專利名稱：與心臟胰島素抵抗相關的疾病的治療和預防方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型治療方法且特別涉及用于治療和/或預防心臟胰島素抵抗或與心臟胰島素抵抗相關的疾病的方法。
胰島素抵抗增加代表對胰島素的正常生物反應出現異常。它通常與諸如2型糖尿病這樣的疾病有關，其中所述的抵抗主要表現在骨骼肌、脂肪組織和肝臟中。然而，在某些情況中，胰島素抵抗出現在非骨骼肌和肝臟的組織和器官中且特別是可以選擇性地在心臟中以心臟胰島素抵抗出現。在諸如心臟綜合征-X[一種微血管絞痛的形式]這樣的疾病中或在患有加速的動脈粥樣硬化或慢性心力衰竭的患者中，心肌中的胰島素抵抗增加損害了心肌快速和有效應用代謝用葡萄糖的能力且可能進一步使這種關鍵組織中的衰弱的代謝平衡加劇。預計對心臟胰島素抵抗的治療可以減緩這種代謝的應激反應并改善葡萄糖吸收和由此心肌氧化性代謝的功效。如果心肌局部缺血且對缺氧損害敏感，則認為對胰島素抵抗的代謝應激反應的改善會有助于預防對心肌的局部缺血性損害。
歐洲專利申請公開號0306228中公開了某些特別具有降血糖和促使血清脂質減少活性和在治療某些飲食性疾病中具有活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228的實施例30的化合物是5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基)-2，4-噻唑烷二酮(或′化合物(I)′)。
下列文獻中也公開了某些認為具有降血糖和促使血清脂質減少活性的噻唑烷二酮衍生物歐洲專利申請公開號0306228、0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；國際專利申請公開號92/18501、93/02079、93/22445；和美國專利US 5104888和US 5478852。
已知過氧化物酶體增殖劑活化的受體(下文的PPARγ)的γ-同種型是包括類固醇激素、甲狀腺激素和類維生素A激素的核受體超家族的成員(Evans，Science 240，889-895，(1988))。另外從Chawla等的論文中得知在脂肪細胞分化過程中的早期表達PARγ(Endocrinology 135，798-800，1994)。從J.Biol.Chem.，270，12963-12966中得知諸如化合物(I)這樣的噻唑烷二酮類是PPARγ興奮劑。
USP 5521201中公開了化合物(I)用于治療心臟病，尤其是動脈粥樣硬化。此外，WO 00/04889中公開了化合物(I)用于減輕心臟的局部缺血后損傷和/或改善心肌局部缺血后心臟的功能恢復。
目前認為化合物(I)具有治療或預防心臟胰島素抵抗或與心臟胰島素抵抗相關的疾病的活性。它由此在治療或預防微血管絞痛、與胰島素抵抗相關的動脈粥樣硬化中和在治療充血性心力衰竭、尤其是在延緩充血性心力衰竭發(fā)展、改善與充血性心力衰竭相關的心肌耐受性和強度減退或使其逆轉以及改善充血性心力衰竭惡病質期和/或使其逆轉方面具有潛在的用途。
因此，本發(fā)明提供了人或非人的哺乳動物心臟胰島素抵抗或與心臟胰島素抵抗相關的疾病的治療或預防方法，該方法包括給藥有效、無毒性和藥物上可接受的用量的諸如化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物這樣的PPARγ興奮劑。
與心臟胰島素抵抗相關的特定疾病包括微血管絞痛和充血性心力衰竭。其它與心臟胰島素抵抗相關的疾病是與胰島素抵抗相關的動脈粥樣硬化。
與心臟胰島素抵抗相關的相當疾病是微血管絞痛。與心臟胰島素抗性相關的相當疾病是充血性心力衰竭。
在治療或預防充血性心力衰竭的過程中，本發(fā)明的治療方法特別被證實為可延緩充血性心力衰竭發(fā)展、改善與充血性心力衰竭相關的心肌耐受性和/或強度減退和/或使其逆轉以及改善充血性心力衰竭惡病質期和/或使其逆轉。
本發(fā)明的治療方法可適宜地延緩充血性心力衰竭的發(fā)展。本發(fā)明的治療方法可適宜地改善與充血性心力衰竭相關的心肌耐受性和強度減退和/或使其逆轉。本發(fā)明的治療方法可適宜地改善充血性心力衰竭惡病質期和/或使其逆轉。
合適的PPARγ興奮劑包括噻唑烷二酮類，尤其是噻唑烷-2，4-二酮類，它們是包含通式(A)部分的化合物 包含通式(a)部分的適宜化合物包括通式(I)的化合物或其互變異構體和/或其藥物上可接受的鹽和/或其藥物上可接受的溶劑合物 其中T代表可以被一個或多個烷基、芳烷基或雜環(huán)基烷基取代或不被它們取代的芳基或雜環(huán)基，所述的烷基、芳烷基或雜環(huán)基烷基本身可以被取代或不被取代。
合適的是通式(I)中用星號(*)標記的碳原子是手性碳。
