專利名稱：喹啉－4－基衍生物i的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物及其藥物上可接受的酸加成的鹽 其中R1是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、氨基、硝基、氰基、低級(jí)烷基-氨基、二低級(jí)烷基-氨基或鹵素；R2是苯基，它可以任意被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基、氨基、低級(jí)烷基-氨基或二低級(jí)烷基-氨基所取代、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、苯并二氫吡喃-6-基、萘-2-基、2，3-二氫化茚-5-基(indan-5-y1)、低級(jí)烯基-苯基、5，6，7，8-四氫-萘基、2，3-二氫-異氮茚-2-基、1，2，3，4-四氫-萘基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、低級(jí)烷基-苯基、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基或噻吩-3-基(thiophen-3-y1)；R3和R4彼此獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基、-CH2OH或-CH2NR6R7；R6和R7彼此獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、-(CH2)n-苯基、環(huán)烷基、-(CH2)m-嗎啉基或與N-原子一起形成帶有4-6個(gè)C-原子的飽和的環(huán)；n為0-3；m為2或3；X是-NR8-或-O-；或X和R5一起形成＞N(CH2)2-；或
X和R5一起形成＞N(CH2)3-；且R8是氫或低級(jí)烷基。
通式Ⅰ化合物中不包含的是下列特殊的化合物，在印度化學(xué)雜志(Indian Journal of Chemistry)，Vol．35B，1996，871-873中描述了它們且它們具有抗菌活性。
(6-氯-2-苯基-4-喹啉基(quinolinyl))-(+)-2-氨基丁醇；(6-甲基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇；(6-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇；和(8-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇。
通式Ⅰ的化合物及其鹽顯示出有價(jià)值的治療特性的特征。本發(fā)明的化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受體亞型選擇性阻斷劑，它們?cè)谡{(diào)制神經(jīng)元活性和可塑性方面起關(guān)鍵作用，這種作用使得它們?cè)诮閷?dǎo)構(gòu)成CNS發(fā)展以及學(xué)習(xí)和記憶形成的基礎(chǔ)的過(guò)程方面成為主要參與者。
在急性和慢性形式的神經(jīng)變性的病理?xiàng)l件下，超度激活NMDA受體是引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵所在。NMDA受體由來(lái)自兩種亞單位家族即來(lái)源于不同基因的NR-1(8個(gè)不同剪接變體)和NR-2(A至D)的成員組成。來(lái)自這兩種亞單位家族的成員在不同大腦區(qū)域中表現(xiàn)出不同的分布。NR-1成員與不同NR-2亞單位的異數(shù)結(jié)合導(dǎo)致NMDA受體顯示出不同的藥物特性。NMDA受體亞型特異性阻斷劑的可能的治療適應(yīng)證包括例如由中風(fēng)和腦損傷導(dǎo)致的急性形式的神經(jīng)變性和諸如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)這樣慢性形式的神經(jīng)變性以及與細(xì)菌或病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性；此外還包括慢性和急性疼痛。
本發(fā)明的目的是提供通式Ⅰ的化合物及其藥物上可接受的酸加成的鹽、通式Ⅰ的化合物及其鹽的制備方法、含有通式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的酸加成的鹽的藥物、這類藥物的制備方法和通式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽分別在控制或預(yù)防疾病特別是稱作早期類型的疾病和紊亂以及用于制備相應(yīng)藥物方面的用途。
本發(fā)明包括外消旋混合物和所有其相應(yīng)的對(duì)映體。
本說(shuō)明書(shū)中所用的一般性術(shù)語(yǔ)的下列定義的使用與所述術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)出現(xiàn)還是共同出現(xiàn)無(wú)關(guān)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指的是含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指的是氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指的是一種基團(tuán)、其中所述的烷基殘基如上述所定義。
術(shù)語(yǔ)“藥物上可接受的酸加成的鹽”包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
本發(fā)明范圍內(nèi)通式Ⅰ的優(yōu)選化合物是那些Ⅹ是-NH-且R5是氫、-CH2NH2、-CH3或-CH2OH的化合物。它們是下列化合物2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇；(RS)-1-氨基-3-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇；(RS)-1-氨基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；S(+)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉-4-基氨基]-乙醇；(S)-1-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；2-(7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇；(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；(RS)-3-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇；(RS)-1-氨基-3-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；2-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇；(RS)-1-氨基-3-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；或
