專利名稱：新的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療方法，尤其是一種治療與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的疾病或病癥的方法。
公開號(hào)為0306228的歐洲專利申請(qǐng)涉及某些具有抗高血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228公開的一種具體的噻唑烷二酮5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文稱化合物(I))。WO 94/05659公開了式(I)化合物的某些鹽，包括其實(shí)施例1公開的馬來酸鹽。
式(I)是一類已知稱為“格列他腙(glitazones)”或“噻唑烷二酮”的抗高血糖藥的實(shí)例。
歐洲專利申請(qǐng)公開0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；國際專利申請(qǐng)公開92/18501、93/02079、93/22445以及美國專利5104888和5478852也公開了某些噻唑烷二酮類。
上述出版物的內(nèi)容均引入本文以供參考。
已知γ-異構(gòu)型的過氧物酶體增殖劑-活化的受體(下文稱PPAR-γ)是核受體大家族的成員，該大家族包括甾體、甲狀腺和視黃醛衍生物激素的受體(Evans，Science 240，889-895，1988)。從Chawla等還可知道PPARγ在脂肪細(xì)胞分化期間早早地被表達(dá)(Endocrinology135，798-800，1994)。從J.Biol.Chem.，270，12963-12966還獲知噻唑烷二酮，如化合物(I)是PPARγ激動(dòng)劑。
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)在活化的中性白細(xì)胞中PPARγ表達(dá)得到顯著上調(diào)。因此，預(yù)期PPARγ激動(dòng)劑抑制活化的中性白細(xì)胞功能，因此對(duì)受益于抑制中性白細(xì)胞活性或數(shù)量的疾病和病癥具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。治療病癥包括本文列出的疾病，包括痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、腸應(yīng)激綜合癥、銀屑病和痤瘡。
在與中等至高等強(qiáng)度的紫外光線接觸后，中性白細(xì)胞是浸潤皮膚真皮和表皮層的一類主要細(xì)胞。這些細(xì)胞能引起組織損傷，在某些嚴(yán)重情況下還延遲皮膚的愈合。因此認(rèn)為PPARγ激動(dòng)劑可用于預(yù)防和/或治療由于過度紫外線輻射或陽光照射引起的皮膚真皮和/或表皮層的損傷。另外認(rèn)為它們有助于損傷后皮膚的愈合。
因此，本發(fā)明提供一種治療哺乳動(dòng)物，例如人的與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給需此治療的哺乳動(dòng)物施用有效的、無毒的且可藥用量的PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)。
另一方面，本發(fā)明提供PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)用于制備治療哺乳動(dòng)物，如人的與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。
與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的適宜疾病或病癥包括呼吸道、骨骼與關(guān)節(jié)、皮膚、胃腸道、其它組織的疾病或病癥和系統(tǒng)性疾病、同種移植物排斥反應(yīng)及某些癌癥。優(yōu)選呼吸道疾病或病癥。優(yōu)選骨骼與關(guān)節(jié)的疾病或病癥。優(yōu)選皮膚疾病或病癥。優(yōu)選其它組織的疾病或病癥及系統(tǒng)性疾病。優(yōu)選與同種移植物排斥反應(yīng)有關(guān)的病癥。優(yōu)選某些癌癥。
適宜的呼吸道疾病或病癥包括阻塞性呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)；哮喘，如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性、外因性和灰粉性哮喘，尤其是慢性或習(xí)慣性哮喘(如后期哮喘或呼吸道過度反應(yīng))；支氣管炎；急性變應(yīng)性、特應(yīng)性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎)和血管舒縮性鼻炎；肉狀瘤病，農(nóng)民肺和相關(guān)性疾病，纖維化肺(fibricici lung)及自發(fā)間質(zhì)性肺炎。特定的呼吸道疾病或病癥是說明所列的不包括所列其它成員的具體疾病或病癥。
適宜的骨骼和關(guān)節(jié)疾病或病癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性的脊椎性關(guān)節(jié)病(包括強(qiáng)直性脊椎炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和Reiter病)、Behcet病、Sjogren綜合癥和系統(tǒng)性硬化癥。特定的骨骼和關(guān)節(jié)疾病或病癥是上述所列的各種具體疾病或病癥，但不同時(shí)包括所列其它成員。
