專利名稱：作為細(xì)胞粘附抑制劑的取代嘌呤衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物，它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥， 其中B、D、E、G、X、Y、Z、R1、R2和s具有如下指明的意義。式I化合物為有價(jià)值的藥理活性化合物。它們是玻連蛋白受體拮抗劑和細(xì)胞粘附抑制劑，并且適用于治療和預(yù)防基于在細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用過程中玻連蛋白受體及其配體之間相互作用的疾病，或者通過影響這樣的相互作用能夠預(yù)防、緩解或治愈的疾病。例如，它們能夠應(yīng)用于抑制經(jīng)破骨細(xì)胞的骨吸收，因此用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，或用于抑制血管平滑肌系統(tǒng)的不需要的細(xì)胞增殖或血管發(fā)生。本發(fā)明另外涉及制備式I化合物的方法、它們的用途，尤其是作為藥物中的活性成分的用途，和包含它們的藥用組合物。
人骨經(jīng)歷包含骨吸收和骨形成的恒定動態(tài)更新過程。通過專門用于這些目的的多種類型細(xì)胞控制這些過程。骨吸收基于經(jīng)破骨細(xì)胞的骨基質(zhì)的破壞。大多數(shù)骨疾病基于骨形成和骨吸收之間的紊亂平衡。骨質(zhì)疏松癥是一種其特征在于低骨質(zhì)且增強(qiáng)導(dǎo)致增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨脆性的疾病。這是由于進(jìn)行重新再造期間新骨形成對抗骨吸收的不足所致。常規(guī)骨質(zhì)疏松癥治療包括例如給予二膦酸鹽、雌激素、雌激素/孕激素(激素替代療法或HRT)、雌激素激動劑/拮抗劑(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或SERMs)、降鈣素、維生素D類似物、甲狀旁腺激素、生長激素促分泌素或氟化鈉(Jardine等，Annual Reports inMedicinal Chemistry 31(1996)211)。
活化的破骨細(xì)胞為其除去骨基質(zhì)的具有高達(dá)400μm直徑的多形核細(xì)胞?；罨钠乒羌?xì)胞附著于骨基質(zhì)表面并分泌蛋白水解酶和酸進(jìn)入到它們的細(xì)胞膜與骨基質(zhì)之間稱作“密封區(qū)”的區(qū)域。酸性環(huán)境和蛋白酶引起骨破壞。式I化合物抑制經(jīng)破骨細(xì)胞的骨吸收。
研究已顯示破骨細(xì)胞附著于骨受到破骨細(xì)胞的細(xì)胞表面上整聯(lián)蛋白受體的控制。整聯(lián)蛋白為包括尤其是血小板上的血纖蛋白原受體αIIbβ3和玻連蛋白受體αvβ3在內(nèi)的受體超家族。玻連蛋白受體αvβ3為膜糖蛋白，其在多種細(xì)胞例如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌系統(tǒng)的細(xì)胞、破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)。在破骨細(xì)胞膜上表達(dá)的玻連蛋白受體αvβ3控制附著于骨和骨吸收的過程，因此促進(jìn)了骨質(zhì)疏松。在這種情況中，αvβ3結(jié)合于骨基質(zhì)蛋白例如骨橋蛋白、骨唾液蛋白和血小板反應(yīng)蛋白，它們包含三肽基元Arg-Gly-Asp(或RGD)。
Horton與同事描述RGD肽和抗玻連蛋白受體抗體(23C6)，其通過破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞遷移抑制牙齒破壞(Horton等，Exp.Cell.Res.195(1991)368)。在J.Cell Biol.111(1990)1713中，Sato等描述來自蛇毒的RGD肽鋸鱗血抑肽作為組織培養(yǎng)中的有效骨吸收抑制劑和作為破骨細(xì)胞粘附于骨的抑制劑。Fisher等(Endocrinology 132(1993)1411)和Yamamoto等(Endocrinology 139(1998)1411)能夠顯示鋸鱗血抑肽在大鼠中也抑制體內(nèi)骨吸收。
另外據(jù)顯示主動脈血管平滑肌系統(tǒng)的人細(xì)胞上的玻連蛋白αvβ3刺激這些細(xì)胞遷移進(jìn)入到新內(nèi)膜(neointima)，其最終導(dǎo)致血管成形術(shù)后的動脈硬化和再狹窄(Brown等，Cardiovascular Res.28(1994)1815)。Yue等(Pharmacology Reviews and Communications 10(1998)9)顯示使用αvβ3拮抗劑抑制新內(nèi)膜的形成。
Brooks等(Cell 79(1994)1157)顯示通過在血管形成期間誘導(dǎo)血管細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡，抗αvβ3抗體或αvβ3拮抗劑能夠引起腫瘤皺縮。玻連蛋白受體αvβ3也參與多種其它類型癌癥的進(jìn)展且在惡性黑素瘤細(xì)胞中過度表達(dá)(Engleman等，Anual Reports in MedicinalChemistry 31(1996)191)。黑素瘤侵襲與該過度表達(dá)相關(guān)(Stracke等，Encylopedia of Cancer，第III卷，1855，Academic Press，1997；Hillis等，Clinical Science 91(1996)639)。Carron等(Cancer Res.58(1998)1930)描述使用αvβ3拮抗劑抑制腫瘤生長和抑制惡性腫瘤的高血鈣癥。
Friedlander等(Science 270(1995)1500)描述抗αvβ3抗體或αvβ3拮抗劑，它們抑制bFGF誘導(dǎo)的大鼠眼血管發(fā)生過程，這種性質(zhì)可用于治療視網(wǎng)膜變性和治療牛皮癬。Storgard等(J.Clin.Invest.103(1999)47)描述αvβ3拮抗劑在治療關(guān)節(jié)炎疾病中的用途。
因此玻連蛋白受體的影響或其中它所參與的相互作用的影響提供影響不同疾病狀態(tài)的可能性，對于這些疾病治療和預(yù)防一直需要適宜的藥用活性成分。
EP-A-528586和EP-A-528587公開氨基烷基取代的或雜環(huán)基取代的苯丙氨酸衍生物，WO-A-95/32710公開作為經(jīng)破骨細(xì)胞的骨吸收抑制劑的芳基衍生物。在WO-A-95/28426中描述作為骨吸收、血管發(fā)生和再狹窄抑制劑的RGD肽。國際專利申請PCT/EP98/08051公開氨基甲酸酯衍生物，國際專利申請PCT/EP99/00242公開為玻連蛋白受體拮抗劑的磺酰胺。在WO-A-98/08840和WO-A-98/18461中公開另外的玻連蛋白受體拮抗劑。在EP-A-853084中描述作為骨吸收抑制劑的取代嘌呤衍生物。另外的研究已顯示式I化合物為特別強(qiáng)的玻連蛋白受體和經(jīng)破骨細(xì)胞的骨吸收抑制劑。
本發(fā)明涉及以所有它們的立體異構(gòu)形式存在的式I化合物和以所有比例存在的其混合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥； 其中B為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰基氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)B相互獨(dú)立并可為相同或不同的，或者B指的是稠合于包含基團(tuán)G和Z的6-元環(huán)的芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)；D為-C(O)-N(R6)-、-NR6-C(O)-、-NR6-C(O)-N(R6)-、-NR6-C(S)-N(R6)-、-C(S)-N(R6)-或-C(R6)＝N-N(R6)-，其中D表示的二價(jià)基團(tuán)通過助其右側(cè)的游離鍵結(jié)合于基團(tuán)E；E選自以下的基團(tuán) R6-C(＝NR6)-NR6-和R6R6’N-C(＝NR6)-；G為N、CH或C((C1-C4)-烷基)；X為氫、-NR6R6’、氟、氯、溴、-OR6、-SR6、羥基-(C1-C6)-烷基-NH-、(羥基-(C1-C6)-烷基)2N-、氨基-(C1-C6)-烷基-NH-、(氨基-(C1-C6)-烷基)2N-、羥基-(C1-C6)-烷基-O-、羥基-(C1-C6)-烷基-S-或-NH-C(O)-R6；Y具有R6的含義中的一個(gè)或?yàn)榉?、氯、溴、氰基?NR6R6’、-OR6、-SR6或羥基-(C1-C6)-烷基-NH-；Z為N或CH；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次，包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰基氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基；R2為-C(O)R5、-C(S)R5、-S(O)pR5、-P(O)R5R5’或4-元至8-元飽和或不飽和雜環(huán)的基團(tuán)，其包含1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R3為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)R3相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；R4為氫、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-；R5和R5’為羥基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C8)-烷氧基-或-NR6R6’，其中基團(tuán)R5和R5’相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；R6和R6’為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中在芳基基團(tuán)中，一、二、三、四或五個(gè)環(huán)碳原子能夠由選自氮、氧和硫的雜原子置換，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中在芳基-烷基-基團(tuán)的芳基部分中，一、二、三、四或五個(gè)環(huán)碳原子能夠由選自氮、氧和硫的雜原子置換，或者R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成4-元至8-元環(huán)系統(tǒng)，其中除R6和R6’連接的氮原子以外，所述環(huán)系可以包含一、二或三個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且其可以為不飽和或飽和的，其中所有基團(tuán)R6和R6’相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；r為零、一、二、三或四；s為零、一、二、三或四；v為零、一、二或三；p為一或二；其中，替代式I中所示的嘌呤結(jié)構(gòu)，也能夠以3-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)、7-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)或7-去氮雜-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)存在。
可在式I化合物中出現(xiàn)多次的所有的基團(tuán)和數(shù)字(或符號)，例如，基團(tuán)B、R3、R6、R6’，而且所有應(yīng)用的其它的基團(tuán)也可相互獨(dú)立具有所指明的含義。它們都為相同或不同的。同樣，可出現(xiàn)多次的雜環(huán)中的雜原子或基團(tuán)中的取代基可以在每一種情況中相互獨(dú)立具有所指明的含義且都可以為相同或不同的。
烷基可以為直鏈或分枝的且可以為飽和的或單不飽和或多不飽和的。如果它們帶有取代基或作為其它基團(tuán)上的取代基出現(xiàn)這也是適用的，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基中。取代烷基能夠在任何適宜的位置上被取代。包含1-18個(gè)碳原子的烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基和十八烷基，所有這些基團(tuán)的正-異構(gòu)體、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、異癸基、3-甲基戊基、2，3，4-三甲基己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。由基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基形成烷基的優(yōu)選組。
