是制備一種比溶解度大約為20毫克/毫升的上述溶液的更高濃度的化合物(I)的溶液，以及使用該溶液的高劑量藥品。(6)高濃度溶液的研究(i)把化合物(I)(400毫克)和甘露糖醇(100毫克)加入水(3毫升)中。在攪拌下向該混合物中加入1當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液(0.6毫升相當(dāng)于24毫克)。向其中加水，填充至總量達(dá)到5毫升。然而，混合物并沒(méi)有轉(zhuǎn)變成清澈溶液，而是白色的懸浮液。因此不可能凍干該懸浮液。
因此發(fā)現(xiàn)使用特定的pH調(diào)節(jié)劑對(duì)溶解性的改進(jìn)是有限的，因此本發(fā)明人下一步注意的是各種溶劑。
(ii)把化合物(I)(400毫克)和甘露糖醇(100毫克)懸浮于乙醇(1.0毫升)和水(總量約3毫升)的混合物中，在攪拌下向該混合物中逐漸加入1當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液(0.6毫升相當(dāng)于24毫克)。向其中加水，填充至總量達(dá)到5毫升，得到清澈溶液。
如上所示，除了使用pH調(diào)節(jié)劑，在很大程度上水和有機(jī)溶劑的混合物的使用對(duì)化合物(I)溶解性的改進(jìn)是有用的，從而制備出高濃度的溶液。
另一方面，為了將本發(fā)明的溶液配制成注射劑，特別是凍干產(chǎn)品，有機(jī)溶劑的量在此配制工藝中是有限制的。也就是說(shuō)，正常冷卻所使用的凍干機(jī)的能力將達(dá)到大約-50攝氏度。在約-50攝氏度時(shí)，有機(jī)溶劑占總量的比例在40％以上當(dāng)混合物被凍干的時(shí)候，將處于暴沸的危險(xiǎn)中。因此加入的有機(jī)溶劑的量必須被限制到少于大約占總?cè)芤旱?0％。
考慮到上述情況，將研究有機(jī)溶劑的最佳的量。(7)有機(jī)溶劑量的研究把化合物(I)(400毫克)和甘露糖醇(100毫克)懸浮于乙醇(下表所示的量)和水(總量約3毫升)的混合物中，在攪拌下向該混合物中逐漸加入1當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液(0.6毫升相當(dāng)于24毫克)。向混合物中加水，填充至總量達(dá)到5毫升。根據(jù)本方法制備得到的溶液狀況的測(cè)定結(jié)果和pH如表4所示。
表4
因此在一定量的氫氧化鈉的存在下，本發(fā)明人通過(guò)使用占總?cè)軇┝康?～40體積/體積％的乙醇成功地獲得了一種很高濃度的溶液。
另一方面，測(cè)定pH調(diào)節(jié)劑的量和化合物(I)的穩(wěn)定度。(8)把化合物(I)(400毫克)和甘露糖醇(100毫克)懸浮于乙醇(1.25毫升)和水(總量約3毫升)的混合物中，在攪拌下向該混合物中逐漸加入1當(dāng)量的氫氧化鈉(下表所示的量)水溶液。向混合物中加水，填充至總?cè)芤簽?毫升。根據(jù)本方法制備得到的溶液狀況、pH和在25攝氏度下放置8小時(shí)以后通過(guò)液相色譜測(cè)定的化合物(I)的剩余率的測(cè)定結(jié)果如表5所示。
表5
上述結(jié)果表明，在一定量的有機(jī)溶劑以及只用水作為溶劑的化合物(I)的溶液存在下，通過(guò)使用pH調(diào)節(jié)劑獲得最佳的pH是可能的。
即使pH在8.5以上，化合物(I)的剩余率也能保持在98％以上，除了化合物(I)的溶液只用水作為溶劑。
如上所示，完全另人吃驚的是除了pH調(diào)節(jié)劑以外，通過(guò)使用有機(jī)溶劑即水和有機(jī)溶劑的混合物，即使在高pH范圍內(nèi)，化合物(I)的溶解度也能得到很大程度的提高，穩(wěn)定度也能得到改善；首次研究發(fā)現(xiàn)上述事實(shí)。
因此對(duì)使用本發(fā)明的高濃度溶液的凍干藥品的穩(wěn)定度進(jìn)行測(cè)定。(9)用常規(guī)的方法對(duì)(i)上面(7)中使用1毫升乙醇的清澈溶液和(ii)上面(8)中使用27毫克氫氧化鈉的清澈溶液進(jìn)行消毒，裝入管形瓶中，用常規(guī)的方法凍干，得到一個(gè)盛有400毫克化合物(I)的管形瓶。測(cè)定在此時(shí)間段內(nèi)的溶解度。結(jié)果如表6所示。
表6
如表6所示，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明方法制備的凍干藥品，即使在一個(gè)月之后也非常穩(wěn)定。
依據(jù)本發(fā)明，通過(guò)將化合物(I)的高濃度溶液凍干所制備得到的藥品是極好的，因?yàn)椴坏谥苽浜?，而且在長(zhǎng)時(shí)間的放置以后，依然能夠保證其好的溶解度和穩(wěn)定度。
至于氫氧化鉀和磷酸三鈉以及氫氧化鈉，也能預(yù)料到其具有同樣的結(jié)果。