適宜的皮膚疾病或病癥包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病、血管炎、紅斑、皮下嗜酸性細(xì)胞增多癥、色素層炎、斑性脫發(fā)和春季結(jié)膜炎。優(yōu)選的皮膚疾病或病癥是上面所列的各種具體疾病或病癥，但不同時(shí)包括所列其它成員。
適宜的胃腸道疾病或病癥包括腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、具有來自腸道的遠(yuǎn)程作用的與食物有關(guān)的過敏癥，如偏頭痛、鼻炎和濕疹。優(yōu)選的胃腸道疾病是上面所列的各種具體疾病或病癥，但不同時(shí)包括所列其它成員。
適宜的其它組織和系統(tǒng)性疾病包括多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑(erythtmatosus)、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜酸性細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過多綜合癥、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、Sezary綜合癥和自發(fā)性血小板減少性紫癜。優(yōu)選的其它組織和系統(tǒng)性疾病是上面所列的各種具體疾病，但不同時(shí)包括所列其它成員。
適宜的與同種移植物排斥反應(yīng)有關(guān)的病癥包括與下列有關(guān)的疾病腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚和角膜移植后的急慢性病癥；和慢性移植物抗宿主疾病。特定的與同種移植物排斥反應(yīng)有關(guān)的病癥是上面所列的各種具體病癥，但不同時(shí)包括所列其它成員。
適宜的癌癥包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和鱗狀肉瘤。特定的癌癥是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。特定的癌癥是鱗狀肉瘤。
另一方面，還包括下列病癥或疾病囊性纖維化、中風(fēng)、心臟、腦和外周肢體的再灌注性損傷及敗血病、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、腸應(yīng)激綜合癥、銀屑病和痤瘡。特定的病癥或疾病是上面所列的各種具體病癥或疾病，但不同時(shí)包括所列其它成員。
如上所示，與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的疾病皮膚病癥是由于過度紫外線輻射或陽光照射引起的皮膚真皮和/或表皮層損傷。因此，本發(fā)明還涉及一種預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，如人的由于過度紫外線輻射或陽光照射引起的皮膚真皮和/或表皮層損傷的方法，該方法包括該需此治療的哺乳動(dòng)物施用，優(yōu)選局部施用有效的、無毒的和可藥用量的PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)。
本發(fā)明還提供一種促進(jìn)或有助于損傷后皮膚愈合的方法，該方法包括給需此治療的哺乳動(dòng)物施用，優(yōu)選局部施用有效的、無毒的和可藥用量的PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)。
適宜的PPARγ激動(dòng)劑是化合物(I)或其可藥用衍生物。
其它適宜的PPARγ激動(dòng)劑包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[[4-(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或齊格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；和5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或者它們的可藥用衍生物。
應(yīng)該理解，PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)以包括其可藥用衍生物的可藥用形式給藥。
當(dāng)相對(duì)于PPARγ激動(dòng)劑來講適當(dāng)時(shí)，適宜可藥用衍生物包括可藥用鹽、酯或溶劑化物。
適宜的可藥用鹽或溶劑化物形式的化合物(I)包括EP 0306228中和WO 94/05659中描述的那些?；衔?I)的優(yōu)選可藥用鹽是馬來酸鹽?；衔?I)的優(yōu)選可藥用溶劑化物是水合物。
其它可藥用衍生物公開于標(biāo)準(zhǔn)的參考書中，如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publ ishing Co.)和Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The PharmacuticalPress)或上述出版物。
PPARγ激動(dòng)劑可用已知方法制備，例如上面提及的出版物中公開的方法。
因此，化合物(I)及其可藥用形式可用已知方法制備，例如EP0306228和WO 94/05659中公開的方法。
