專利名稱:治療肺病的方法和組合物的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及預防或減少肺病癥狀發(fā)作或治療或減少肺病嚴重病情的組合物和方法。具體來說,本發(fā)明涉及將磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑和抗炎性皮質類固醇聯(lián)合給藥治療由PDE4調節(jié)的肺病的組合物和方法。
背景技術:
肺病的形成是由多種傳遞質引起的這一事實,使得發(fā)現(xiàn)新的肺病治療劑很困難。所以消除單一傳遞質的影響似乎不可能對慢性哮喘的三個因素都有實質性影響。另外一種“傳遞質途徑”是調節(jié)決定著肺病病理生理的細胞活性。
這類方法之一是提高cAMP(環(huán)狀3’,5’-單磷酸腺苷)的水平。環(huán)狀AMP已被證實它是調節(jié)多種激素、神經(jīng)傳遞質和藥物生物反應的第二種信使;[Krebs Endocrinology Proceedinys of the 4th International Congress ExcerptaMedica,17-29,1973]。當適當?shù)霓卓箘┡c細胞表面特殊受體結合時,腺苷酸環(huán)化酶就被激活,將Mg+2-ATP加速轉化為cAMP。環(huán)狀AMP能夠調節(jié)大多數(shù),但不是全部的可對外源性(過敏性)哮喘的病理生理起作用的細胞活性。因此,cAMP的升高會產生的有益效果,包括1)對氣道平滑肌的松弛,2)對乳突細胞傳遞質釋放的抑制,3)對中性粒細胞脫粒的遏制,4)對嗜堿性粒細胞脫粒的抑制,以及5)對單核細胞和巨噬細胞激活的抑制。所以,可激活腺苷酸環(huán)化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物應當有效抑制對氣道平滑肌和各種炎性細胞不適宜的激活。cAMP失活的主要細胞機理是用稱之為環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)同功酶族中的一種或多種水解3′-磷酸二酯鍵。
現(xiàn)已表明獨特的環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶PDE4決定著氣道平滑肌和炎性細胞中的cAMP的降解。[Torphy,“磷酸二酯酶同功酶抗哮喘新藥劑的潛在目標”,哮喘新藥,Barnes編輯,IBC技術服務有限公司,1989]。研究顯示對這種酶的抑制不僅產生了氣道平滑肌的松弛,而且也抑制了乳突細胞、嗜堿性粒細胞和中性粒細胞的脫粒,同時伴有對單核細胞和中性粒細胞激活的抑制。而且,當適當?shù)募に鼗騼确置谖飳屑毎南佘账岘h(huán)化酶活性提高時,PDE4抑制劑的有益效果就被顯著地增強,體內的情況可能就是這樣。所以當前列腺素E2和前列環(huán)素(腺苷酸環(huán)化酶的激活劑)的水平升高時,PDE4抑制劑就會對肺有效。這類化合物對支氣管哮喘的藥物療法提供了一種獨特的方法并且它們比目前市售藥劑有顯著的治療優(yōu)點。
另外,按照許多肺病的病因包括多種傳遞質的事實可以使用結合療法。在本發(fā)明中,提出了PDE4抑制劑和抗炎性皮質類固醇的組合治療肺病,特別是,用吸入法投送一種藥物。這種組合尤其適用于治療慢性梗阻性肺病(COPD)或哮喘。
發(fā)明概述第一方面,本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物肺病的方法,包括向需要這種治療的患者將有效量的PDE4-特異性抑制劑和有效量的抗炎性甾族藥劑共同或分開和連續(xù)地給藥,其中連續(xù)給藥的時間可長可短。
第二方面,本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物肺病的組合物,它含有有效量的PDE4-特異性抑制劑,有效量的抗炎性甾族藥劑和藥學上可接受的賦型劑。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明所涉及的組合療法包括將PDE4抑制劑和抗炎性甾族藥劑一起給藥來預防肺病的發(fā)作或治療已有的癥狀。這些化合物可以單一劑型一起給藥?;蛘咚鼈円詢煞N相同或不同的制劑給藥。更詳細地說,可以分別以口服制劑提供兩種藥物,或者一個是口服制劑而另一個是吸入劑,或者兩種藥物都以吸入劑型提供。它們可以同時給藥?;蛘咚鼈冊谙嘟臅r間或較遠的時間給藥,例如早晨給藥一種藥而晚上給藥第二種藥。