不飽和烷基可包含一或多個(gè)例如一、二或三個(gè)雙鍵和/或叁鍵。當(dāng)然，不飽和烷基必須具有至少兩個(gè)碳原子。不飽和烷基的實(shí)例為鏈烯基例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基或3-甲基-2-丁烯基，或炔基例如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。當(dāng)它們被取代時(shí)，烷基也能夠?yàn)椴伙柡偷?。?yōu)選不飽和烷基為單-不飽和的且包含一個(gè)雙鍵或叁鍵。
涉及烷基的這些陳述相應(yīng)應(yīng)用于可看作二價(jià)或多價(jià)烷基的基團(tuán)，例如在像羥基-烷基-那樣的取代烷基中的烷基部分。通過鍵使取代烷基的取代基連接于烷基部分的鍵和通過鍵使烷基部分連接于其相鄰基團(tuán)的鍵能夠定位在任何需要的位置。
環(huán)烷基可以為單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)，即它們能夠?yàn)閱苇h(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基，條件是它們具有適宜數(shù)目的碳原子且母體烴是穩(wěn)定的。二環(huán)或三環(huán)烷基必須具有至少4個(gè)碳原子。二環(huán)或三環(huán)烷基優(yōu)選具有至少5個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有至少6個(gè)碳原子，且在各自的定義中最多可達(dá)的碳原子數(shù)目是指定的。因此，(C3-C14)-環(huán)烷基包括(但不局限于)例如(C3-C14)-單環(huán)烷基、(C6-C14)-二環(huán)烷基和(C6-C14)-三環(huán)烷基，和(C3-C12)-環(huán)烷基包括(但不局限于)例如(C3-C12)-單環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基和(C6-C12)-三環(huán)烷基。
單環(huán)烷基為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基或環(huán)十四烷基，其能夠由例如(C1-C4)-烷基取代。可被提及的取代環(huán)烷基的實(shí)例為4-甲基環(huán)己基和2，3-二甲基環(huán)戊基。
二環(huán)烷基和三環(huán)烷基同樣可以是未取代的或例如由一或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或一或多個(gè)相同或不同的(C1-C4)-烷基，例如甲基或異丙基，優(yōu)選為甲基，在任何所需的適宜的位置上取代。二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)被結(jié)合的鍵能夠定位于分子中任何所需的位置上；因此借助橋頭原子或橋上的原子能夠結(jié)合基團(tuán)。結(jié)合所述基團(tuán)的鍵也能夠定位于任何所需的立體化學(xué)位置，例如在外-位或內(nèi)-位上。
二環(huán)系統(tǒng)的母體結(jié)構(gòu)的實(shí)例為降冰片烷(＝二環(huán)[2.2.1]庚烷)、二環(huán)[2.2.2]辛烷和二環(huán)[3.2.1]辛烷。由氧代基團(tuán)取代的系統(tǒng)的實(shí)例為樟腦(＝1，7，7-三甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷)。三環(huán)系統(tǒng)的母體結(jié)構(gòu)的實(shí)例為twistane(＝三環(huán)[4.4.0.03，8]癸烷)、金剛烷(＝三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷)、降金剛烷(＝三環(huán)[3.3.1.03，7]壬烷)、三環(huán)[2.2.1.02，6]庚烷、三環(huán)[5.3.2.04，9]十二烷、三環(huán)[5.4.0.02，9]十一烷或三環(huán)[5.5.1.03，11]十三烷。衍生于金剛烷的基團(tuán)可以是1-金剛烷基或2-金剛烷基。
(C5-C14)-芳基包括雜環(huán)(C5-C14)-芳基(＝(C5-C14)-雜芳基)，其中一或多個(gè)5至14個(gè)環(huán)碳原子由雜原子例如氮、氧或硫替代，和碳環(huán)(C6-C14)-芳基。碳環(huán)(C6-C14)-芳基的實(shí)例為苯基、萘基如1-萘基或2-萘基、聯(lián)苯基如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基或4-聯(lián)苯基、蒽基或芴基，其中(C6-C12)-芳基特別是1-萘基、2-萘基和苯基為優(yōu)選。如果不另外指出，芳基特別是苯基可以是未取代的或由一或多個(gè)，優(yōu)選一、二或三個(gè)相同或不同的取代基取代。特別取代的芳基能夠由選自以下相同或不同的基團(tuán)取代，包括(C1-C8)-烷基特別是(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基特別是(C1-C4)-烷氧基、氟、氯和溴、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-((C1-C4)-烷基)氨基、三氟甲基、羥基、亞甲二氧基、氰基、羥基羰基-、氨基羰基-、(C1-C4)-烷氧基羰基-、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、四唑基、(R9O)2P(O)-和(R9O)2P(O)-O-，其中R9為氫、(C1-C10)-烷基、(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基。一般僅最多兩個(gè)硝基能夠存在于式I化合物中，且在式I化合物的定義中所提及的相似的所有其它基團(tuán)、取代基或雜原子只可以以這樣的位置和以這樣的數(shù)目和以這樣的聯(lián)合，存在于式I化合物中，以使生成的分子是穩(wěn)定的且不存在對所打算的用途不需要的特性。
在單取代苯基中，取代基能夠定位于2-位、3-位或4-位，3-位和4-位為優(yōu)選。如果苯基為雙取代的，取代基可以處于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在二取代的苯基中，兩個(gè)取代基優(yōu)選定位于相對鍵合位置的3，4-位。在三取代的苯基中，取代基可以處于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。相似地，萘基和其它的芳基能夠在任何所需的位置被取代，例如1-萘基在2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位，2-萘基在1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位。
除碳環(huán)系統(tǒng)以外，(C5-C14)-芳基也能夠?yàn)閱苇h(huán)或多元環(huán)，例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)、芳環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3、4或5個(gè)環(huán)碳原子由雜原子替代，特別是由相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子替代。雜環(huán)(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基的實(shí)例為諸如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基的吡啶基、諸如2-吡咯基和3-吡咯基的吡咯基、諸如2-呋喃基和3-呋喃基的呋喃基、諸如2-噻吩基和3-噻吩基的噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、噠嗪基、哌嗪基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、β-咔啉基或這些基團(tuán)的苯并-稠合的、環(huán)戊二烯并-稠合的、環(huán)己二烯并-稠合的或環(huán)庚三烯并-稠合的衍生物。所述雜環(huán)系統(tǒng)可在任何適宜的位置由以上列出的涉及碳環(huán)芳基系統(tǒng)的取代基取代。
在這些雜芳基系列中，具有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子特別是1或2個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，且可以為未取代或由1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代的單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)為優(yōu)選(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基羰基-、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基。在此特別優(yōu)選的是具有1、2或3個(gè)雜原子，特別是具有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳族5-元至10-元環(huán)系統(tǒng)，其可以由1至2個(gè)選自以下的取代基取代，包括(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基。更特別優(yōu)選是包含1或2個(gè)特別是1個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-元或6-元單環(huán)雜芳基和9-元或10-元二環(huán)雜芳基，其為未取代的或如先前描述那樣被取代。
以上與芳基有關(guān)的陳述也相應(yīng)應(yīng)用于在像例如芳基-烷基-那樣的基團(tuán)中的芳基部分。在芳基部分中也帶有以上列出的取代基的芳基-烷基-的實(shí)例為芐基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
除以上提及的雜芳基以外，作為飽和和不飽和雜環(huán)系統(tǒng)像其雜環(huán)基可衍化的4-元至8-元環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例，如果它們與相應(yīng)基團(tuán)的定義相一致，可提及的有氮雜環(huán)丁烷、四氫吡喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氫異噁唑、四氫異噁唑、1，3-二氧戊環(huán)、1，2-二硫戊環(huán)、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、2，3-二氫噻吩、2，5-二氫噻吩、四氫噻吩、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、咪唑烷、2-噁唑啉、3-噁唑啉、4-噁唑啉、噁唑烷、2-噻唑啉、3-噻唑啉、4-噻唑啉、噻唑烷、2H-噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃。
