專利名稱：吡唑并[4,3－d]嘧啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物， 其中R1、R2在各種情況下各自獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2一起也可以是3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-，-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3、R4在各種情況下彼此獨(dú)立地是H或A，X是被R8單取代的R5、R6或R7，R5是1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-基團(tuán)、O、S或SO代替，R6是5-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R7是苯基或苯甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是1至6個(gè)碳原子的烷基，而Hal是F、Cl、Br或I。
嘧啶衍生物公開于，例如，EP 201 188或WO 93/06104。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的新化合物，特別是那些可以用來制備藥物為目的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)以及良好的耐受性。
具體地講，它們對(duì)cGMP磷酸二酯酶(PDE V)表現(xiàn)出了特異的抑制性。
具有cGMP磷酸二酯酶抑制劑活性的喹唑啉類已有描述，例如，在J.Med.Chem.36，3765(1993)和出處同上，37，2106(1994)中。
式I化合物的生物活性可以通過，例如，WO93/06104中描述的方法測(cè)定。本發(fā)明化合物對(duì)cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親和性可以通過檢測(cè)它們的IC50值(酶活性得到50％抑制所需要的抑制劑濃度)來測(cè)定。
為了進(jìn)行測(cè)定，可以使用按照已知方法分離的酶(例如，W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)。為了進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)，可以用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改良的“批處理”方法。
因此，這些化合物適于治療心血管系統(tǒng)的紊亂，特別是心功能不全，并用于處理和/或治療性無能疾病(勃起功能障礙)。
被取代的吡唑并嘧啶酮類用于治療陽痿的用途，例如，已描述于WO94/28902中。
這些化合物是野兔海綿體樣本中脫羥腎上腺素引起的收縮的有效抑制劑。例如，此生物活性可以通過F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法證實(shí)。對(duì)此種收縮的抑制顯示了本發(fā)明化合物用于治療和/或處理性無能的活性。
式I的化合物可以用作人和獸藥中的藥物活性化合物。此外，它們可以用作制備其它藥物活性化合物的中間體。
因此，本發(fā)明涉及權(quán)利要求1所述的式I的化合物及其鹽，以及制備式I化合物的方法，其特征在于a)式II的化合物
其中R3、R4和X定義如上，而L是Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性的酯化的OH基團(tuán)，與式III的化合物反應(yīng)， 其中R1和R2定義如上，或者b)式I化合物中，基團(tuán)X轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N基團(tuán)X，例如，通過將酯基水解為COOH基團(tuán)，或者將COOH基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)轷０坊蚯杌?或?qū)⑹絀的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠湟环N鹽。
式I化合物的溶劑化物應(yīng)理解為式I化合物與惰性溶劑分子的加成物，它們形成的原因是它們之間相互的吸引力。例如，溶劑化物是單或二水合物或者乙醇合物。
在上文和下文中，除非另外說明，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L具有式I、II和III中所述的定義。
A是1-6個(gè)碳原子的烷基。
在上述通式中，烷基優(yōu)選是非支鏈的，并具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子，并優(yōu)選甲基、乙基或丙基，還優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是正戊基、新戊基、異戊基或己基。
X是被R7單取代的基團(tuán)R5、R6或R7。
R5是1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，例如，該亞烷基優(yōu)選亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞異丙基，亞丁基，亞異丁基，亞仲丁基，亞戊基，1-、2-或3-甲基亞丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基，1-乙基亞丙基，亞己基，1-、2-、3-或4-甲基亞戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基，1-或2-乙基亞丁基，1-乙基-1-甲基亞丙基，1-乙基-2-甲基亞丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基，直鏈或支鏈亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。R5也可以是，例如，亞丁-2-烯-基或亞己-3-烯-基。
R5中的CH2基團(tuán)可以優(yōu)選被氧原子替代。特別優(yōu)選的是亞乙基、亞丙基、亞丁基或CH2-O-CH2。
R6是5-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基亞烷基，例如，優(yōu)選環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基亞乙基、環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。
R6也可以是優(yōu)選5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基，例如，是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，但也可以是I。
基團(tuán)R1和R2可以相同或不同，并優(yōu)選在苯環(huán)的3或4位。例如，在各種情況下它們彼此獨(dú)立地是H、烷基、OH、F、Cl、Br或I，或者一起是亞烷基，例如亞丙基、亞丁基或亞戊基，還可以是亞乙基氧基、亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。優(yōu)選，在各種情況下，它們也可以是烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基或丙氧基。
基團(tuán)R8優(yōu)選是，例如，COOH、COOA，如COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，但特別是COOH或COOA。
對(duì)于本發(fā)明整體來說，出現(xiàn)若干次所有的基團(tuán)可以相同或不同，即它們是彼此獨(dú)立的。