該組合可用于預防或癥狀發(fā)作之后。有時,該組合可用來預防肺病的發(fā)展或阻止功能如肺功能的下降。
用于本發(fā)明的PDE4-特異性抑制劑可以是已知抑制PDE4酶或發(fā)現(xiàn)起PDE4抑制劑作用的和只是PDE4抑制劑的任何化合物,不是既可抑制PDE族的其他成員又可抑制PDE4的化合物。關于PDE4催化形式的IC50,一般優(yōu)選使用IC50比為0.1左右或更大的PDE4拮抗劑,其中的IC50是與環(huán)戊苯吡酮高親和性結合的PDE4催化形式的IC50除以與環(huán)戊苯吡酮低親和性結合形式的IC50。
用于治療炎癥和作為支氣管擴張劑象茶堿和己酮可可豆堿(pentoxyfyllin)藥物的PDE抑制劑在所有組織中都能夠無差別地抑制PDE同功酶。但是因為這些化合物明顯能夠非選擇性地抑制所有組織中的全部5種PDE同功酶組,所以它們具有副作用。這類化合物可以有效治療目標疾病,但具有不希望的副作用,如果能夠將這些副作用避免或減至最小,就會增加這種方法治療某些疾病的總治療效果。例如,用已被開發(fā)為抗抑郁劑的PDE4選擇性抑制劑環(huán)戊苯吡酮的臨床研究表明它有促神經(jīng)的活性并對胃腸道產生影響如胃灼熱、惡心和嘔吐。
為了本公開目的,將可與R和S的環(huán)戊苯吡酮低親和性結合的cAMP催化部位稱之為“低親和性”結合部位(LPDE4)而將可與環(huán)戊苯吡酮高親和性結合的另一種形式的催化部位稱之為“高親和性”結合部位(HPDE4)。術語“HPDE4”不應當與用于表示人PDE4的術語“hPDE4”相混淆。
建立和證實[3H]-環(huán)戊苯吡酮結合測定進行初始試驗。以下實施例1將給出這項試驗的細節(jié)。
為了測定高親和性結合活性和低親和性結合活性是否都存在于相同基因產物上,用已知方法轉化酵母并在6小時的發(fā)酵期追蹤重組體PDE4的表達。用直接抗PDE4的抗體的蛋白質印跡分析表明PDE4的表達量隨著時間而增加,生長3小時后達到最大。另外,大于90%的免疫反應產物在酵母溶胞產物的高速(100,00×g)上清液中。用蛋白質表達的同時也監(jiān)控[3H]R-(-)-環(huán)戊苯吡酮結合和PDE活性。PDE4活性與環(huán)戊苯吡酮的結合活性是共同表達的,這表明兩種功能存在于相同基因產物上。與蛋白質印跡分析的結果相似,發(fā)現(xiàn)85%以上的環(huán)戊苯吡酮-可抑制的PDE活性和[3H]-環(huán)戊苯吡酮結合活性都存在于酵母上清液的部分。
總之,在系統(tǒng)中所表達的大多數(shù)重組體PDE4以LPDE4存在而只有少部分以HPDE4存在。所以,對重組體PDE4催化活性的抑制主要反映了化合物對LPDE4的作用。這樣對PDE4催化活性的抑制能夠用作化合物對LPDE4功效的指標?;衔飳PDE4的功效能夠通過檢測它們與[3H]R-環(huán)戊苯吡酮的競爭能力來評價。為了開發(fā)低親和性和高親和性環(huán)戊苯吡酮結合部位的SARs,用兩種評價系統(tǒng)測定所選化合物的功效。使用標準化合物的試驗結果用表格表示。正如所預期的,與其他部位如一種環(huán)戊苯吡酮是低親和性結合劑的部位相比在環(huán)戊苯吡酮證實高親和性結合的部位處,某些化合物在與[3H]-環(huán)戊苯吡酮競爭中明顯更有效。高親和性結合與低親和性之間的SAR聯(lián)系較差,得出結論是抑制高親和性的[3H]-環(huán)戊苯吡酮結合的SAR不同于低親和性環(huán)戊苯吡酮結合部位結合的SAR。
現(xiàn)在已知在能與抑制劑相互作用的人單核細胞重組體PDE4(hPDE4)上至少有兩種結合形式。對這些觀察的一種解釋是hPDE4存在兩種不同的形式。一種高親和性地結合環(huán)戊苯吡酮和旦布茶堿(denbufylline)而另外一種低親和性地結合這些化合物。用于本發(fā)明的優(yōu)選PDE4抑制劑是那些具有有益于恢復健康的治療比的化合物,即當酶是可低親和性結合環(huán)戊苯吡酮的形式時可優(yōu)選抑制cAMP催化活性的化合物,由此降低明顯與環(huán)戊苯吡酮高親和性地結合的抑制形式有關的副作用。關于PDE4催化形式另外一種描述方法是具有0.1或更大的IC50比的優(yōu)選化合物,其中的IC50比是與環(huán)戊苯吡酮高親和性結合的PDE4催化形式的IC50除以與環(huán)戊苯吡酮低親和性結合形式的IC50。