如果在基團(tuán)E表示的雜環(huán)基的式中，基團(tuán)借以結(jié)合于基團(tuán)D的鍵，和/或取代基R3借以結(jié)合于基團(tuán)的鍵，未直接指向具體的環(huán)碳原子但通過環(huán)的側(cè)鏈繪出，這意味著基團(tuán)借以結(jié)合于基團(tuán)D的鍵和/或取代基R3借以連接的鍵能夠定位于該基團(tuán)的任何適宜的環(huán)碳原子上。因此，例如在E表示的1-(R4)-咪唑-2-基和1-(R4)-4，5-二氫咪唑-2-基中，取代基R3能夠存在于4-位和/或5-位，在E表示的1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基中，取代基R3能夠存在于4-位和/或5-位和/或6-位，在吲哚基中取代基R3能夠存在于任何適宜的環(huán)碳原子上且通過任何適宜的環(huán)碳原子，優(yōu)選通過2-位或3-位能夠結(jié)合于吲哚基。E表示的1，3-噁唑基或1，3-噻唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基、1，3-噁唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基，其中2-基的基團(tuán)為優(yōu)選，且在所有這些基團(tuán)中，取代基R3能夠存在于未結(jié)合于基團(tuán)D的任何一個(gè)或兩個(gè)碳原子上。
存在于式I化合物中的光學(xué)活性碳原子可相互獨(dú)立具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式I化合物可以純對映體或純非對映體的形式或以對映體混合物的形式例如以外消旋體，或非對映體混合物的形式呈現(xiàn)。本發(fā)明涉及純對映體和對映體混合物以及純非對映體和非對映體混合物兩者。本發(fā)明包括兩種或多于兩種的式I立體異構(gòu)體的混合物，且其包括以混合物形式存在的所有比例的立體異構(gòu)體。包含相應(yīng)結(jié)構(gòu)單元的式I化合物也能夠作為E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或反式異構(gòu)體或順式異構(gòu)體)呈現(xiàn)。本發(fā)明涉及純E異構(gòu)體、純Z異構(gòu)體、純順式異構(gòu)體、純反式異構(gòu)體且涉及以所有比例存在的E/Z混合物和順式/反式混合物。本發(fā)明也包括所有互變異構(gòu)體形式的式I化合物。例如通過層析法，能夠?qū)珽/Z異構(gòu)體在內(nèi)的非對映體分離為各自的異構(gòu)體。通過常規(guī)方法，例如通過手性相層析法或通過拆分，例如通過用光學(xué)活性的酸或堿將得到的非對映體鹽結(jié)晶，能夠?qū)⑼庀w分離為兩種對映體。通過使用立體化學(xué)相同的起始原料或通過使用立體選擇性反應(yīng)，也能夠得到立體化學(xué)相同的式I化合物。
式I化合物生理學(xué)上可耐受的鹽為生理學(xué)上可接受的非毒性鹽，特別是藥學(xué)上可使用的鹽。包含酸性基團(tuán)例如羧基的式I化合物這樣的鹽為例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，且也為具有生理學(xué)上可耐受的季銨離子的鹽和與氨和生理學(xué)上可耐受的有機(jī)胺如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥基乙基)胺所成的酸加成鹽。式I化合物中的堿性基團(tuán)能夠例如與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或與有機(jī)羧酸和磺酸如乙酸、枸櫞酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬嵝纬伤峒映甥}。同時(shí)包含堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)例如除堿性氮原子以外包括羧基的式I化合物可作為兩性離子(或內(nèi)銨鹽或內(nèi)鹽)存在，其同樣包括在本發(fā)明中。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，例如通過在溶劑或稀釋劑中使式I化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或堿結(jié)合，或經(jīng)陽離子交換或陰離子交換從其它的鹽能夠得到式I化合物的鹽。本發(fā)明一個(gè)目的也為式I化合物所有的鹽，其由于低生理學(xué)耐受性并不直接適用于藥物但例如適合作為進(jìn)行式I化合物的進(jìn)一步化學(xué)修飾的中間體或作為制備生理學(xué)上可耐受的鹽的起始原料。
本發(fā)明另外包括式I化合物的所有溶劑合物，例如水合物或與醇的加成物，也包括像酯、前藥和其它的生理學(xué)上可耐受的衍生物以及式I化合物的活性代謝物那樣的式I化合物的衍生物。本發(fā)明特別涉及式I化合物的前藥，其在生理?xiàng)l件下能夠轉(zhuǎn)化為式I化合物。式I化合物的適宜的前藥，即本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的具有以所需的方式改善的性質(zhì)的式I化合物的化學(xué)修飾的衍生物。例如在Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115、Design of Prodrugs，H.Bundgaard(編輯)，Elsevier，1985或H.Bundgaard，Drugs of Future，16(1991)443中，可發(fā)現(xiàn)與前藥及其制備有關(guān)的更詳細(xì)的信息，其通過引用全部結(jié)合到本文中。式I化合物的適宜的前藥特別為羧酸基團(tuán)的酯前藥和酰胺前藥，特別是R2表示的COOH基團(tuán)，例如烷基酯，并且也為可?；暮鶊F(tuán)例如氨基或四氫1，5-二氮雜萘基團(tuán)的?；八幒桶被姿狨デ八?。在?；八幓虬被姿狨デ八幹?，在這樣基團(tuán)中的氮原子上一或多個(gè)例如一或兩個(gè)氫原子由?；虬被姿狨セ鶊F(tuán)置換。用于酰基前藥和氨基甲酸酯前藥的適宜的?；桶被姿狨セ鶊F(tuán)為例如基團(tuán)R10-C(O)-和R11O-C(O)-，其中R10為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中1至5個(gè)碳原子可由雜原子例如氮、氧或硫替代，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基部分中的1至5個(gè)碳原子能夠由雜原子例如氮、氧或硫替代，且其中R11具有除氫以外的對R10指明的含義。
另外，本發(fā)明不局限于式I中所示的化合物，其包含實(shí)際嘌呤結(jié)構(gòu)，而且也包括替代式I中所示的嘌呤結(jié)構(gòu)的那些類似物化合物，本發(fā)明還包含3-去氮雜嘌呤亞結(jié)構(gòu)、7-去氮雜嘌呤亞結(jié)構(gòu)或7-去氮雜-8-氮雜嘌呤亞結(jié)構(gòu)，即替代實(shí)際嘌呤環(huán)系統(tǒng)的這些化合物包含式IIa、式IIb或式IIc的環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)， 其中連接于基團(tuán)Z的圓弧表示包含基團(tuán)G和Z且由基團(tuán)E-D-連接的式I化合物中的6-元環(huán)且其中基團(tuán)R1SO2-NH-CH(R2)-CH2-縮寫為-EAS。所有以上和以下與式I化合物有關(guān)的解釋相應(yīng)地應(yīng)用于這些化合物。除非另外指明，如果討論式I化合物，那么去氮雜類似物和去氮雜-氮雜類似物也包括在內(nèi)。在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選存在式I中所示的實(shí)際嘌呤結(jié)構(gòu)，其中在3-位和7-位的氮原子實(shí)際存在且基團(tuán)Y結(jié)合的碳原子實(shí)際存在于8-位。
能夠攜帶取代基B的式I化合物中的6-元環(huán)可以是未取代或取代的，其中在取代的環(huán)上，取代基B能夠存在于任何所需的位置上。如果環(huán)是未取代的，這意味著指明取代基B數(shù)目的數(shù)字s為零。在這樣的情況中，即如果環(huán)是未取代的且數(shù)字s為零，該環(huán)上所有可能的取代位置帶有氫原子，所述環(huán)未被使之結(jié)合于相鄰的式I中描述的基團(tuán)的鍵占據(jù)。如果環(huán)被取代，這意味著它帶有一或多個(gè)選自B的定義中列出的那些基團(tuán)和原子中的基團(tuán)或不為氫的原子，且數(shù)字s不為零。在這樣的情況中，即如果環(huán)被取代且數(shù)字s不為零，該環(huán)上所有位置帶有氫原子，所述環(huán)未被取代基B或使之結(jié)合于相鄰的式I中描述的基團(tuán)的鍵占據(jù)。數(shù)字s優(yōu)選為零、一或二，更優(yōu)選為零，即在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有基團(tuán)G和Z的6-元環(huán)不帶有取代基B。
與取代基B有關(guān)的這些陳述相應(yīng)應(yīng)用于取代基R3，其能夠存在于基團(tuán)E的定義中列出的基團(tuán)中。因此，如果E的定義中列出的基團(tuán)能夠帶有取代基R3，它可以是未取代的或由R3取代，其中在取代的基團(tuán)中，取代基R3能夠存在于任何所需的位置上。如果基團(tuán)未由R3取代，這就意味著指明取代基R3數(shù)目的數(shù)字r為零。在這樣的情況中，即如果基團(tuán)未由R3取代且數(shù)字r為零，在該基團(tuán)中所有可能的取代基位置能夠帶有氫原子，該基團(tuán)未由連接其相鄰基團(tuán)D的線表示的鍵占據(jù)或該基團(tuán)未由在式中描述的基團(tuán)占據(jù)。如果基團(tuán)被取代，這就意味著它帶有一或多個(gè)來自R3定義中列出的這些基團(tuán)和原子中的基團(tuán)和不為氫的原子，且數(shù)字r不為零。在這樣的情況中，即如果基團(tuán)被取代且數(shù)字r不為零，該基團(tuán)未被取代基R3或式中描述的其它的基團(tuán)占據(jù)的或使之結(jié)合于相鄰的基團(tuán)D的所有位置帶有氫原子。當(dāng)然，在E表示的具體基團(tuán)中的數(shù)字r不能超過該基團(tuán)中可能的取代基位置的數(shù)目。例如，在1位帶有基團(tuán)R4的咪唑-2-基中僅有兩個(gè)取代基R3能夠存在，故r只能為0、1或2。在4，5-二氫咪唑-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基中，最多可存在四個(gè)取代基，例如最多可達(dá)四個(gè)烷基，故r可為0、1、2、3或4。一般數(shù)字r優(yōu)選為零，一或二，更優(yōu)選為零，即在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，E表示的基團(tuán)不帶有任何取代基R3。
編號v優(yōu)選為1或2，即在E表示的雜環(huán)基團(tuán)的相應(yīng)式中的基團(tuán)(＜)v優(yōu)選為基團(tuán)-CH2-或-CH2-CH2-。
基團(tuán)B優(yōu)選相互獨(dú)立為羥基或(C1-C18)-烷基，更優(yōu)選為羥基或(C1-C6)-烷基，特別優(yōu)選為羥基或(C1-C4)-烷基。在取代基B指的是其稠合于包含基團(tuán)G和Z的6-元環(huán)的芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的情況中，這樣的環(huán)系統(tǒng)優(yōu)選稠合于所述6-元環(huán)的旁側(cè)，其既不包含基團(tuán)G也不包含基團(tuán)Z。如果芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)稠合于包含基團(tuán)G和Z的6-元環(huán)，優(yōu)選一或兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè)，環(huán)系統(tǒng)稠合于所述環(huán)?？沙砗嫌诎鶊F(tuán)G和Z的6-元環(huán)的優(yōu)選環(huán)系統(tǒng)為環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)、萘環(huán)和吡啶環(huán)，通過其碳原子2和3或通過其碳原子3和4可稠合后者環(huán)，特別是苯環(huán)。
基團(tuán)D優(yōu)選為-C(O)-N(R6)-，其中該二價(jià)基團(tuán)通過其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E。
基團(tuán)E優(yōu)選為選自以下的基團(tuán) 和R6R6’N-C(＝NR6)-，更優(yōu)選為選自以下的基團(tuán) 和R6R6’N-C(＝NR6)-，特別優(yōu)選為選自以下的基團(tuán) 和 更特別優(yōu)選為基團(tuán) 基團(tuán)G優(yōu)選為N或CH，更優(yōu)選為CH。