化合物(I)可以數(shù)種互變異構(gòu)體形式存在，術(shù)語化合物(I)包括所有這些互變異構(gòu)體單體或其混合物?；衔?I)包含一個(gè)手性碳原子，因此可以多達(dá)兩種立體異構(gòu)體形式存在，術(shù)語化合物(I)包括所有這些異構(gòu)體單體或其混合物，包括外消旋體。
本文采用的術(shù)語“可藥用”包括人用或獸用例如術(shù)語“可藥用”包括可獸藥用的化合物。
為避免產(chǎn)生疑問，當(dāng)本文指稱一定數(shù)量，包括mg量的可藥用形式的化合物(I)時(shí)，該數(shù)量是指化合物(I)本身的，例如2mg化合物(I)馬來酸鹽是指含2mg化合物(I)的馬來酸鹽。
可采用常規(guī)方法，如Current Protocols in Immunology，Vol I，Suppl 1，Unit 6.12.3.中公開的方法證明中性白細(xì)胞的活化，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
按照Current Protocols in Immunology，Vol I，Suppl 1，Unit7.23.1中所述，中性白細(xì)胞可從人血中分離，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
本發(fā)明的方法中，活性藥物優(yōu)選以藥物組合物形式給藥。
因此，本發(fā)明提供用于治療哺乳動(dòng)物，如人的與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，該組合物含有PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)和可藥用載體。
組合物適于以任何適宜的方式給藥，例如口服給藥、非胃腸給藥、舌下或透皮給藥。
組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑、栓劑、重建粉劑或液體制劑，如口服或者無菌非胃腸溶液或懸浮液。
為獲得給藥的均勻性，本發(fā)明的組合物優(yōu)選是單位劑量形式的。
口服給藥的單位劑量形式可以是片劑和膠囊，它們可含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂；崩解劑，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉甘醇酸鈉或微晶纖維素；或者可藥用潤濕劑，如月桂基硫酸鈉。
基于例如所選擇的特定藥物以及疾病或病癥的性質(zhì)或嚴(yán)重程度的因素，單位劑量形式的組合物優(yōu)選含有與日劑量相適宜的量。
PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)的適宜劑量，包括單位劑量是參考文獻(xiàn)例如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmacutical Press)或上述出版物中針對(duì)這些化合物描述的或提及的已知?jiǎng)┝炕騿挝粍┝俊?br> 在本發(fā)明的治療方法中，PPARγ激動(dòng)劑按照上述參考文獻(xiàn)或出版物中描述的或提及的已知方案給藥。
在本發(fā)明的治療方法中，藥物每天給藥1-6次，但最優(yōu)選每天給藥1或2次。
固體口服組合物可采用常規(guī)的混合、填充或壓片方法制備。采用重復(fù)混合操作可使活性成分均勻分布于使用大量填充劑的組合物中。當(dāng)然，這類操作是本領(lǐng)域常規(guī)操作。片劑可按照普通制藥實(shí)踐中的熟知方法進(jìn)行包衣，尤其是用腸溶衣包衣。
口服液體制劑可以是，例如乳液、糖漿或酏劑形式，或者可呈在使用前用水或其它適宜載體重建的干燥產(chǎn)品形式。這類液體制劑可含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)，如杏仁油、精餾椰子油、油性酯，如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸；并且如果需要還可含有常規(guī)分調(diào)味劑或著色劑。
對(duì)于非胃腸給藥，根據(jù)使用的濃度，可用化合物和無菌載體通過將化合物懸浮于或溶于載體中來制備單位劑型形式的流體制劑。在溶液的制備中，可將化合物溶于注射用水中，進(jìn)行無菌過濾后，填充到適宜的小瓶或安瓿中，再密封。有益的輔劑是可溶于載體的局麻劑、防腐劑和緩沖劑。為提高穩(wěn)定劑，組合物在填充到小瓶中后，可進(jìn)行冷凍并真空除去水。非胃腸懸浮液可采用基本相同的方法制備，不同的是將化合物(I)懸浮于，而不是溶于載體中，并且不采用過濾滅菌。在懸浮于無菌載體之前，化合物可通過與環(huán)氧乙烷接觸進(jìn)行滅菌。為有助于化合物均勻分布，組合物中包含表面活性劑或潤濕劑是有益的。
依據(jù)給藥方法的不同，組合物含有0.1-99％(重量)，優(yōu)選10-60％(重量)的活性物質(zhì)。
如上所示，PPARγ激動(dòng)劑也可以以適于局部應(yīng)用的可藥用形式給藥。
局部應(yīng)用PPARγ激動(dòng)劑特別適于治療皮膚疾病或病癥，包括上面提及的那些疾病或病癥；以及預(yù)防和/或治療由于過度紫外線輻射或陽光照射引起的皮膚真皮和/或表皮層損傷。皮膚疾病或病癥優(yōu)選是銀屑病。
另一方面，本發(fā)明提供一種優(yōu)選用于治療皮膚疾病或病癥的適于局部給藥的藥物組合物，該組合物含有PPARγ激動(dòng)劑和可藥用載體。