這種標準的進一步改進是PDE4抑制劑具有0.1或更大的IC50比的那些;該比率是使用1mM[3H]-cAMP作底物與1nM的[3H]R-環(huán)戊苯吡酮結合競爭形成可與環(huán)戊苯吡酮高親和性結合的PDE4的IC50值對可與環(huán)戊苯吡酮低親和性結合的形式抑制PDE4催化活性的IC50值的比率。對該試驗的進一步回顧解釋可以在1995年5月31日申請的共同待審的美國專利申請08/456274中找到,將該文獻的內容引用到本文作為參考,所引用內容的程度足以使本發(fā)明得以實施。
可用的PDE4抑制劑的例子是(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮;(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮;3-(-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡比咯烷酮;順式-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸;順式-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇;
(R)-(+)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯;(S)-(+)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯。
最優(yōu)選的是IC50比大于0.5的那些PDE4抑制劑,特別是IC50比大于1.0的那些化合物。優(yōu)選的化合物是順式-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮和順式-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇;這些都是可優(yōu)先與低親和性結合部位結合的并具有0.1或更大的IC50比的化合物的例子。
在1996年9月3日公布的美國專利5,552,438列出了一些化合物。該專利和其公開的化合物在本文全部引用為參考文獻。公開于美國專利5,552,438中特別有益的化合物是順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸及其鹽、酯、前體藥物或物理形式。
來自Astra的AWD-12-281(Hofgen,N.等,15th EFMC Int Symp MedChem(Sept 6-10,Edinbergh)1998,Abst P.98;名稱為NCS-613的9-芐基腺嘌呤衍生物(INSERM);Chiroscience和Schering-Plough的D-4418;鑒定為CI-1018的苯并二吖庚因PDE4抑制劑(PD-168787;Parke-Davis/Warner-Lambert);在Kyowa Hakko的WO9916766中公開的苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物;來自Napp的V-11294A(Landells,L.J.等,Eur RespJ[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19-23日,日內瓦)1998]1998,12(附件28)摘要P2393);Byk-Gulden的roflumilast(CAS參考號162401-32-3)和pthalazinone(WO9947505);或者鑒定為T-440的化合物(Tanabe Seiyaku;Fuji,K.等,J Pharmacol Exp Ther,1998,284(1)162)。這些化合物中的任何一種或全部都可以或能夠有益于本文所述的方法。
上述列出的沒有俗名或商品名的好幾種特殊化合物都可以按照1992年10月30日申請的同時待審的美國專利伸請USSN 862,083,USSN 862,111,USSN 862,030和USSN 862,114或其后續(xù)申請或這些申請中一個或多個要求優(yōu)先權的美國專利中描述的方法制備。本文將這些申請或相關專利全部引用為參考,就象列在該文件中列出一樣。