基團(tuán)X優(yōu)選為氫、NR6R6’、羥基-(C1-C6)-烷基-NH-或-NH-C(O)-R6，更優(yōu)選為氫、NR6R6’或-NH-C(O)-R6，特別優(yōu)選為氫或NH2，更特別優(yōu)選為氫。
基團(tuán)Y優(yōu)選為氫。
基團(tuán)Z優(yōu)選為N，即氮原子。
R1優(yōu)選為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基-，更優(yōu)選為(C5-C14)-芳基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次，包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C5-C14)-芳基。
R2優(yōu)選為-C(O)R5。R2表示的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為基團(tuán)四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻二唑基中的一個(gè)，它們借助碳原子結(jié)合。
基團(tuán)R3優(yōu)選為(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基或(C1-C6)-烷氧基，更優(yōu)選為(C1-C6)-烷基、氟、氯、溴、氰基、羥基或(C1-C6)-烷氧基，其中所有基團(tuán)R3相互獨(dú)立且能夠?yàn)橄嗤虿煌摹?br> R4優(yōu)選氫或(C1-C4)-烷基，更優(yōu)選為氫。
基團(tuán)R5和R5’優(yōu)選相互獨(dú)立為羥基或(C1-C8)-烷氧基，更優(yōu)選為羥基或(C1-C6)-烷基，特別優(yōu)選優(yōu)選為羥基或(C1-C6)-烷基。
R6和R6’優(yōu)選為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，或者R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成4-元至6-元環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系除R6和R6’連接的氮原子以外，還可包含一或兩個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且其能夠?yàn)椴伙柡突蝻柡偷?，其中所有的基團(tuán)R6和R6’相互獨(dú)立并可以相同或不同。R6和R6’更優(yōu)選為氫或(C1-C4)-烷基，或者R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成4-元至6-元環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系除R6和R6’連接的氮原子以外，還可包含一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且其能夠?yàn)椴伙柡突蝻柡偷摹6和R6’特別優(yōu)選為氫或(C1-C4)-烷基，更特別優(yōu)選R6為氫。R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成的環(huán)系統(tǒng)的基團(tuán)優(yōu)選衍生于飽和環(huán)系統(tǒng)，更優(yōu)選其衍生于以下環(huán)系統(tǒng)之一，包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪。特別優(yōu)選基團(tuán)R6R6’N-為以下基團(tuán)之一，包括吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基和4-取代的哌嗪-1-基等，例如4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基。
在本發(fā)明式I化合物中，多種基團(tuán)、殘基和數(shù)字編號能夠相互獨(dú)立地具有以上優(yōu)選的定義或能夠具有一或多種在它們的關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)和殘基相應(yīng)定義或一般解釋中給出的具體意義。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為那些式I化合物，其中一或多種基團(tuán)具有優(yōu)選的定義，或具有一或多種在它們的相應(yīng)定義或一般解釋中給出的具體的意義，所有這樣的優(yōu)選的定義和具體的意義的組合為本發(fā)明一個(gè)目的。
例如，通過式I化合物形成一組以所有它們的立體異構(gòu)形式及其以所有比例的混合物存在的優(yōu)選的化合物，及其生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥，其中B為(C1-C18)-烷基或羥基，其中所有基團(tuán)B相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；D為-C(O)-N(R6)-，其中該二價(jià)基團(tuán)借助其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E；E為選自以下的基團(tuán) 和R6R6’N-C(＝NR6)-；G為N或CH；X為氫；Y為氫；Z為N或CH；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次，包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基；R2為-C(O)R5；R3為(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基或(C1-C6)-烷氧基，其中所有基團(tuán)R3相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；R4為氫或(C1-C6)-烷基；R5為羥基或(C1-C8)-烷氧基；R6和R6’為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中在芳基基團(tuán)中一、二或三個(gè)環(huán)碳原子能夠由選自氮、氧和硫的雜原子置換，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中在芳基-烷基-基團(tuán)的芳基部分中一、二或三個(gè)環(huán)碳原子能夠由選自氮、氧和硫的雜原子置換，或者R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成4-元至6-元環(huán)系統(tǒng)，除R6和R6’連接的氮原子以外所述環(huán)還可包含一、二或三個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且其可以為不飽和或飽和的，其中所有基團(tuán)R6和R6’相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；r為0、1、2、3或4；s為0、1、2、3或4；v為1、2或3；其中在這組化合物中不包括具有3-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)、7-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)或7-去氮雜-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。
例如，通過式I化合物形成一組以所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物存在的更優(yōu)選化合物，及其生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥，其中B為(C1-C6)-烷基或羥基，其中所有基團(tuán)B相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；D為-C(O)-N(R6)-，其中該二價(jià)基團(tuán)借助其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E；E為選自以下的基團(tuán) 和R6R6’N-C(＝NR6)-；G為N或CH；X為氫；Y為氫；Z為N；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次，包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基；R2為-C(O)R5；R3為(C1-C6)-烷基、氟、氯、溴、氰基、羥基或(C1-C6)-烷氧基，其中所有基團(tuán)R3相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；R4為氫或(C1-C4)-烷基；R5為羥基或(C1-C6)-烷氧基；R6和R6’為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，或者R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成4-元至6-元環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系除R6和R6’連接的氮原子以外，它還可包含一或兩個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且其可以為不飽和或飽和的，
其中所有基團(tuán)R6和R6’相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；r為0、1、2、3或4；s為0、1或2；其中在這組化合物中不包括具有3-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)、7-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)或7-去氮雜-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。
例如，通過式I化合物形成一組以所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物存在的特別優(yōu)選的化合物，及其生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥，其中D為-C(O)-N(R6)-，其中該二價(jià)基團(tuán)借助其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E；E為選自以下的基團(tuán) 和 G為CH；X為氫；Y為氫；Z為N；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次，包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基；R2為-C(O)R5；R4為氫或(C1-C4)-烷基；R5為氫或(C1-C6)-烷氧基；R6為氫或(C1-C4)-烷基；s為0；其中在這組化合物中不包括具有3-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)、7-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)或7-去氮雜-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。在這組化合物中在基團(tuán)E中的取代基數(shù)目r為0。
例如，通過式I化合物形成一組以所有它們的立體異構(gòu)形式存在的更特別優(yōu)選的化合物和以所有比例存在的它們的混合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥，其中D為-C(O)-NH-，其中該二價(jià)基團(tuán)借助其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E；E為以下基團(tuán) G為CH；X為氫；Y為氫；Z為N；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次，包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C5-C14)-芳基；R2為-C(O)R5；R5為羥基或(C1-C6)-烷氧基；s為0；其中在這組化合物中不包括具有3-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)、7-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)或7-去氮雜-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。在這組化合物中在基團(tuán)E中的取代基數(shù)目r為0。該組化合物也可由式Ia表示， 其中R1和R5具有上述含義。