T特別代表選自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)組成的組的基團
應特別提及的是通式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的基團。
在本發(fā)明治療方法中還包括的是公開在下列文獻中的PPARγ興奮劑歐洲專利申請公開號0306228、0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734和0508740；國際專利申請公開號92/18501、93/02079、93/22445和美國專利US5104888和US5478852，尤其是它們的特定實施例。將這些公開文獻的內容引入本文作為參考。
噻唑烷二酮PPARγ興奮劑可以以幾種互變異構體存在，它們中以單個互變異構體或其混合物的所有形式均包括在本發(fā)明中。如果PPARγ興奮劑含有手性碳且由此以一種或多種立體異構體形式存在或如果存在一種或多種幾何異構體，則認為本發(fā)明的方法包括所有PPARγ興奮劑的所述形式，無論是作為單個異構體還是作為異構體混合物，都包括外消旋物。
噻唑烷二酮類的特定實例是那些公開在EP 0306228和W094/05659中的化合物。其它特定實例是公開在EP 0139421和USP 5478852中的噻唑烷二酮類。
優(yōu)選的噻唑烷二酮是化合物(I)。
其它特定的噻唑烷二酮類是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
術語“PPARγ興奮劑”在本文中使用時指的是諸如γ亞型過氧化物酶體增殖劑活化的受體這樣小分子量的興奮劑的興奮劑，這種核受體是包括類固醇受體、類維生素A受體和甲狀腺受體的配體活化的轉錄因子家族的成員。
可以通過使用Lehmann等在Journal of Biological Chem.，270，12953-12956(1995)公開的方法來評價PPARγ興奮劑活性。
術語“芳基”在本文中使用時包括可以被多達5個基團，優(yōu)選多達3個基團取代或不被它們取代的苯基和萘基，所述的基團選自鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基或烷基羰基。
合適的雜環(huán)基是芳香和非芳香的雜環(huán)基。
合適的非芳香雜環(huán)基包括含有單環(huán)或稠合環(huán)的雜環(huán)基的基團，其中在各環(huán)中包括多達4個選自氧、硫或氮的雜原子，這些雜環(huán)基可以與一個或多個芳基稠合或不與芳基稠合。
合適的芳香雜環(huán)基包括取代或不被取代的單環(huán)或稠合環(huán)的芳香雜環(huán)基，其中在各環(huán)中包括多達4個選自氧、硫或氮的雜原子。
有利的芳香雜環(huán)基包括取代或不被取代的含有5-7個環(huán)原子，優(yōu)選5個或6個環(huán)原子的單環(huán)芳香雜環(huán)基。
所述的芳香雜環(huán)基特別包括1、2或3個雜原子，尤其是1個或2個雜原子，其選自氧、硫或氮。
用于所述雜環(huán)基的合適的取代基包括多達4個選自下列基團組成的組的取代基烷基、烷氧基、芳基和鹵素；或相鄰碳原子上的任意兩個取代基與它們所連接的碳原子一起可以形成芳基、優(yōu)選苯環(huán)且其中由所述兩個取代基代表的芳基中的碳原子本身可以被取代或不被取代。
可以理解的是如果上述“芳基”、“雜環(huán)基”及其取代基的定義不同于上述專利申請中相應于其中公開的特定化合物的那些取代基的定義，則按照所述公開文獻中的定義。
術語“鹵素”在本文中使用時指的是氟、氯、溴和碘；優(yōu)選氯。
術語“烷基”和“烷氧基”在本文中使用時指的是帶有直鏈或支鏈碳鏈的含有多達12個碳原子的基團。
術語“?；痹诒疚闹惺褂脮r包括烷基羰基。
合適的烷基是C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
用于任意烷基的合適的取代基包括那些上述涉及術語“芳基”說明的取代基。
合適的PPARγ興奮劑衍生物是藥物上可接受的衍生物，例如鹽和溶劑合物。
任意特定的PPARγ興奮劑的合適的衍生物包括那些上述公開文獻中公開的化合物。
合適的藥物上可接受的鹽包括諸如酸加成的鹽這樣來源于適宜酸的鹽或來源于適宜堿的鹽。