因此，本發(fā)明特別提涉及式I化合物，其中至少一個(gè)特定的基團(tuán)具有上述優(yōu)選的定義之一。一些優(yōu)選的化合物類型可以通過下面的亞結(jié)構(gòu)式Ia至If表示，這些亞結(jié)構(gòu)式相應(yīng)于式I，且其中未加任何進(jìn)一步詳細(xì)定義的基團(tuán)具有式I中所述的定義，但是其中在Ia中X是被COOH-、COOA-、CONH2-、CONA2-、CONHA-或CN-取代的R5，或者是苯基或苯甲基；在Ib中R1和R2一起是3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是被COOH-、COOA-、CONH2-、CONA2-、CONHA-或CN-取代的R5，或者是苯基或苯甲基；在Ic中R1、R2在各種情況下彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2也可以一起是3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是被COOH-、COOA-、CONH2-、CONA2-、CONHA-或CN-取代的R5，或者是苯基或苯甲基；在Id中R1、R2在各種情況下彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2也可以一起是3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X是被R8單取代的2-5個(gè)碳原子的亞烷基，或者是環(huán)己基、苯基或苯甲基，R3是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R4是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R8是COOH或COOA，A是1至6個(gè)碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；在Ie中R1、R2在各種情況下彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2也可以一起是3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R4是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8、4-R8-環(huán)己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基；在If中R1、R2在各種情況下彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2也可以一起是3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R4是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，X是-(CH2)2-5-R8，其中CH2基團(tuán)可以被O代替，或者X是4-R8-環(huán)己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基，R8是COOH或COOA。
式I的化合物以及制備它們所用的起始物也可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如描述于文獻(xiàn)中的方法(例如，標(biāo)準(zhǔn)著述如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在已知且適于所述反應(yīng)的條件下制備。也可以使用本領(lǐng)域已知且本文中沒有詳細(xì)描述的變化形式。
在式II或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X具有如上所述的定義，特別是所述的優(yōu)選定義。
如果L是反應(yīng)性的酯化的OH基團(tuán)，則優(yōu)選是1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺?；趸?或者6-10個(gè)碳原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋；趸?，也可以?-萘磺?；趸?。
式I的化合物可以優(yōu)選通過式II化合物與式III的化合物反應(yīng)來獲得。
如果需要，起始物也可以就地形成，以便它們不用從該反應(yīng)中分離，而是立即進(jìn)一步反應(yīng)形成式I的化合物。
另一方面，可以分步進(jìn)行該反應(yīng)。
一般來說，式II和III的起始物是已知的。如果它們是未知的，則可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
式II的化合物可以按照文獻(xiàn)中已知的方法制備，例如由4-氨基-3-烷氧羰基吡唑與腈環(huán)合，隨后環(huán)合的產(chǎn)物與三氯氧磷反應(yīng)(類似于Houben Weyl E9b/2)。
具體地講，式II化合物與式III化合物的反應(yīng)，在存在或不存在惰性溶劑的條件下，在約-20至約150℃，優(yōu)選20至100℃的溫度下進(jìn)行。
可能有利的是加入酸結(jié)合試劑，例如，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬如鉀、鈉或鈣的其它弱酸鹽，或者有機(jī)堿如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或者過量的胺組分。
適宜的惰性溶劑的實(shí)例為烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯。氯代烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚如乙二醇單甲基或單乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
還可以將式I化合物中的一種基團(tuán)X轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N基團(tuán)X，例如，將酯或氰基基團(tuán)水解為COOH基團(tuán)。
例如，可以用存在于水、水-THF或水-二噁烷中的NaOH或KOH在0至100℃將酯基團(tuán)水解。
羧酸可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯，例如，用亞硫酰氯，而這些氯化物可以依次轉(zhuǎn)變?yōu)轸弱０?。由這些羧酰胺以已知方法可以通過脫水獲得腈。
用堿可以將式I的酸可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸加成鹽，例如，通過等量的酸與堿在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，接著蒸發(fā)。對(duì)此反應(yīng)來說，特別適宜的堿是得到生理可接受鹽的堿。
因此，用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I的酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的銨鹽。
適于此反應(yīng)的堿包括，特別是，得到生理可接受鹽的有機(jī)堿，如乙醇胺。