為了達(dá)到本發(fā)明的目的，選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種用作pH調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選氫氧化鈉、磷酸三鈉或其水合物或其混合物，特別優(yōu)選氫氧化鈉。
對(duì)于只用水作為溶劑的溶液的制備，當(dāng)加入pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，溶液優(yōu)選的pH范圍是在7.0-8.5之間，更優(yōu)選在7.55-8.10之間。
對(duì)于使用水和有機(jī)溶劑作為溶劑的溶液的制備，當(dāng)加入pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，溶液優(yōu)選的pH范圍是在7.0-9.0之間。由于pH是隨著有機(jī)溶劑的量而變化的，所以加入pH調(diào)節(jié)劑的優(yōu)選量占化合物(I)的4.0～7.0重量/重量％，至于氫氧化鈉更優(yōu)選4.5～6.0重量/重量％。
上述化合物可以固體或水溶液的形式添加。
為了獲得高濃度溶液，有機(jī)溶劑優(yōu)選醇，更優(yōu)選乙醇、異丙醇和正丁醇，特別優(yōu)選乙醇。
有機(jī)溶劑的量?jī)?yōu)選占溶液總量的1～40體積/體積％，更優(yōu)選10～40體積/體積％，特別優(yōu)選20～35體積/體積％。
上述有機(jī)溶劑的量是以體積來(lái)計(jì)量的，通過(guò)乘以密度(d)可以將其轉(zhuǎn)化成重量。例如在使用乙醇時(shí)，當(dāng)假定d是0.785克/毫升時(shí)，1體積/體積％等于0.785重量/體積％，40體積/體積％等于31.4重量/體積％。
可以根據(jù)已知的方法制備化合物(I)，例如在JP kokaihei 5-194366或JPkokaihei9-40692中描述的方法。
本發(fā)明包括一種含有化合物(I)，以及選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑的凍干藥品。
一般情況下，在凍干藥品的生產(chǎn)工藝中，藥物必須保持在清澈溶液中。因?yàn)閼腋∫汉腿闋钜翰⒉荒苁蛊渲械乃幬锞哂幸粋€(gè)穩(wěn)定的濃度，而且裝料設(shè)備的噴嘴可能堵塞。本發(fā)明獲得了一種具有改進(jìn)溶解度的清澈溶液，這樣可以很容易地制備凍干藥品。
化合物(I)的用藥劑量取決于年齡、體重、癥狀、期望的治療效果、用藥途徑和治療的持續(xù)時(shí)間。對(duì)于成年人，一般情況下每人每天1-24小時(shí)以靜脈的方式連續(xù)給藥的劑量是在100毫克和1500毫克之間。當(dāng)然使用的劑量取決于各種各樣的因素。因此，有情況其用藥劑量可能低于或高于上面所指定的范圍。
對(duì)于本發(fā)明化合物的給藥，可以使用非腸道用藥的注射方式。非腸道用藥的注射劑包括溶液，在用藥之前能夠溶解的固體組合物，例如凍干藥品。
向本發(fā)明的藥品中可任選地加入賦形劑。優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、葡萄糖、麥芽糖、甘露糖醇、木糖醇、solbitol、氯化鈉等。但是對(duì)于凍干濾餅，更優(yōu)選使用甘露糖醇。
本發(fā)明的藥品可以進(jìn)一步的包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、緩沖劑和防腐劑等。
在最后的工藝中將本發(fā)明的藥品殺菌或通過(guò)無(wú)菌操作來(lái)制備。在使用之前把凍干產(chǎn)品溶解于用于注射的已消毒的蒸餾水中或其它溶劑(如生理鹽水)中。
本發(fā)明提供一種包含水作為溶劑、高于常規(guī)溶解度的溶液，即通過(guò)添加選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑，來(lái)改進(jìn)不溶藥品化合物(I)的溶解性，此外提供了各種使用該溶液的藥品。而且本發(fā)明提供了一種使用水和有機(jī)溶劑的混合物作為溶劑的較高濃度溶液，以及使用該溶液的高劑量藥品。
此外，本發(fā)明提供了一種使用水和有機(jī)溶劑混合物的高濃度溶液，以及使用該溶液的高劑量產(chǎn)品。
通過(guò)把化合物(I)的溶液凍干所制備的藥品，不但在剛剛制備之后而且在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)藏之后都能保證好的溶解度和穩(wěn)定度。
當(dāng)制備高濃度溶液的時(shí)候，例如將其配制成凍干藥品，可能會(huì)增加化合物(I)在管形瓶中的量。結(jié)果，與藥量相比，可能以低成本小規(guī)格的管形瓶來(lái)生產(chǎn)高劑量藥品。