合適的藥物上可接受的鹽包括金屬鹽，諸如、例如鋁鹽；堿金屬鹽，諸如鋰、鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣或鎂鹽；和銨鹽或取代的銨鹽，例如那些與諸如三乙胺這樣的低級烷基胺類、諸如2-羥基乙胺、雙-(2-羥乙基)-胺或三-(2-羥乙基)-胺這樣的羥基胺類、諸如雙環(huán)己基胺這樣的環(huán)烷基胺類形成的鹽；或與普魯卡因、二芐基哌啶、N-芐基-b-苯乙基胺、脫氫樅胺、N，N’-雙脫氫樅胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺形成的鹽；或與諸如吡啶、可力丁、奎寧或喹啉這樣的吡啶型堿形成的鹽。
合適的酸加成的鹽包括諸如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽這樣藥物上可接受的無機酸加成鹽和諸如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮基戊二酸鹽和甘油磷酸鹽、尤其是馬來酸鹽這樣藥物上可接受的有機酸加成的鹽。
化合物(I)的合適的藥物上可接受的鹽是如EP 0306228和WO94/05659中公開的鹽且包括馬來酸鹽。
合適的藥物上可接受的溶劑合物包括水合物。
化合物(I)的合適的藥物上可接受的溶劑合物是如EP 0306228和WO94/05659中公開的溶劑合物且包括水合物。
按照上述專利公開文獻中所公開的方法便利地制備本文涉及的諸如噻唑烷二酮類的PPARγ興奮劑，其中公開可以使用EP 0306228和WO94/05659中公開的方法制備化合物(I)或其互變異構體和/或其藥物上可接受的鹽和/或其藥物上可接受的溶劑合物。
可以按照例如上述專利公開文獻中公開的常規(guī)方法制備和分離所述的噻唑烷二酮類的鹽和/或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了PPARγ興奮劑或其藥物上可接受的衍生物，它用于治療和/或預防心臟胰島素抵抗或與心臟胰島素抵抗相關的疾病。
本發(fā)明還提供了PPARγ興奮劑或其藥物上可接受的衍生物，它用于制備治療和/或預防心臟胰島素抵抗或與心臟胰島素抵抗相關的疾病的藥物。
在上述方法中，可以給藥PPARγ興奮劑本身或優(yōu)選作為還含有藥物上可接受載體的藥物組合物的形式給藥PPARγ興奮劑。
在本發(fā)明的治療方法中，按照上述公開文獻、專利申請和專利中公開的方法配制和給藥本文所述的PPARγ興奮劑。
因此，本發(fā)明還提供了用于治療和/或預防心臟胰島素抵抗或與心臟胰島素抵抗相關的疾病的藥物組合物，該組合物包括PPARγ興奮劑或其藥物上可接受的衍生物及藥物上可接受的載體。
本文所用的術語“藥物上可接受的”包括用于人和獸藥應用的化合物、組合物和組分例如術語“藥物上可接受的鹽”包括獸藥上可接受的鹽。
如果需要，組合物可以是附帶有書寫或印刷的應用說明書的藥包的形式。
本發(fā)明的藥物組合物通常適合于口服給藥，不過，也可以通過諸如通過注射這樣的其它途徑給藥組合物，而透皮吸收也是所關注的。
特別合適的口服給藥用組合物是諸如片劑和膠囊這樣的單位劑型。還可以使用諸如存在于小藥囊中的粉末這樣的其它固定的單位劑型。
按照常規(guī)的藥物實踐，所述的載體可以包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、著色劑、調味劑或其它常用佐劑。
典型的載體包括例如微晶纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或蔗糖。
PPARγ興奮劑的合適劑量包括如參考書中所述的這些化合物的公知劑量或參照這些參考書諸如英國和美國藥典；Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Complete Drug Reference(London，The Pharmaceutical Press)(例如，參見第31版第341頁和其中引用的頁)或上述參考文獻；或可以通過標準方法測定的劑量。
化合物(1)的適宜劑量包括那些公開在EP 0306228和WO94/05659中公開的劑量和1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
化合物(1)的特定劑量為2mg、4mg和8mg。
曲格列酮的特定劑量包括100-800mg，諸如200、400、600或800mg。
吡格列酮的特定劑量包括5-50mg，包括10-40mg，諸如15、20、30或40mg的吡格列酮。
可以將本發(fā)明的組合物每天給藥1-6次，但最優(yōu)選每天給藥1次或2次。
可以將本發(fā)明的組合物每天給藥1-6次，但最優(yōu)選每天給藥1次或2次。