另一方面，式I的堿可以用酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)酸加成鹽，例如，通過等量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，接著進(jìn)行蒸發(fā)。對(duì)于此反應(yīng)來說，特別適宜的酸是得到生理可接受鹽的那些。例如，可以使用無機(jī)酸，其實(shí)例為硫酸、硝酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，也可以使用有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一堿價(jià)或多堿價(jià)羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、枸櫞酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙-磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘-單-和-二磺酸及月桂基硫酸。與生理不能接受的酸形成的鹽，例如，苦味酸鹽，可以用來分離和/或純化式I的化合物。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽制備藥物制劑(特別是通過非化學(xué)途徑)的用途。此情況下，它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體載體或賦形劑一起制成適宜的劑型，如果適當(dāng)，可以與一種或多種其它活性化合物聯(lián)合。
本發(fā)明還涉及作為磷酸二酯酶V抑制劑的式I及其生理可接受鹽的藥物。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或一種其生理可接受鹽的藥物制劑。
這些制劑可以用作人或獸醫(yī)用藥物?？赡艿妮d體是適于腸內(nèi)(例如，口服)、非腸道或局部給藥的且不與這些新化合物反應(yīng)的無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)，其實(shí)例為水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。具體地講對(duì)于口服給藥，可以使用片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿、汁或滴劑；對(duì)于直腸給藥，可以使用栓劑；對(duì)于非腸道給藥，可以使用溶液劑，優(yōu)選油或水溶液，也可以使用混懸劑、乳液或埋植劑；而對(duì)于局部給藥，可以使用軟膏、霜或粉。這些新化合物也可以凍干并用所得凍干物，例如，來制備注射劑。上述制劑可以進(jìn)行滅菌和/或可以含有賦形劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或一種或多種其它活性物質(zhì)，例如，一種或多種維生素。
式I的化合物及其生理可接受的鹽可以用于控制疾病，在此控制過程中cGMP(環(huán)鳥苷一磷酸)水平升高導(dǎo)致對(duì)炎癥的抑制或預(yù)防作用以及肌肉松弛作用。本發(fā)明的化合物特別可以用于治療心血管系統(tǒng)疾病，并用于治療和/或處理性無能疾病。
在這些情況中，這些物質(zhì)一般優(yōu)選以每劑量單元約1至500mg，特別是約5至100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選約0.02至10mg/kg體重。但是，對(duì)于每個(gè)患者的特定劑量依賴于很多因素，例如，所用特定化合物的效力、年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、給藥的時(shí)間和途徑、排泄速度、藥物聯(lián)合形式以及所治療特定疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
在上文和下文中，所有的溫度單位為℃。在以下實(shí)施例中，“常規(guī)處理”含義如下根據(jù)終產(chǎn)物的組成，如果需要，就加入水，如果需要，則將制劑的pH調(diào)節(jié)為2至10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮，且將此殘余物在硅膠上通過色譜和/或通過結(jié)晶純化。
質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
實(shí)施例13g的3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯和1.9g的3-氯-4-甲氧基芐基胺(“A”)在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中，在60℃下，在碳酸鉀的存在下，攪拌12小時(shí)。過濾后，除去溶劑并以常規(guī)方式處理此混合物。得到4.6g的3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯，為無色油狀物。
“A”與2-[7-氯1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯反應(yīng)后類似地獲得2-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐基胺與3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯反應(yīng)類似地獲得3-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯。
“A”與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反應(yīng)后類似地獲得4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐基胺與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
“A”與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得5-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐基胺與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得5-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
“A”與7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得7-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐基胺與7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得7-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
“A”與2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-環(huán)己-1-基]乙酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}-乙酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐基胺與2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-環(huán)己-1-基]乙酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得2-{4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}-乙酸甲酯。
芐基胺與3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得3-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯；與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯；與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得5-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