另外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物為那些其中基團(tuán)R2和R1-SO2-NH-結(jié)合的式I中不對稱碳原子具有S構(gòu)型的化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥。
本發(fā)明也涉及借此可得到式I化合物的制備方法，該方法包括進(jìn)行以下描述的一或多個(gè)合成步驟。例如在收斂合成過程中，通過鍵合兩或多個(gè)其能夠逆合成地衍生于式I的片段，通常可制備式I化合物。在式I化合物的制備中，在合成過程中引入可在各自的合成步驟中導(dǎo)致不需要的反應(yīng)或副反應(yīng)的、并以隨后轉(zhuǎn)化為所需官能團(tuán)的前體基團(tuán)的形式存在的官能團(tuán)，或經(jīng)適合于合成問題的保護(hù)基團(tuán)策略暫時(shí)保護(hù)官能團(tuán)通常是有利或必要的。這樣的策略是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(參見，例如，Greene和Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，Wiley，1991)。作為前體基團(tuán)的實(shí)例，可提及的有硝基和氰基，其隨后可通過還原例如催化氫化分別轉(zhuǎn)化為氨基和氨基甲基。關(guān)于存在于式I化合物中氨基酸殘基上的官能團(tuán)，以上提及作為例證的保護(hù)基團(tuán)相應(yīng)可用作合成式I化合物過程中的官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。
例如，為制備式I化合物，能夠使用式III的結(jié)構(gòu)單元， 其中L1通常為可親核取代的離去基團(tuán)。適宜的基團(tuán)L1為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且可為例如氯、溴、碘或諸如對甲苯磺酰氧基(-OTos)、甲磺酰氧基(-OMes)或三氟甲磺酰氧基(-OTf)的磺酰氧基，優(yōu)選為氯或溴。式III化合物中的X和Y如上定義，但官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在或能夠由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。式III化合物與式IV的結(jié)構(gòu)單元反應(yīng)，L2-CH2-CH(R2)-NHR15IV其中R2如上定義但其中R2中的官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在或能夠由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。特別是例如表示羥基羰基-(-COOH)的式I化合物中的基團(tuán)R2優(yōu)選存在于作為諸如叔丁基酯或甲基酯或乙基酯基團(tuán)的酯的式IV起始化合物中。式IV化合物中的基團(tuán)L2為羥基或?yàn)橥ǔ？捎H核取代的離去基團(tuán)。適宜的離去基團(tuán)L2為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且可為例如氯、溴、碘、-OTos、-Omes或-OTf?；鶊F(tuán)R15表示基團(tuán)R1-SO2-，其中R1如上定義，或R15為氨基保護(hù)基團(tuán)。適宜的氨基保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見，例如，Greene和Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，Wiley，1991)。氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例為芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。從式III和IV化合物中得到式V化合物， 其中L1、X、Y、R2和R15如上定義，但其中官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在，或可由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可進(jìn)行式III和IV化合物的反應(yīng)(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley，1992和在此引用的文獻(xiàn)來源)。優(yōu)選反應(yīng)在適宜的有機(jī)溶劑或稀釋劑例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、四氫呋喃(THF)、乙醚、正庚烷、正己烷、正戊烷、環(huán)己烷、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二噁烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中進(jìn)行，如果適宜，伴隨加入堿例如丁基鋰、二異丙基氨化鋰(LDA)、氫化鈉、氨化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或復(fù)合堿(例如氨化鈉與醇化物R25ONa，其中R25為(C2-C6)-烷基或CH3CH2OCH2CH2-)。對其中L2為羥基的式IV化合物，在熟知的Mitsunobu反應(yīng)條件下，例如在THF中通過與三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)反應(yīng)，活化羥基后進(jìn)行該反應(yīng)。
為制備其中Z為氮的式I化合物，再使式V化合物與式VIa化合物反應(yīng) 其中B、D、E、G和s如上定義，但其中官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在，或可由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，可進(jìn)行式V和VIa化合物的反應(yīng)(參見，例如，J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第四版，Wiley，1992和在此引用的文獻(xiàn)來源)。在式V化合物與式VIa化合物的反應(yīng)中，如在式III和IV化合物的反應(yīng)的情況那樣，在一個(gè)反應(yīng)配體中的可親核取代的離去基團(tuán)由另一個(gè)反應(yīng)配體中的親核性氮原子置換。以上關(guān)于適于式III和IV化合物的反應(yīng)的溶劑和堿的解釋相應(yīng)應(yīng)用于式V和VIa化合物的反應(yīng)。作為在式V和VIa化合物的反應(yīng)中的堿，也可使用過量的式VIa化合物。
為制備其中Z為CH的式I化合物，使式V化合物與式VIb化合物反應(yīng)， 其中B、D、E、G和s如上定義，但其中官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在，或可由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。在如例如在Langli等，Tetrahedron 52(1996)5625或Gundersen，Tetrahedron Lett.35(1994)3153描述的Stille偶合條件下，或如例如在Koyama等，NucleicAcids Res.，Symp.Ser.11(1982)41描述的Heck偶合條件下，可進(jìn)行式V和VIb化合物的反應(yīng)，其可通過引用全部結(jié)合到本文中。
式V化合物與式VIa或VIb化合物反應(yīng)分別生成式VII化合物， 其中B、D、E、G、X、Y、Z、R2、R15和s如上定義，但其中官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在，或可由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法，任選將仍然存在于式VII化合物中的前體基團(tuán)轉(zhuǎn)化為所需的最終的基團(tuán)和/或隨后任選除去仍然存在的保護(hù)基團(tuán)。例如，經(jīng)用三氟乙酸處理，可將叔丁基酯基團(tuán)尤其是表示式VII化合物中的基團(tuán)R2且為式I目標(biāo)化合物中R2表示的羥基羰基的保護(hù)形式的叔丁基酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羧酸基團(tuán)。
如果式VII化合物中的基團(tuán)R15不表示存在于所需的式I目標(biāo)分子中的R1-SO2-但表示氨基保護(hù)基團(tuán)，那么進(jìn)行脫除保護(hù)的步驟，通過該步驟式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物， 其中B、D、E、G、X、Y、Z、R2和s如上定義，但其中官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在，或可由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。如果例如R15為芐氧基羰基，那么通過例如在諸如乙酸或乙醇或甲醇的溶劑中經(jīng)鈀炭催化氫化可實(shí)現(xiàn)基團(tuán)R15NH轉(zhuǎn)化為基團(tuán)H2N，如果R15為9-芴基甲氧基羰基，那么經(jīng)用哌啶處理可實(shí)現(xiàn)基團(tuán)R15NH轉(zhuǎn)化為基團(tuán)H2N。
為引入基團(tuán)R1-SO2-，使式VIII化合物與式R1-SO2-Hal的磺酰鹵或式R1-SO2-O-SO2-R1的磺酸酐反應(yīng)，其中R1如上定義且Hal意指氟、氯或溴，優(yōu)選為氯。在適宜的有機(jī)溶劑或稀釋劑例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、二甲基亞砜、甲苯、苯、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中，伴隨任選加入堿例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，優(yōu)選進(jìn)行該磺?；磻?yīng)。
在式I化合物的合成中，首先使式III化合物與式VIa或VIb化合物反應(yīng)導(dǎo)致由六元環(huán)置換式III中的L1基團(tuán)，隨后使生成的中間體與式IV化合物反應(yīng)也是可能的。
如果需要，則通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如?；磻?yīng)或酯化反應(yīng)，可與式VII化合物或與式VIII化合物的磺?；a(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。另外，例如，通過本領(lǐng)域已知方法，特別是例如在D.A.Nugiel，J.Org.Chem.62(1997)201或N.S.Gray，Tetrahedron Lett.38(1997)1161和在此引用的參考文獻(xiàn)中描述的方法，僅在以上描述的式I化合物的合成結(jié)束時(shí)，也可在嘌呤結(jié)構(gòu)的2-位上引入取代基X，且通過本領(lǐng)域已知方法，如在E.J.Reist等，J.Org.Chem.33(1968)1600；J.L.Kelley等，J.Med.Chem.33(1990)196或E.Vanotti等，Eur.J.Chem.29(1994)287中描述的方法(在此通過引用結(jié)合到本文中)，可在8-位上引入取代基Y。另外，如果需要，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，式VII化合物或式VIII化合物的磺?；a(chǎn)物可轉(zhuǎn)化為生理學(xué)上可耐受的鹽或前藥。