適于局部應(yīng)用的適宜可藥用載體包括可安全地局部或透皮施用于人或非人類哺乳動(dòng)物的與活性化合物相容的任何物質(zhì)，包括溶劑、稀釋劑、防腐劑、透皮促進(jìn)劑、聚合物、緩沖劑、香精、增稠劑、膠凝劑、表面活性劑和乳化劑。這類物質(zhì)公開于標(biāo)準(zhǔn)參考書，如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)；Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)；Harry’s Cosmeticology(LeonardHill Books)和Brian W Barry的Drugs and Pharmaceutical Science，Vol 18，Dermatological Formulations“Percutaneous Absorption”，pub Marcel Deker(ISBN 0/8247/1729/5)或者上面提及的出版物。
對(duì)于局部給藥，可含有0.001-10％w/w，例如1-2％制劑重量的活性物質(zhì)。但是，制劑可含有多達(dá)10％w/w，但優(yōu)選含有小于5％w/w，更優(yōu)選0.1-1％w/w的活性物質(zhì)。
適于局部給藥的本發(fā)明組合物可采用上述參考書中公開的方法，配制成適于局部應(yīng)用的常規(guī)劑型，例如洗劑、搽劑、凝膠劑、乳劑、軟膏劑、滴劑、溶液或噴霧劑。
用于皮膚的洗劑或搽劑還可包含加速干燥或冷卻皮膚的物質(zhì)，例如乙醇或丙酮；和/或保濕劑，如甘油或者油類，如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明的乳劑、軟膏劑或糊劑是外用的活性成分的半固體制劑。它們可如下制備借助適宜的機(jī)械，將細(xì)粉或粉末形式的活性成分本身或者以其水性或非水性的溶液或懸浮液形式與油性或非油性基質(zhì)混合。所述基質(zhì)可含有烴類，如硬的、軟的或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；粘質(zhì)物；天然產(chǎn)的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或者脂肪酸，如硬脂酸或油酸；以及醇類，如丙二醇或聚乙二醇。
本發(fā)明的滴劑可含有無菌的水性或油性溶液或懸浮液，它們可如下制備將活性成分溶于包含適宜的殺細(xì)菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它適宜的防腐劑，以及優(yōu)選包含表面活性劑的水溶液中。將所得溶液過濾使其澄明后，轉(zhuǎn)移到適宜的容器中，然后密封并用高壓滅菌法或者保持在98-100℃滅菌半小時(shí)。或者，溶液可經(jīng)過濾滅菌，然后采用無菌技術(shù)轉(zhuǎn)移到容器中。適于包含在滴劑中的殺菌劑或殺真菌劑的實(shí)例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、氯芐烷銨(0.01％)和洗必太(0.01％)。用于制備油性溶液的適宜溶劑包括甘油、稀乙醇和丙二醇。
在局部治療中，藥物可每天應(yīng)用1-6次，但最優(yōu)選每天1或2次。
本發(fā)明還提供適于局部給藥的藥物組合物，它含有PPARγ激動(dòng)劑作為活性治療劑及適于局部應(yīng)用的可藥用載體。
如果需要，該組合物可以是寫有或印刷有使用說明的包裝形式。
該組合物按照例如下列標(biāo)準(zhǔn)參考書中公開的常規(guī)方法配制英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)；Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如參見第31版341頁及其中所引用文獻(xiàn))；和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)或者上面提及的出版物中公開的方法。
現(xiàn)已確認(rèn)，上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明組合物和方法沒有毒副作用。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明。效果證明附

圖1所示結(jié)果證明(附圖1A)在人中性白細(xì)胞加入培養(yǎng)皿期間(在1-4小時(shí)采集數(shù)據(jù))，PPARγ mRNA快速并顯著地增多并且用GM-CSF處理導(dǎo)致進(jìn)一步增多(附圖1A)。
(附圖1B)用1μM化合物(I)處理降低了加入中性白細(xì)胞后4小時(shí)觀察到的凝膠酶B mRNA表達(dá)增強(qiáng)。零時(shí)(TO)是指加入天然人中性白細(xì)胞前的表達(dá)。
附圖2化合物(I)抑制MMP-9的釋放用逆流式離心淘析法分離中性白細(xì)胞得到至少98％純度的中性白細(xì)胞，將其加入到加有1％BSA的RPMI 1640中。細(xì)胞在48孔培養(yǎng)板中培養(yǎng)并在鋪板1小時(shí)內(nèi)附著在孔內(nèi)。從實(shí)驗(yàn)開始就加入化合物(I)(附圖2中稱為BRL49653)。4小時(shí)后，取出培養(yǎng)基，進(jìn)行人MMP-9ELISA分析(Amersham)。將數(shù)據(jù)(采自4個(gè)不同個(gè)體的)直接合并是不合適的，為了繪圖將數(shù)據(jù)統(tǒng)一為占無化合物對(duì)照的百分?jǐn)?shù)。星號(hào)是指對(duì)統(tǒng)一化之前的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)的p＜0.05?；衔?I)對(duì)MMP-9釋放抑制作用的IC50為10.6nM(通過用Statistica擬合4參數(shù)對(duì)數(shù)曲線計(jì)算)。