用于本發(fā)明的甾族化合物藥劑是口用和吸入的具有抗炎活性的皮質類固醇及其前體藥物。這些甾族化合物的例子是甲強龍、強的松、地塞米松、氟地松、丙酸氯地米松、布地縮松、9-去氟膚輕松、糠酸毛他松和丙酮縮去炎松。甲強龍和強的松是口用和可注射形式的抗炎皮質類固醇;它們可以從許多注冊的普通藥物公司獲得。二丙酸丙酸氯地米松是由GlaxoWellcome作為吸入氣霧劑以名稱為Beconase和Beconase AQ出售的。GlaxoWellcome也出售名稱為Flonase的丙酸氟地松。Rhone-Poulenc Roher出售名稱為Nasacort的鼻用噴霧劑和氣霧劑形式的丙酮縮去炎松。RocheLaboratories出售名稱為Masalide和NasarelTM的鼻溶液形式的9-去氟膚輕松。Medeva制藥公司出售名稱為磷酸DexacortTM的磷酸鈉鹽形式的地塞米松。Schering公司出售名稱為Nasonex的單水合物形式的鼻用制劑的糠酸毛他松。布地縮松還是另外一種用于治療肺病的吸入皮質類固醇。它是由Astra Pharmaceuticals,L.P.以Pulmicort Turbohaler的名稱turbohaler裝置中的粉劑形式在市場上出售的。所有這些藥物和鼻用制劑或口用或可注射的制劑都能夠在美國新澤西州的醫(yī)藥經(jīng)濟合作公司出版的1999年版的Physicians’Desk reference(PDR)中找到并可以在因特網(wǎng)http//www. tomescps.com/fraMain.asp?Mnu=0和鏈接的網(wǎng)頁上購得。表1列出了現(xiàn)在正在開發(fā)的并可以用于本發(fā)明的其他皮質類固醇。
表1可吸入的皮質類固醇
優(yōu)選的結合療法是與順式4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸,cilomalast(Ariflo)一起給藥一種或多種地塞米松、氟地松、丙酸氯地米松、布地縮松、去氟膚輕松、糠酸毛他松和丙酮縮去炎松的療法。優(yōu)選的療法是將甾族化合物以吸入劑和將酸以口服劑型的相伴給藥,其中每種藥一天給藥一次或兩次。就酸而言,最優(yōu)選是控制釋放口服片劑。
可以想到將兩種活性藥劑同時或非常近的時間給藥。另外一種方法,一種藥早晨給藥,另一種在這一天中稍后給藥?;蛘吡硗庖环N方案,一種藥一天給藥兩次,而另一種藥在與進行一天兩次給藥中的藥物同時或分開給藥,一天一次。優(yōu)選兩種藥物一起給藥。
口服給藥時有活性的本發(fā)明化合物和藥學上可接受的鹽可以被制備成糖漿、片劑、膠囊、控制釋放制劑或錠劑。糖漿劑一般由該化合物或其鹽在液體載體例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或含有矯味劑或著色劑的水中的懸浮液或溶液組成。組合物為片劑時,可以使用制備固體劑型常用的任何藥用載體。這類載體的例子包括硬脂酸鎂、石膏粉、滑石粉、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。組合物為膠囊時,任何常規(guī)制備膠囊的技術都是適用的,例如在硬膠囊殼中使用前述載體。組合物為軟膠囊時,可以考慮制備懸浮液或分散液常用的任何藥用載體例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油類,將其摻入軟明膠膠囊殼中。
一般胃腸外給藥的組合物是由無菌的含水或無水載體任選包括胃腸外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的化合物或其鹽的溶液或懸浮液組成。
一般吸入用的組合物是可以干粉形式給藥的溶液、懸浮液或乳濁液形式或用常用拋射劑如氟化烴類如三氯氟甲烷的氣霧劑形式。
PDE4抑制劑組合物優(yōu)選是單位劑型如片劑或膠囊劑。對甾族化合物來說優(yōu)選是計量氣霧劑、計量的干粉吸入劑或鼻用噴霧劑。
該活性成分可以一天給藥1到6次,足夠具有所要求的活性?;钚猿煞值慕o藥優(yōu)選一天一次或兩次,更優(yōu)選一天兩次。
本發(fā)明組合物可用于治療運動誘發(fā)的哮喘(EIA)、污染誘發(fā)的哮喘(PIA)和寒冷誘發(fā)的哮喘(CIA)的慢性以及間歇型兩種,還要考慮有刺激物的參與。本發(fā)明化合物優(yōu)選用于長期療法。