可以通過混合、填充或壓片的常規(guī)方法來制備固體口服組合物?？梢詫⒅貜偷幕旌喜僮饔糜趯⑺龅幕钚詣┏浞址稚⒂谀切┦褂么罅刻畛鋭┑慕M合物中。這類操作當然是本領域中常用的?？梢园凑粘Ｓ玫乃幬飳嵺`中眾所周知的方法給片劑包衣、特別是包腸溶衣。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿劑或酏劑這樣的形式或可以將口服液體制劑制成在使用前用水或其它適宜載體再溶解的干燥產品。這類液體制劑可以含有常用添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠；非水載體(可以包括可食用油)，例如杏仁油、分級分離的椰子油、油酯類，諸如甘油、丙二醇或乙醇的酯類；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸；且如果需要還可以含有常用調味劑或著色劑。
為了進行非腸道給藥，使用所述化合物和無菌載體制備液體單位劑型且隨著所用濃度的不同，可以通過將所述化合物懸浮于或溶于所述載體中來制備所述的液體單位劑型。在制備溶液過程中，可以將所述的化合物溶于注射用水且在裝入合適的小瓶或安瓿且密封前進行無菌過濾。有利的情況是可以將諸如局麻劑、防腐劑和緩沖劑這樣的佐劑溶于所述載體。為了提高穩(wěn)定性，可以在將該組合物裝入小瓶后凍干并在真空下除去水。按照基本上類似的方式制備非腸道用混懸液，但不將所述活性化合物溶于所述載體而是懸浮于所述載體且不能通過過濾來完成滅菌?？梢酝ㄟ^使所述化合物與環(huán)氧乙烷接觸來進行滅菌，此后將其懸浮于無菌載體。有利的是在該組合物中包括表面活性劑或濕潤劑以便有利于所述化合物的均勻分布。
組合物可以含有0.1％-99％重量、優(yōu)選10-60％重量的所述活性物質，這取決于給藥方法。
如果需要，組合物可以是附帶有書寫或印刷的應用說明書的藥包的形式。
按照常規(guī)方法配制所述的組合物，諸如那些公開在標準參考書中的方法，例如英國和美國藥典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)，Martindale The Complete Drug Reference(London，ThePharmaceutical Press)和Harry’s Cosmetiology(leonard Hill Books)。
可以使用公知方法、例如通過使用Eckel J，Asskamp，B，Reinauer，H在Endocrinology 129，345-352(1991)中公開的方法來測定本發(fā)明治療方法中的化合物的活性。
就處于上述劑量范圍內的本發(fā)明組合物或方法而言，沒有預測到不良毒理作用。
權利要求
1.用于人或非人的哺乳動物心臟胰島素抵抗或與心臟胰島素抵抗相關的疾病的治療或預防方法，該方法包括給藥有效、無毒性和藥物上可接受的用量的諸如化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物這樣的PPARγ興奮劑。
2.權利要求1的方法，其中與心臟胰島素抵抗相關的疾病選自微血管絞痛、與胰島素抵抗相關的動脈粥樣硬化和充血性心力衰竭。
3.權利要求1的方法，其中在治療充血性心力衰竭的過程中提供了延緩充血性心力衰竭發(fā)展；改善與充血性心力衰竭相關的心肌耐受性和/或強度減退和/或使其逆轉；或改善充血性心力衰竭惡病質期和/或使其逆轉。
4.權利要求1的方法，其中所述的PPAR興奮劑是噻唑烷二酮。
5.權利要求4的方法，其中所述的PPAR興奮劑選自下列化合物化合物(I)，(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)；5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
6.權利要求4的方法，其中所述的PPAR興奮劑是化合物(I)。
7.權利要求4的方法，其中所述的PPAR興奮劑是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
全文摘要
本發(fā)明涉及人或非人的哺乳動物心臟胰島素抵抗或與心臟胰島素抵抗相關的疾病的治療或預防方法，該方法包括給藥有效、無毒性和藥物上可接受的用量的諸如化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物這樣的PPARγ興奮劑。與心臟胰島素抵抗相關的疾病是微血管絞痛、動脈粥樣硬化和充血性心力衰竭。化合物包括rosiglitazone、曲格列酮、恩格列酮和吡格列酮。
文檔編號A61K31/4427GK1592620SQ00819767
公開日2005年3月9日 申請日期2000年6月16日 優(yōu)先權日2000年6月16日
發(fā)明者阿米特·納思瓦尼 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司