借助以下途徑，也可制備其中D為-CO-NR6-的式I化合物，其中氮原子連接到基團(tuán)E上，基團(tuán)G為CH且基團(tuán)Z為氮。式V化合物與式IX化合物反應(yīng)，得到式X化合物， 式IX和X化合物中的B、X、Y、R2、R15和s如上定義，但官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在，或可由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。式IX化合物中的基團(tuán)U為羧酸基團(tuán)COOH或適宜保護(hù)的羧酸基團(tuán)，例如芐基酯、叔丁基酯或甲硅烷基酯。如果U為保護(hù)的羧酸基團(tuán)，優(yōu)選選擇這樣的保護(hù)性基團(tuán)，以使其可從例如存在于R2中的其它保護(hù)的羧酸基團(tuán)中或從保護(hù)基團(tuán)R7中獨(dú)立地脫除保護(hù)。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley，1992和在此引用的文獻(xiàn)來源)，可進(jìn)行式IX和X化合物的反應(yīng)。在式IX化合物與式X化合物的反應(yīng)中，在一個(gè)反應(yīng)配體中的可親核取代的離去基團(tuán)可用另一個(gè)反應(yīng)配體中的親核性氮原子替代，如同例如式III與IV化合物的反應(yīng)的情況。以上關(guān)于適合于式III和IV化合物的反應(yīng)的溶劑和堿的解釋相應(yīng)地應(yīng)用于式IX和X化合物的反應(yīng)。作為在式IX和X化合物的反應(yīng)中的堿，也可使用過量的式IX化合物。如果使用式IX化合物，其中U為基團(tuán)COOH，那么反應(yīng)直接生成式X化合物。另外，按照已知方法，除去存在于U中的羧酸保護(hù)基團(tuán)后，得到式X化合物。
然后，例如通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的且例如在F.Albericio和L.A.Carpino，Methods Enzymol.289(1997)，104中綜述的用于肽偶合的方法，可活化在式I化合物的哌啶-1-基殘基4-位上的羧酸基團(tuán)。適宜的活化試劑的實(shí)例為O-((氰基-(乙氧基羰基)-亞甲基)-氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或諸如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或N，N’-二異丙基碳二亞胺的碳二亞胺。通過與N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺和五氟苯酚反應(yīng)，通過將羧酸轉(zhuǎn)化為五氟苯基酯，也可更好地實(shí)現(xiàn)活化?；罨?，式X化合物與式H-NR6-E反應(yīng)，其中R6和E如上定義，但官能團(tuán)也可任選以前體基團(tuán)的形式存在，或可由保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，得到其中D表示C(O)-NR6的式VII化合物，其中氮原子連接于基團(tuán)E，基團(tuán)G表示CH且基團(tuán)Z表示氮。然后使式VII化合物轉(zhuǎn)化為如上概述的式I化合物。
連接給出式I化合物的式III、IV、VIa、VIb和IX起始化合物為市場上可得到的或能夠經(jīng)以下描述的或在文獻(xiàn)中描述的類似方法制備。
式I化合物為有價(jià)值的藥理活性化合物，例如其適用于治療和預(yù)防骨疾病、腫瘤疾病、心血管疾病或炎性疾病。式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥作為用于治療或預(yù)防的藥物能夠給予動物，優(yōu)選給予哺乳動物，且尤其是人。它們能夠以其本身或以與另外的藥物的混合物或以允許腸道或非腸道給予的藥用組合物的形式給藥，且除常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑以外，藥用組合物包含作為活性成分的有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥。
因此本發(fā)明也涉及用作藥物的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或它們的前藥，涉及式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或它們的前藥用于產(chǎn)生治療和預(yù)防以上或以下提及的疾病的藥物中的用途，例如用于治療和預(yù)防骨疾病，并且還涉及式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或它們的前藥用于治療和預(yù)防這些疾病的用途和涉及這樣治療和預(yù)防的方法。本發(fā)明另外涉及藥用組合物(或藥用制劑)，其包含有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥和常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體。
例如能夠以丸劑、片劑、涂層片劑、包衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑或氣溶膠混合物的形式口服給予藥物。然而，也能夠例如以栓劑的形式進(jìn)行直腸給藥，或以注射溶液劑或灌注溶液劑、微囊劑、植入劑或棒劑的形式經(jīng)非腸道如靜脈、肌內(nèi)或皮下給藥，或例如以軟膏劑、溶液劑、乳劑或酊劑的形式腹膜內(nèi)或局部給藥，或例如以氣溶膠或鼻噴霧劑的形式以其它方式給藥。
用以此類似的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的已知方法，制備本發(fā)明藥用組合物，一或多種式I化合物和/或它(它們)的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或它(它們)的前藥與一或多種藥學(xué)上可接受的惰性無機(jī)和/或有機(jī)載體物質(zhì)和/或添加劑和(如果需要)一或多種其它的藥用活性化合物混合，形成適宜的其能夠用于人或獸醫(yī)的給藥形式和劑型。為生產(chǎn)丸劑、片劑、包衣片劑和硬明膠膠囊劑，使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等是可能的。用于軟明膠膠囊劑和栓劑的載體為例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。用于產(chǎn)生溶液劑例如注射溶液劑或產(chǎn)生乳劑或糖漿劑的適宜的載體物質(zhì)為例如水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。用于產(chǎn)生微囊、植入劑或棒劑的適宜的載體為例如乙醇酸和乳酸的共聚物。藥用組合物正常包含大約0.5至90％重量的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥。在藥用組合物中，式I活性成分和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥的量正常為大約0.2mg至大約500mg，優(yōu)選為大約1mg至大約200mg。
除式I活性成分和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥和載體以外，藥用組合物能夠包含添加劑(或輔助物質(zhì))，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、得到貯存作用的試劑、用于改變等滲壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們也能夠包含兩或多種式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥。另外，除至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥以外，它們也可包含一或多種治療或預(yù)防的其它活性成分。
式I化合物為玻連蛋白受體拮抗劑和細(xì)胞粘附抑制劑。它們具有例如抑制破骨細(xì)胞結(jié)合于骨表面的能力且因此抑制經(jīng)破骨細(xì)胞的骨吸收。例如，在試驗(yàn)中能夠證實(shí)式I化合物的作用，在試驗(yàn)中測定分離的玻連蛋白受體或包含玻連蛋白受體的細(xì)胞對結(jié)合玻連蛋白配體的抑制作用。這樣試驗(yàn)的細(xì)節(jié)給出如下。作為玻連蛋白受體拮抗劑，式I化合物和其生理學(xué)上可耐受的鹽和其前藥通常適宜于治療和預(yù)防這樣的疾病基于細(xì)胞-細(xì)胞相互作用過程或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用過程中的玻連蛋白受體與其配體相互作用的疾病，或可受到抑制該類相互作用的影響的疾病，或用于預(yù)防、緩解或治愈需要抑制該類相互作用的疾病。如在本文開始時(shí)解釋的那樣，這樣的相互作用例如在骨吸收中、在血管發(fā)生或在血管平滑肌系統(tǒng)的細(xì)胞增殖中起作用。因此式I化合物和其生理學(xué)上可耐受的鹽和其前藥是適宜的，例如用于預(yù)防、緩解或治愈疾病，其至少部分是由不需要的程度的骨吸收、血管發(fā)生或血管平滑肌系統(tǒng)的細(xì)胞增殖引起的。
能夠使用本發(fā)明的式I化合物治療和預(yù)防的骨疾病特別包括骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、例如由腫瘤轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)減少、牙齒疾病、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)周侵蝕和培吉特氏病。另外，式I化合物能夠用于緩解、避免或治療由糖皮質(zhì)激素、甾體或腎上腺皮質(zhì)激素療法或性激素缺乏引起的骨疾病。所有這些疾病其特征在于骨丟失，它基于骨形成和骨破壞之間的失衡且其能夠通過抑制經(jīng)破骨細(xì)胞的骨吸收的良好影響。式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或它們的前藥也能夠有利地用作骨吸收抑制劑，例如在治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥中，在與常規(guī)骨質(zhì)疏松癥治療的聯(lián)合用藥中，例如在與像二膦酸鹽、雌激素、雌激素/孕激素、雌激素激動劑/拮抗劑、降鈣素、維生素D類似物、甲狀旁腺激素、生長激素促分泌劑或氟化鈉的藥物的聯(lián)合用藥中。給予式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或它們的前藥和有效治療或預(yù)防像那些先前列出的骨質(zhì)疏松癥的其它的活性成分可以任何順序同時(shí)或順序，或結(jié)合或分開給藥。對在這樣的聯(lián)合治療或預(yù)防中的用途，式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或它們的前藥和像那些先前列出的成分一樣的一或多種其它的活性成分能夠一起存在于單一藥用組合物中，例如片劑、膠囊劑或顆粒劑，或能夠存在于兩或多種分開的藥用組合物中，其能夠包含在單一包裝中或包含在兩或多種分開的包裝中。式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或它們的前藥在這樣的聯(lián)合治療或預(yù)防中的用途和它們在產(chǎn)生用于這樣的聯(lián)合治療或預(yù)防的藥劑中的用途也是本發(fā)明的目的。本發(fā)明另外涉及藥用組合物，其包含與有效治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥或抑制骨吸收像那些先前列出的疾病的至少一種其它的活性成分一起的，與常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體一起的有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥。以上關(guān)于藥用組合物的解釋相應(yīng)地應(yīng)用于這樣的藥用聯(lián)合組合物。