“A”與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸甲酯反應(yīng)后，類似地獲得4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸甲酯，而3，4-亞甲基二氧基芐基胺反應(yīng)后類似地獲得4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸甲酯。
實(shí)施例24.3g的3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯溶解于30ml四氫呋喃(THF)中，并在加入10ml的10％氫氧化鈉后，在60℃下攪拌8小時(shí)。加入10％HCl后，分離沉淀的結(jié)晶并用甲醇重結(jié)晶。得到3.7g的3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，m.p.178℃。
通過與等量的氫氧化鉀甲醇溶液蒸發(fā)，得到該酸的鉀鹽，為無定形粉末。
類似地，由實(shí)施例1中提及的酯得到如下化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸，3-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.152℃；4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.172℃；5-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.159℃；5-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，乙醇胺鹽，m.p.160℃；7-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，7-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}-乙酸，2-{4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}-乙酸，3-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，5-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.185℃；
4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸，4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸。
類似地，獲得如下化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-異丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，環(huán)己基胺鹽，m.p.148℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.176℃；4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.187℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.206℃；4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.177℃；4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.208℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.250℃；4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.225℃；4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.201℃；5-[7-(4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.160℃；5-[7-(3-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.141℃；5-[7-(4-氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.148℃；5-[7-(3-氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.151℃。
實(shí)施例3將1.8g的4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基甲酸甲酯(“B”)和1.5g的3-氯-4-甲氧基芐基胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物在110℃下加熱4小時(shí)。冷卻后，以常規(guī)方式處理。得到2.2g的4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯。
類似于實(shí)施例2，由1.2的該酯，獲得了1.0個(gè)的4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，乙醇胺鹽，m.p.139℃。
類似于實(shí)施例1，由“B”和3，4-亞甲基二氧基芐基胺獲得4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲基酯，再將酯水解得到4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸。
類似地，獲得如下化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸，葡糖胺鹽，m.p.114℃，及4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
實(shí)施例4將1當(dāng)量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸和1.2當(dāng)量的亞硫酰氯在二氯甲烷中攪拌2小時(shí)。除去溶劑，并獲得3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰氯。將此產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至氨水中，攪拌1小時(shí)，且在常規(guī)處理后得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。
實(shí)施例5將1當(dāng)量的DMF和1當(dāng)量的草酰氯在0℃下溶解于乙腈中。然后，加入1當(dāng)量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。將此混合物攪拌1小時(shí)。常規(guī)處理后，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙腈。
實(shí)施例6類似于實(shí)施例1、2和3，通過相應(yīng)的氯代嘧啶衍生物與3，4-亞乙基二氧基芐基胺反應(yīng)，獲得如下的羧酸4-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}-乙酸，4-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸，4-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亞乙基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
類似地，通過與3，4-二氯芐基胺反應(yīng)得到如下化合物4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.209℃；3-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，