(RS)-1-氨基-3-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物例如是下列化合物，其中X是-O-且R5是-CH2NHCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH(CH3)2或-CH2NH-環(huán)烷基(RS)-1-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇；(RS)-1-氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-異丙基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-環(huán)戊基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-異丙基氨基-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-甲氨基-3-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-環(huán)丁基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇；(RS)-1-甲氨基-3-(7-甲基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇；(RS)-1-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇；或(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇。
按照本發(fā)明通過(guò)下列方法可以制備上述通式Ⅰ的化合物a)使通式Ⅱ的化合物 與通式Ⅲ的胺反應(yīng) 得到通式Ⅰ-1的化合物 其中R1-R5和R8具有上述給定的含義；或b)用一種還原劑還原通式Ⅳ的化合物 得到通式Ⅰ-12的化合物 其中R1-R4和R8具有上述給定的含義；或c)將通式Ⅴ的化合物 其中R1-R4和R8具有上述給定的含義且R6是低級(jí)烷基-苯基、低級(jí)烷基-嗎啉代或低級(jí)烷基，還原成通式Ⅰ-13的化合物 或d)使通式Ⅱ的化合物 與通式Ⅵ的化合物反應(yīng) 得到通式Ⅰ-2的化合物 其中R1-R4和R6具有上述給定的含義；或e)使通式Ⅸ的化合物 與通式H-NR6的化合物反應(yīng)，得到通式Ⅰ-2的化合物 其中R1-R4和R6具有上述給定的含義；或如果需要，修飾上述給定定義范圍內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)取代基；或如果需要，將獲得的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。下面更具體地描述通式Ⅰ化合物的制備方法1．通式Ⅰ化合物的制備，其中X是-NR8-
使用公知程序1例如通過(guò)在150℃下、使用純胺作為溶劑使相應(yīng)的4-氯-喹啉與伯胺或仲胺反應(yīng)而引入4-位氨基(方案1)。
使用公知方法通過(guò)還原噁唑烷-2-酮或酰胺而將甲基或較高級(jí)烷基引入到側(cè)鏈的伯基上(方案1)。在2-位上帶有苯乙基取代基的化合物通過(guò)氫化相應(yīng)的苯乙烯基衍生物來(lái)制備。
1Field，G．F．；Zally，W．J．(Hoffmann-La Roche，Inc．，USA)US45606922．通式Ⅰ化合物的制備，其中X是-O-方案2
使用公知程序、在有氫化鈉2存在的情況下通過(guò)使胺與環(huán)氧化物反應(yīng)或通過(guò)使噁唑烷與4-氯-喹啉反應(yīng)來(lái)制備化合物。使用公知程序通過(guò)使喹啉-4-酮與氯環(huán)氧化物3反應(yīng)來(lái)制備環(huán)氧化物(方案2)。
2Baldwin，J．J．；Lumma，W．C．，Jr．；Lundell，G．F．；Ponticello，G．S．；Raab，A．W．；Engelhardt，E．L．；Hirschmann，R．；Sweet，C．S．；Scriabine，A．；J．Med．Chem．(1979)，22(11)，1284-1290。
3Asthana，P．；Prasad，M．；R．，Shri N．；Indian J．Chem．Sect．B；26；1987；330-334。
3．通式Ⅱ中間產(chǎn)物的制備
通過(guò)使2，4-二氯-喹啉與二烷基胺在甲苯中回流反應(yīng)已經(jīng)制備了2-氨基-4-氯-喹啉。發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)是完全區(qū)域選擇性的(方案3)。2-烷基、2-芳基或2-雜芳基-4-氯-喹啉的制備(方案3)已經(jīng)使用了公知的程序-通過(guò)向4-氯-2-未取代的喹啉中添加芳基或雜芳基鋰、隨后用氧化劑如碘1處理-在有氯化劑如磷酰氯1存在的情況下通過(guò)將喹啉-4-酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4-氯衍生物2-苯乙烯基-4-氯-喹啉類的制備(方案3)已經(jīng)使用了公知程序通過(guò)使2-甲基-4-氯-喹啉與苯甲醛2反應(yīng)。羥基-4-氯-喹啉類的制備(方案3)通過(guò)使甲氧基取代的-4-氯-喹啉與BBr3反應(yīng)。
1Field，G．F．；Zally，W．J．(Hoffmann-La Roche，Inc．，USA)US45606922I．G．Farbenind．；DE440008喹啉-4-酮類的制備(方案3)已經(jīng)使用了公知程序-通過(guò)使苯胺與β-酮酯4縮合或-通過(guò)使氨茴酸衍生物與苯乙酮類5縮合。
4Hauser，C．R．；Reynolds，G．A．；J．Am．Chem．Soc．1948，70，2402；Hauser，C．R．；Murray，J．G．；J．Am．Chem．Soc．1955，77，2851。
5Jones G．；Guinolines，The Chemistry of HeterocyclicCompounds，Vol32，Wiley，New York，1977，181-191，195-207。