就給藥量而言,認為對PDE4抑制劑每位成人每天以1到200毫克之間的量給藥。對甾族化合物按照審定的標簽給藥。
實施例1-磷酸二酯酶與環(huán)戊苯吡酮結合的測定實施例1A測定分離出的主要以低親和性形式存在的人單核細胞PDE4和hPDE4(人重組體PDE4)。所以,以1mM的[3H]cAMP作底物使用PDE4催化活性的標準測定法評估被測化合物抗PDE4低親和性形式的活性(torphy等,生物化學雜志,1992年第267卷,第3期第1798-1804頁)。
用大鼠腦的高速分離的上清液作蛋白源和將[3H]-環(huán)戊苯吡酮的兩種對映異構體制備成25.6Ci/mmol的比重。改良已公開的方法中的標準測定條件與PDE測定條件一致,cAMP除外50mM Tris HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、50mM的5’-AMP和1nM的[3H]-環(huán)戊苯吡酮(Torphy等,生物化學雜志,1992年第267卷,第3期第1798-1804頁)。該測定在30℃進行1小時。終止反應并用Brandel細胞收獲器從游離配體中分離結合配體。除了不含[3H]-cAMP外,與測定低親和性PDE活性使用的條件一致的條件下測定對高親和性結合部位的競爭。
實施例1B磷酸二酯酶活性的測定用提供者(Amersham Life Sciences)所描述的[3H]cAMP SPA或[3H]cGMPSPA酶測定PDE活性。在室溫下在96穴平皿上0.1ml的反應緩沖液中進行反應,該反應緩沖液含有(最終濃度)50mM的Tris-HCl,pH7.5、8.3mM的MgCl2、1.7mM的EGTA、[3H]cAMP或[3H]cGMP(大約2000dpm/pmol)、酶和各種濃度的抑制劑。測定進行1小時并在硫酸鋅存在下通過加入50μl的SPA硅酸釔珠終止反應。振蕩平皿并在室溫靜置20分鐘。用閃爍光譜測定法測定放射性標記的產物形成。R-環(huán)戊苯吡酮結合測定用Schneider和同事的改良方法進行[3H]R-環(huán)戊苯吡酮的結合測定。參見Nicholson等,Trends Pharmacol.Sci.,Vol.12,第19-27頁(1991)和McHale等,Mol.Pharmacol.,Vol.39,109-113(1991)。R-環(huán)戊苯吡酮與PDE4的催化部位結合參見Torphy等,Mol.Pharmacol.,Vol 39,pp.376-384(1991)。所以,[3H]r-環(huán)戊苯吡酮結合的競爭提供了對未標記的競爭劑的PDE4抑制劑功效的獨立證明。該測定是在30℃在0.5ul的緩沖液中進行的,其中的緩沖液含有(最終濃度)50mM的Tris-HCl,pH7.5、5mM的MgCl2、0.05%胎牛血清白蛋白、2[3H]R-環(huán)戊苯吡酮(5.7×104dpm/pmol)和各種濃度的非放射性標記的抑制劑。加入2.5ml的冰冷的反應緩沖液(不含[3H]-R-環(huán)戊苯吡酮)終止反應并通過已經(jīng)在0.3%聚乙烯亞胺浸泡過的WhatmanGF/B濾紙快速真空過濾(Brandel Cell Harvester)。用另外7.5ml的冰冷緩沖液沖洗濾紙、干燥并用液晶閃爍光譜測定法計數(shù)。
實施例2Cilomalast/低劑量吸入皮質類固醇(CIS)劑量-分布試驗試驗設計·這是一個輕度/中度哮喘患者的IIB期隨機的安慰劑對照的劑量-分布試驗,一周進行單盲安慰劑試驗,6周雙盲治療期和一周隨訪期。
·試驗人群在低劑量吸入皮質類固醇(不超過500mcg二丙酸丙酸氯地米松/天或相當量)不足以控制的,年齡在18和70歲之間的患有輕度到中度哮喘的男性或女性患者是符合標準的。要求患者有對身高、年齡、性別和種族所預測的≥50%和≤80%普查的FRV1和在給藥β-2拮抗劑后有12%或更大的可逆性。在隨機選擇的基礎就診進行7天中的4天患者就有6或更高的癥狀總分。受試者數(shù)為300個可評估的患者。
·將cilomalast以5mg、10mg和15mg一天兩次給藥6周。
·盡管ICS的平均劑量是652mcg,受試者仍用丙酸氯地米松等同物的平均值500mcg。
·第一終點1秒種內從起點到終點的水槽臨床呼氣體積(FEV1)變化、每周和雙盲藥物第一次給藥后4小時內的臨床FEV1的變化。
·第二終點使用搶救藥物和過夜癥狀。