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物，例如人的與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給需此治療的哺乳動(dòng)物施用有效的、無毒的且可藥用量的PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的疾病或病癥選自呼吸道、骨骼與關(guān)節(jié)、皮膚、胃腸道、其它組織的疾病或病癥和系統(tǒng)性疾病、同種移植物排斥反應(yīng)及某些癌癥。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中的呼吸道疾病或病癥包括阻塞性呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)；哮喘，如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性、外因性和灰粉性哮喘，尤其是慢性或習(xí)慣性哮喘(如后期哮喘或呼吸道過度反應(yīng))；支氣管炎；急性變應(yīng)性、特應(yīng)性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎)和血管舒縮性鼻炎；肉狀瘤病，農(nóng)民肺和相關(guān)性疾病，纖維化肺及自發(fā)間質(zhì)性肺炎。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中的骨骼和關(guān)節(jié)疾病或病癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性的脊椎性關(guān)節(jié)病、Behcet病、Sjogren綜合癥和系統(tǒng)性硬化癥。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中的皮膚疾病或病癥包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病、血管炎、紅斑、皮下嗜酸性細(xì)胞增多癥、色素層炎、斑性脫發(fā)和春季結(jié)膜炎。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中的胃腸道疾病或病癥包括腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、具有來自腸道的遠(yuǎn)程作用的與食物有關(guān)的過敏癥。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中的其它組織和系統(tǒng)性疾病包括多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜酸性細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過多綜合癥、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、Sezary綜合癥和自發(fā)性血小板減少性紫癲。
8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中的與同種移植物排斥反應(yīng)有關(guān)的病癥包括與下列有關(guān)的疾病腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚和角膜移植后的急慢性病癥；以及慢性移植物抗宿主疾病。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中的癌癥包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和鱗狀肉瘤。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中的PPARγ激動(dòng)劑是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(“化合物(I)”)或其可藥用衍生物。
11.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中的PPARγ激動(dòng)劑是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或稱為吡格列酮)。
全文摘要
一種治療哺乳動(dòng)物，例如人的與中性白細(xì)胞數(shù)量增加和/或中性白細(xì)胞過度活化有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給需此治療的哺乳動(dòng)物施用有效的、無毒的且可藥用量的PPARγ激動(dòng)劑，如化合物(I)。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1413105SQ0080901
公開日2003年4月23日 申請(qǐng)日期2000年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月15日
發(fā)明者C·H·麥菲 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司