當(dāng)用化合物(I)對(duì)急性肺部病癥的患者進(jìn)行給藥的時(shí)候，例如以靜脈點(diǎn)滴的方式，本發(fā)明的高劑量藥品將減輕從事醫(yī)護(hù)人員的負(fù)擔(dān)(例如，在給藥之前每隔幾個(gè)小時(shí)準(zhǔn)備注射液，同時(shí)處理大量的管形瓶等)。而且，本發(fā)明所制備的藥品在水中具有好的溶解性，這使得他們很容易處理藥品。
圖1表示pH和化合物(I)的溶解度和穩(wěn)定度之間的關(guān)系。圓圈表示溶解度，三角表示剩余率。
下面的實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，但并不限于以下實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的四水合N-[鄰-(對(duì)-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸單鈉鹽的溶液， 包括選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液，其中溶劑是水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的溶液，其中溶液的pH是從7.0至8.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的溶液，其中pH調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液，其中溶劑是水和有機(jī)溶劑的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的溶液，其中溶液的pH是從7.0至9.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的溶液，其中pH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的溶液，其中氫氧化鈉相對(duì)于式(I)化合物的使用量是從4.0至7.0重量/重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的溶液，其中有機(jī)溶劑相對(duì)于總?cè)芤旱牧渴菑?至40體積/體積％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的溶液，其中有機(jī)溶劑相對(duì)于總?cè)芤旱牧渴菑?0至40體積/體積％。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的溶液，其中有機(jī)溶劑相對(duì)于總?cè)芤旱牧渴菑?0至35體積/體積％。
12.根據(jù)權(quán)利要求5的溶液，其中有機(jī)溶劑是醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的溶液，其中醇是乙醇。
14.可通過(guò)使用權(quán)利要求1溶液的方法獲得的藥品。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥品，其是可注射的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥品，其是凍干的。
17.一種凍干藥品，包括權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物和選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥品，其中pH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液在制備治療通過(guò)使用彈性蛋白酶抑制劑來(lái)改善的疾病的藥物中的應(yīng)用。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液在制備治療急性肺部病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種式(I)所示的四水合N－[鄰－(對(duì)－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液,包括選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1341591SQ01125468
公開(kāi)日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月29日
發(fā)明者高田章, 須藤真生 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社