·第三終點臨床上用力肺活量(FVC)、臨床上最大呼氣速率(PEFR)/在25-75%(FRF25-75)和75%(FEF75)的用力呼氣速率、家庭PEFR變量、家庭PEFR、癥狀總分。
評估標準第一功效的測定定義為1秒種內從起點到終點的臨床上水槽呼氣體積(FEV1)的變化。在雙盲治療期每周和雙盲藥物第一次給藥后4小時期間也分析臨床FEV1的變化。第二功效變量是吸入/噴霧β-2拮抗劑的使用和過夜的哮喘癥狀。第三功效變量是用力的肺活量(FVC)、臨床最大呼氣速率(PEFR)、在25-75%(FRF25-75)和75%(FEF75)的用力呼氣速度、家庭PEFR變量、家庭PEFR(早晨和夜晚)、癥狀總分(夜晚、早晨和整個白天哮喘的復合分數(shù))、早晨哮喘、整個白天的哮喘、吸入皮質類固醇使用、咳嗽、喘氣、透不過氣/胸緊、哮喘惡化率和醫(yī)生和患者的整體評價。
試驗結果·在終點ITT的分析15g的cilomalast BID對安慰劑的水槽FEV1沒有統(tǒng)計學意義的改進(0.16L;p=0.062)。
·在終點ITT分析水槽FEV1的反應是以劑量為順序的。
·如果排除ICS劑量>500mcg丙酸氯地米松同時cilomalast 15mg BID的患者水槽FEV1有顯著的改進(0.21L;p=0.033)。
·對cilomalast的15mg BID的有力支持包括4小時FEV1、家庭PEFR、FEF25-75和醫(yī)生和患者的總評估分數(shù)。
實施例3Cilomalast/低劑量吸入皮質類固醇(CIS)試驗試驗設計·患者輕度/中度哮喘的患者在≥800mcg的丙酸氯地米松時的R、DB、PC、DR。
·cilomalast劑量是5、10和15mg每日兩次共4周。
·2周試驗。
·第一終點臨床水槽FEV1。
·第二終點早晨的PEFR、癥狀、PEFR變量、夜晚PEFR、臨床PEFR、PEFR25-75、PEFR75、所用的搶救藥物。
試驗結果·在ITT分析中任何劑量組都沒有顯示出臨床水槽FEV1的統(tǒng)計學上的顯著變化。
·從第一終點沒有觀察到劑量等級。
·使用重復測定分析在10mg的cilomalast BID時統(tǒng)計學上改良的水槽FEV1是排除在<800mcg ICS的患者(0.16L;p=0.009)·ICS(丙酸氯地米松)劑量范圍從100到4000mcg,平均1136mcg。
·對10g的cilomalast BID作為有效劑量的有力支持也來自于在4小時臨床FEV1、臨床FVC、PEFR的數(shù)值上的優(yōu)越結果。
·沒有測出劑量-反應關系,水槽濃度與劑量成正比并類似于以前的試驗。
表1在選擇性試驗中化合物間的對比抗過敏原的試驗對比數(shù)據(jù)抗過敏原的試驗
圖例說明cilomalast的數(shù)據(jù)是從<652mcg的ICS的哮喘患者的協(xié)議分析獲得的。montelukast(MT)、布地縮松(BDP)和二者的數(shù)據(jù)是從可測定Singulair相對于吸入皮質類固醇的作用的SingulairSBA的單一試驗中獲得的。
在兩種試驗中安慰劑(Pbo)組間的行為有顯著差異。結論是盡管在cilomalast試驗中Pbo組也有改善的事實,當加入到低劑量的ICS時cilomalast優(yōu)于Singulair。
以上的描述和實施例都是為了說明本發(fā)明的,而不是對其加以限定。發(fā)明人所保護的內容參考本文以下的權利要求書。
權利要求
1.一種治療肺病的方法,包括向需要這種治療的患者將有效量的PDE4抑制劑和抗炎性皮質膽固醇以結合形式、分開形式,或分開和連續(xù)形式給藥,其中連續(xù)給藥的時間可長可短。
2.權利要求1的方法,其中PDE4抑制劑是順式4-氰基-4(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己烷-1-羧酸,甾族化合物選自地塞米松、氟地松、丙酸氯地米松、布地縮松、9-去氟膚輕松、糠酸毛他松和丙酮縮去炎松。
全文摘要
本發(fā)明涉及將磷酸二酯酶4抑制劑與抗炎性皮質類固醇結合給藥治療肺病如慢性梗阻性肺病或哮喘。
文檔編號A61P29/00GK1387404SQ00815265
公開日2002年12月25日 申請日期2000年11月1日 優(yōu)先權日1999年11月2日
發(fā)明者彼得·N·古德費洛, 理查德·尼曼, 西奧多·J·托菲 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司