除用作經(jīng)破骨細(xì)胞的骨吸收抑制劑以外，式I化合物和它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥能夠用作例如腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制劑，用作用于治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎藥，用于治療牛皮癬，用于治療或預(yù)防心血管疾病例如動脈硬化或再狹窄，用于治療或預(yù)防腎病或視網(wǎng)膜病如糖尿病性視網(wǎng)膜病。作為腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制劑，式I化合物和其生理學(xué)上可耐受的鹽和其前藥也能夠有利地用于與常規(guī)癌癥療法的聯(lián)合治療。在Bertino(編輯)，Encyclopedia of Cancer，Academic出版社，1997中給出常規(guī)癌癥療法的實(shí)例，其通過引用結(jié)合到本文中。所有以上涉及與常規(guī)骨質(zhì)疏松癥療法像例如可能的給藥模式和藥用聯(lián)合給藥組合物聯(lián)合給藥的式I化合物的用途的說明相應(yīng)地應(yīng)用于與常規(guī)癌癥療法聯(lián)合治療的式I化合物的用途中。
當(dāng)使用式I化合物時(shí)，劑量能夠在廣泛的限制范圍內(nèi)變化，且如常規(guī)那樣，在每一個(gè)體案例中適宜于個(gè)體情況。例如，它依所使用的化合物、受治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性而定，或依所治療的是否為急性或慢性疾病或是否進(jìn)行預(yù)防而定。在口服給藥情況中，每天劑量一般為大約0.01至大約100mg/kg，優(yōu)選為大約0.1至大約50mg/kg，特別是大約0.1至大約5mg/kg，以在大約75kg(在每一種情況下以每kg體重mg計(jì))成人體重下得到有效的結(jié)果。在靜脈給藥情況下，每天劑量也一般為大約0.01至大約100mg/kg，優(yōu)選為大約0.05至大約10mg/kg(在每一種情況下以每kg體重mg計(jì))。特別是在相對大量給藥的情況下，每天劑量可分幾次給藥，例如分為2、3或4份給藥。通常，依個(gè)體行為而定，使所指定的每天劑量向上或向下移動。
除用作藥用活性成分以外，式I化合物也能夠用作其它活性成分的媒介物或載體以將活性成分特異性轉(zhuǎn)運(yùn)至作用部位(＝藥物靶向；參見例如，靶向藥物傳遞(Targeted Drug Delivery)，R.C.Juliano，實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)手冊(Handbook of Experimental Pharmacology)，第100卷，G.V.R.等編輯，Springer Variag，其通過引用結(jié)合到本文中)。需要轉(zhuǎn)運(yùn)的活性成分具體為那些能夠用于治療以上提及的疾病的成分。
另外式I化合物和其鹽能夠用于診斷目的，例如體外診斷，且在生物化學(xué)研究中作為輔劑，其中需要阻斷玻連蛋白受體或影響細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用。此外它們能夠用作制備其它化合物的合成中間體，特別是可從式I化合物得到的其它的藥用活性成分，例如通過引入取代基或修飾官能團(tuán)。
MS(FAB)m/e＝573.4(100％，(M+H)+)。b)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基甲?；?-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸叔丁基酯類似于實(shí)施例10c)，使用步驟a)的化合物進(jìn)行合成。產(chǎn)率84％。MS(FAB)m/e＝654.5(30％，(M+H)+)；327.8(50％)；299.8(100％)。c)(2S)-3-(6-(4-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基甲?；?-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸類似于實(shí)施例10d)，使用步驟b)的化合物進(jìn)行合成。產(chǎn)率100％(TFA鹽)。MS(FAB)m/e＝598.4(15％，(M+H)+)；299.8(100％)。藥理試驗(yàn)1)蝮蛇毒素結(jié)合試驗(yàn)以下描述的蝮蛇毒素結(jié)合于人玻連蛋白受體(VnR)的抑制作用為一種試驗(yàn)方法，經(jīng)此方法能夠測定本發(fā)明化合物對玻連蛋白受體αvβ3的拮抗作用(αvβ3ELISA試驗(yàn)在試驗(yàn)結(jié)果條目中，該試驗(yàn)方法縮寫為“K/VnR”)。蝮蛇毒素的純化按照Dennis等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87(1989)2471和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能和遺傳學(xué)(ProteinsStructure，F(xiàn)unction and Genetics)15(1993)312中描述的方法，純化蝮蛇毒素。人玻連蛋白受體(αvβ3)的純化按照Pytela等，Methods Enzymol.144(1987)475的方法，從人胎盤得到人玻連蛋白受體。從一些細(xì)胞系(例如從293細(xì)胞、人胚腎細(xì)胞系)也能夠得到人玻連蛋白受體αvβ3，其用DNA序列共轉(zhuǎn)染用于玻連蛋白受體兩種亞基αv和β3。用辛基糖苷提取這些亞基，然后通過伴刀豆球蛋白A、肝素-瓊脂糖和S-300層析。單克隆抗體按照Newman等，Blood，1985，227的方法或經(jīng)相似方法，制備對玻連蛋白受體β3亞基具有特異性的鼠單克隆抗體。從Pel Freeze(目錄號715 305-1)得到綴合辣根過氧化物酶的兔Fab 2抗小鼠Fc(抗小鼠Fc HRP)。ELISA試驗(yàn)使用ELISA試驗(yàn)，可測定物質(zhì)抑制蝮蛇毒素結(jié)合于玻連蛋白受體的能力。為此目的，按照Dennis等方法，如在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能和遺傳學(xué)(ProteinsStructure，F(xiàn)unction and Genetics)15(1993)312中描述的那樣，用蝮蛇毒素溶液包衣Nunc 96孔微量滴定板。然后用PBS/0.05％吐溫-20將板洗滌兩次并用在緩沖溶液(Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)，pH7)中的牛血清白蛋白(BSA，0.5％，RIA級別或更高的級別)孵育封閉。以在試驗(yàn)緩沖液(BSA(0.5％，RIA級別或更高的級別)；Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)，pH7)中2×10-12至2×10-6mol/l的濃度，制備已知抑制劑和受試物質(zhì)的溶液。倒空高的級別的板，且在每一種情況中將0.025ml包含確定濃度(2×10-12至2×10-6mol/l)的已知抑制劑或受試物質(zhì)的溶液加入到每孔中。將0.025ml在試驗(yàn)緩沖液(0.03mg/ml)中的玻連蛋白受體溶液經(jīng)移液管轉(zhuǎn)移至板的每孔中并在室溫下在振搖器上把板孵育60-180分鐘。同時(shí)，在試驗(yàn)緩沖液(0.0015mg/ml)中制備對玻連蛋白受體β3亞基具有特異性的鼠單克隆抗體溶液(6ml/板)。將為抗小鼠Fc HRP抗體綴合物的第二種兔抗體(0.001ml儲備液/6ml鼠單克隆抗-β3抗體溶液)加入到該溶液中，且在受體-抑制劑孵育期間孵育鼠抗-β3抗體和兔抗-鼠Fc HRP抗體綴合物的混合物。用包含0.05％吐溫-20的PBS溶液將受試板洗滌四次，在每一種情況下將0.05ml/孔的抗體混合物移液至板的每孔中并孵育60-180分鐘。用PBS/0.05％吐溫-20將板洗滌四次，然后用包含0.67mg/ml鄰-苯二胺和0.012％的H2O2的0.05ml/孔PBS溶液展開。或者，對這種情況能夠使用在包含Na3PO4和枸櫞酸的緩沖液(pH5)中的鄰-苯二胺。使用1NH2SO4(0.05ml/孔)阻止顏色展開。在492-405nm下測量每孔的吸收并經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法評價(jià)數(shù)據(jù)。2)玻連蛋白/293細(xì)胞試驗(yàn)在該試驗(yàn)中，測定經(jīng)本發(fā)明化合物對293細(xì)胞結(jié)合于人玻連蛋白(Vn)的抑制作用(在試驗(yàn)結(jié)果條目中，該試驗(yàn)方法縮寫為Vn/293細(xì)胞試驗(yàn))。人玻連蛋白的純化從人血漿中分離人玻連蛋白且按照Yatohgo等，細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能(Cell Structure and Function)23(1988)281中的方法經(jīng)親和層析法純化。細(xì)胞試驗(yàn)按照FACS方法，將293細(xì)胞，即用DNA序列共轉(zhuǎn)染用于玻連蛋白受體αvβ3的αv和β3亞基的人胚腎細(xì)胞系，選擇用于高速表達(dá)(＞500,000αvβ3受體/細(xì)胞)。再次通過FACS方法培養(yǎng)選擇的細(xì)胞并貯存以得到具有表達(dá)速率＞每細(xì)胞1,000,000拷貝的αvβ3的穩(wěn)定的細(xì)胞系(15D)。
在4℃下，用在磷酸鹽緩沖的鹽水溶液(PBS)中的人玻連蛋白(0.01mg/ml，0.05ml/孔)將具有平底的Linbro 96孔組織培養(yǎng)板包被過夜，然后用0.5％強(qiáng)度BSA(牛血清白蛋白)封閉。制備在包含葡萄糖的DMEM培養(yǎng)基中的10-10mol/l至2×10-3mol/l的受試物質(zhì)溶液并在每一種情況下，將0.05ml/孔溶液加入到板上。將高水平表達(dá)αvβ3的細(xì)胞(例如15D)懸浮于包含葡萄糖的DMEM培養(yǎng)基中且把懸浮液調(diào)至25,000個(gè)細(xì)胞/0.05ml培養(yǎng)基的含量。將0.05ml細(xì)胞懸浮液加入到每孔中并在37℃下將板孵育90分鐘。用溫?zé)岬腜BS把板洗滌3次以除去未結(jié)合的細(xì)胞。在包含0.25％Triton X-100的枸櫞酸緩沖液(25mM，pH5.0)中冷凍已結(jié)合的細(xì)胞。然后加入氨基己糖苷酶底物對-硝基苯基-N-乙?；?β-D-氨基葡糖苷且在37℃下將板孵育90分鐘。用甘氨酸(50mM)/EDTA(5mM)緩沖液(pH10.4)終止反應(yīng)，在405-650nm下測量每孔的吸收。按照標(biāo)準(zhǔn)方法分析數(shù)據(jù)。3)Pit試驗(yàn)例如，借助如與WO-A-95/32710(其通過引用結(jié)合到本文中)類似的方法，破骨細(xì)胞吸收試驗(yàn)(“Pit試驗(yàn)”)可測定本發(fā)明化合物對骨吸收的抑制作用。
得到以下試驗(yàn)結(jié)果(抑制濃度IC50)。
化合物 K/VnR Vn/293細(xì)胞試驗(yàn)Pit試驗(yàn)IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM)實(shí)施例1 1.9 300.8實(shí)施例2 2.5 9 2.3實(shí)施例3 4.5 67實(shí)施例4 251400實(shí)施例5 3.2 2815實(shí)施例6 3.4 42實(shí)施例7 23500實(shí)施例8 85實(shí)施例9 382500實(shí)施例10 4.2 1120實(shí)施例11 6.5 87實(shí)施例12 5 382權(quán)利要求