2-{4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}-乙酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
類似地，通過與3-氯-4-乙氧基芐基胺反應(yīng)獲得如下化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
類似地，通過與3-氯-4-異丙氧基芐基胺反應(yīng)獲得如下化合物4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，
7-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己基-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]環(huán)己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯乙酸。
實(shí)施例7類似于實(shí)施例1和2，得到化合物[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺鹽，m.p.138℃。
下列實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射瓶將100g式I活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液，用2N氫氯酸調(diào)節(jié)至pH6.5，進(jìn)行除菌過濾，分裝到注射小瓶中，在無菌條件下凍干并無菌封裝。每個(gè)小瓶中裝有5mg的活性化合物。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性化合物與100g大豆磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模中并任其冷卻。每個(gè)栓劑中含有20mg的活性化合物。
實(shí)施例C溶液劑用1g式I的活性化合物、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸水中制備溶液。將此溶液的pH調(diào)節(jié)至6.8，加至1升并通過輻射滅菌。此溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏將500mg的式I的活性化合物與99.5g的凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg的式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制為片劑，使每片中含有10mg的活性化合物。
實(shí)施例F包衣片劑按照實(shí)施例E的方法壓制片劑，并隨后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃芪膠和著色劑進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊將2kg的式I的活性化合物以常規(guī)方式填充到硬明膠膠囊中，使每個(gè)膠囊中含有20mg的活性化合物。
實(shí)施例H安瓿將1kg的式I活性化合物在60升雙蒸水中的溶液進(jìn)行除菌過濾，分裝到安瓿中，在無菌條件下凍干并無菌封裝。每個(gè)安瓿中含有10mg的活性化合物。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g的式I的活性化合物溶解于10升的等滲氯化鈉溶液中，并將此溶液裝入商購的帶有泵結(jié)構(gòu)的常規(guī)噴霧容器中。此溶液可以噴霧到口腔和鼻腔內(nèi)。噴霧啟動(dòng)一次(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物， 其中R1、R2在各種情況下各自獨(dú)立地是H、A、OH、OA或Hal，R1和R2一起也可以是3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-，-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3、R4在各種情況下彼此獨(dú)立地是H或A，X是被R8單取代的R5、R6或R7，R5是1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-基團(tuán)、O、S或SO代替，R6是5-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R7是苯基或苯甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是1至6個(gè)碳原子的烷基，而Hal是F、Cl、Br或I。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，它們是(a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸；(c)4-[7-(3，4-亞甲基二氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸；(d)5-[7-(芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸及其生理可接受鹽和溶劑化物。
3.權(quán)利要求1所述化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)式II的化合物 其中R3、R4和X定義如權(quán)利要求1，而L是Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性的酯化的OH基團(tuán)，與式III的化合物反應(yīng)， 其中R1和R2定義如上，或者b)式I化合物中，基團(tuán)X轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N基團(tuán)X，例如，通過將酯基水解為COOH基團(tuán)，或者將COOH基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)轷０坊蚯杌?，?或?qū)⑹絀的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠湟环N鹽。
4.制備藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的式I化合物和/或一種其生理可接受鹽和溶劑化物與至少一種固體、液體或半液體載體或賦形劑一起制成適宜的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于含有至少一種權(quán)利要求1所述的化合物和/或一種其生理可接受鹽和溶劑化物。
6.用于控制心血管系統(tǒng)疾病和用于處理和/或治療性無能疾病的權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物。
7.作為磷酸二酯酶V抑制劑的權(quán)利要求1所述的化合物及其生理可接受鹽和溶劑化物的藥物。
8.權(quán)利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物在制備控制心血管系統(tǒng)疾病及處理和/或治療性無能疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吡唑并[4,3－d]嘧啶類及其生理可接受鹽,其中R
文檔編號(hào)A61P9/00GK1377357SQ00813736
公開日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2000年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月6日
發(fā)明者R·約納斯, H·M·埃根韋勒, P·舍林, M·克里斯塔德勒, N·貝爾 申請(qǐng)人:默克專利股份公司