1.一種式I化合物，所述化合物以其所有的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物存在，及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥； 其中B為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)B相互獨(dú)立且可以為相同或不同的，或者B指的是稠合于包含基團(tuán)G和Z的6-元環(huán)的芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)；D為-C(O)-N(R6)-、-NR6-C(O)-、-NR6-C(O)-N(R6)-、-NR6-C(S)-N(R6)-、-C(S)-N(R6)-或-C(R6)＝N-N(R6)-，其中D表示的二價(jià)基團(tuán)通過其右側(cè)的游離鍵結(jié)合于基團(tuán)E；E選自以下的基團(tuán) R6-C(＝NR6)-NR6-和R6R6’N-C(＝NR6)-；G為N、CH或C((C1-C4)-烷基)；X為氫、-NR6R6’、氟、氯、溴、-OR6、-SR6、羥基-(C1-C6)-烷基-NH-、(羥基-(C1-C6)-烷基)2N-、氨基-(C1-C6)-烷基-NH-、(氨基-(C1-C6)-烷基)2N-、羥基-(C1-C6)-烷基-O-、羥基-(C1-C6)-烷基-S-或-NH-C(O)-R6；Y具有R6的含義中的一個(gè)或?yàn)榉?、氯、溴、氰基?NR6R6’、-OR6、-SR6或羥基-(C1-C6)-烷基-NH-；Z為N或CH；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可以由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基；R2為-C(O)R5、-C(S)R5、-S(O)pR5、-P(O)R5R5’或4-元至8-元飽和或不飽和雜環(huán)的基團(tuán)，所述雜環(huán)包含1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R3為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)R3相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；R4為氫、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-；R5和R5’為羥基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C8)-烷氧基-或-NR6R6’，其中基團(tuán)R5和R5’相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；R6和R6’為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中在芳基基團(tuán)中，一、二、三、四或五個(gè)環(huán)碳原子能夠由選自氮、氧和硫的雜原子置換，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中在芳基-烷基-基團(tuán)的芳基部分中，一、二、三、四或五個(gè)環(huán)碳原子能夠由選自氮、氧和硫的雜原子置換，或者R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成4-元至8-元環(huán)系統(tǒng)，其中除R6和R6’連接的氮原子以外，所述環(huán)系可包含一、二或三個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且其可以為不飽和或飽和的，其中所有基團(tuán)R6和R6’相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；r為0、1、2、3或4；s為0、1、2、3或4；v為0、1、2或3；p為1或2；其中，代替式I中所示的嘌呤結(jié)構(gòu)，也可以以3-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)、7-去氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)或7-去氮雜-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)存在。
2.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式I化合物，所述化合物以其所有的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物存在，及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥，其中B為(C1-C18)-烷基或羥基，其中所有基團(tuán)B相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；D為-C(O)-N(R6)-，其中該二價(jià)基團(tuán)通過其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E；E為選自以下的基團(tuán) 和R6R6’N-C(＝NR6)-；G為N或CH；X為氫；Y為氫；Z為N或CH；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰基氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基；R2為-C(O)R5；R3為(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基或(C1-C6)-烷氧基，其中所有基團(tuán)R3相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；R4為氫或(C1-C6)-烷基；R5為羥基或(C1-C8)-烷氧基；R6和R6’為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中在芳基基團(tuán)中，一、二或三個(gè)環(huán)碳原子能夠由選自氮、氧和硫的雜原子置換，或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中在芳基-烷基-基團(tuán)的芳基部分中，一、二或三個(gè)環(huán)碳原子能夠由選自氮、氧和硫的雜原子置換，或者R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成4-元至6-元環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系除R6和R6’連接的氮原子以外，還可包含一、二或三個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且其可以為不飽和或飽和的，其中所有基團(tuán)R6和R6’相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；r為0、1、2、3或4；s為0、1、2、3或4；v為1、2或3。
3.權(quán)利要求1和/或2中要求保護(hù)的式I化合物，所述化合物以其所有的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物存在，及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥，其中B為(C1-C6)-烷基或羥基，其中所有基團(tuán)B相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；D為-C(O)-N(R6)-，其中該二價(jià)基團(tuán)通過其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E；E為選自以下的基團(tuán) 和R6R6’N-C(＝NR6)-；G為N或CH；X為氫；Y為氫；Z為N；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基；R2為-C(O)R5；R3為(C1-C6)-烷基、氟、氯、溴、氰基、羥基或(C1-C6)-烷氧基，其中所有基團(tuán)R3相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；R4為氫或(C1-C4)-烷基；R5為羥基或(C1-C6)-烷氧基；R6和R6’為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，或者R6和R6’與它們連接的氮原子一起形成4-元至6-元環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系除R6和R6’連接的氮原子以外，還可包含一或兩個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且其可以為不飽和或飽和的，其中所有基團(tuán)R6和R6’相互獨(dú)立且可以為相同或不同的；r為0、1、2、3或4；s為0、1或2。
4.權(quán)利要求1-3中一或多項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的式I化合物，所述化合物以其所有的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物存在，及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥，其中D為-C(O)-N(R6)-，其中該二價(jià)基團(tuán)通過其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E；E為選自以下的基團(tuán) 和 G為CH；X為氫；Y為氫；Z為N；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧基羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷?；被?、(C5-C14)-芳基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基；R2為-C(O)R5；R4為氫或(C1-C4)-烷基；R5為羥基或(C1-C6)-烷氧基；R6為氫或(C1-C4)-烷基；s為0。
5.權(quán)利要求1-4中一或多項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的式I化合物，所述化合物以其所有的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物存在，及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥，其中D為-C(O)-NH-，其中該二價(jià)基團(tuán)通過其氮原子結(jié)合于基團(tuán)E；E為下面的基團(tuán) G為CH；X為氫；Y為氫；Z為N；R1為(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基能夠由選自以下的相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C5-C14)-芳基；R2為-C(O)R5；R5為羥基或(C1-C6)-烷氧基；s為0。
6.一種制備權(quán)利要求1至5中一或多項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物的方法，該方法包括使式V化合物與式VIa化合物或與式VIb化合物反應(yīng)， 其中L1為離去基團(tuán)，R15為R1-SO2-或氨基保護(hù)基團(tuán)且B、D、E、G、X、R2和s如在權(quán)利要求1至5中所定義，但其中這些官能團(tuán)也能夠以前體基團(tuán)的形式或以保護(hù)形式存在。
7.一種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1至5中一或多項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥及藥學(xué)上可接受的載體。
8.一種用作藥物的權(quán)利要求1至5中一或多項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥。
9.一種用作玻連蛋白受體拮抗劑的權(quán)利要求1至5中一或多項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥。
10.一種權(quán)利要求1至5中一或多項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其前藥，其用作用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的骨吸收抑制劑，用作腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑，用作抗炎藥，或用于治療或預(yù)防心血管疾病、再狹窄、動脈硬化、腎病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物,它們的生理學(xué)上可耐受的鹽和它們的前藥,其中B、D、E、G、X、Y、Z、R
文檔編號A61K31/52GK1371376SQ00812100
公開日2002年9月25日 申請日期2000年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月2日
發(fā)明者A·佩曼, J·克諾勒, T·R·加德克, J·－F·古爾維斯特, J·－M·魯克塞爾 申請人:艾文蒂斯藥品德國股份有限公司, 吉寧特有限公司