按照本身屬于公知且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法可以制備藥物上可接受的鹽。通式Ⅰ化合物的酸加成的鹽特別適合于藥物用途。
在方案1-3中描述了用于以公知化合物、以商購(gòu)產(chǎn)品或以按照常規(guī)方式制備的化合物為原料制備通式Ⅰ化合物的方法。
在操作實(shí)施例1-103中更具體地描述通式Ⅰ化合物的制備。
如上所述，通式Ⅰ的化合物及其藥物上使用的酸加成的鹽具有有價(jià)值的藥效特性。它們是NMDA-受體亞型選擇性阻斷劑，這些阻斷劑在調(diào)制神經(jīng)元活性和可塑性方面起關(guān)鍵作用，這種作用使得它們?cè)诮閷?dǎo)構(gòu)成CNS發(fā)展打基礎(chǔ)以及學(xué)習(xí)和記憶形成的基礎(chǔ)的過(guò)程方面成為主要參與者。
按照下文給定的測(cè)試法來(lái)研究這些化合物。
測(cè)試方法3H-Ro25-6981的結(jié)合(Ro25-6981是[R-(R*，S*)]-a-(4-羥基-苯基)-b-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)使用稱重為150-200g之間的雄性Füllinsdorf大白鼠。通過(guò)用一種Polytron在25個(gè)體積的50mM冷Tris-HCl、10mMEDTA、pH為7．1的緩沖液中勻化完整腦的小腦和延髓(10000rpm，30秒)來(lái)制備膜。在4℃下以48，000g將勻化物離心10分鐘。使用所述的Polytron將沉淀重新懸浮于相同體積的緩沖液中并將勻化物在37℃下培養(yǎng)10分鐘。在離心后，將沉淀在相同的緩沖液中勻化并在-80℃下冷凍至少16個(gè)小時(shí)、但不要超過(guò)10天。為了進(jìn)行結(jié)合測(cè)試，在37℃下將所述的勻化物融化、離心并如上所述將沉淀在5mM Tris-HCl、pH為7．4的冷緩沖液中洗滌3次。將最終的沉淀重新懸浮于相同的緩沖液中且使用的終濃度為200mg蛋白質(zhì)／ml。
使用50mM Tris-HCl、pH為7．4的緩沖液進(jìn)行3H-Ro25-6981的結(jié)合實(shí)驗(yàn)。為了進(jìn)行置換實(shí)驗(yàn)，使用5nM的3H-Ro25-6981并使用10mM的四氫異喹啉測(cè)定非特異性結(jié)合且它通常占總體結(jié)合的10％。培養(yǎng)時(shí)間為在4℃下2小時(shí)且通過(guò)在Whatmann GF／B玻璃纖維濾器(Unifilter-96，Packard，Zürich，Switzerland)上過(guò)濾來(lái)終止檢測(cè)試驗(yàn)。用冷緩沖液將濾器洗滌5次。在添加40ml的microscint40(Canberra Packard，Zürich，Switzerland)后，在PackardTop-count微量培養(yǎng)板閃爍計(jì)數(shù)器上對(duì)在濾器上的放射活性進(jìn)行計(jì)數(shù)。
使用最低8個(gè)濃度來(lái)測(cè)定化合物的作用并至少重復(fù)一次。使用非線性回歸計(jì)算程序來(lái)分析所收集的歸一化值，它們可提供具有其相對(duì)上限和下限為95％置信界限的IC50(RS1，BBN，USA)。
按照上述方法測(cè)試的優(yōu)選化合物的IC50(μM)在約0．01-0．15的范圍。
下表中給出了優(yōu)選化合物的某些IC50(μM)
如上文所述，可以將通式Ⅰ的化合物及其鹽與常用藥物輔劑物質(zhì)一起引入例如用于口服或非腸道施用的標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑型中，所述的藥物佐劑物質(zhì)例如是有機(jī)或無(wú)機(jī)惰性載體物質(zhì)諸如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、樹(shù)膠、聚二醇等。可以使用的藥物制劑是固體劑型例如片劑、栓劑、膠囊劑或液體劑型例如溶液、混懸液或乳劑。可以添加藥物佐劑物質(zhì)且它們包括防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、用于改變滲透壓或起緩沖劑作用的鹽。所述的藥物制劑還可以含有其它具有治療活性的物質(zhì)。
劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化且當(dāng)然要在每種特殊的情況中適合于個(gè)體的需求。就口服給藥而言，所述的劑量在每日每次劑量約0．1mg-1000mg通式Ⅰ化合物的范圍，不過(guò)，如果證明是所要求的，那么也可以超過(guò)上限值。
下列實(shí)施例以更具體的方式來(lái)解釋本發(fā)明。然而，它們不以任何方式來(lái)限定本發(fā)明的范圍。給出的所有溫度均為攝氏溫度。
實(shí)施例12-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽將4-氯-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉(0．5g，1．7mmol)和乙醇胺(0．61ml，10．2mmol)混合并在150-160℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水(20ml)。在潷析水后，將膠質(zhì)殘余物溶于乙酸乙酯、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠層析(CH2Cl2-MeOH，9∶1、然后4∶1)以便產(chǎn)生白色泡沫狀物，將其溶于MeOH(5ml)。加入HCl-Et2O以便產(chǎn)生2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽(0．16g，27％)、為一種白色固體，m．p．130-140℃且MSm／e=320．3(M+H+)。
按照實(shí)施例1的一般方法，制備實(shí)施例2至實(shí)施例74的化合物。
實(shí)施例2(RS)-1-氨基-3-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-對(duì)甲苯基-喹啉和1，3-二胺-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．264-272℃且MSm／e=308．3(M+H+)。
實(shí)施例3(RS)-1-氨基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和1，3-二胺-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．260-264℃且MSm／e=324．3(M+H+)。
實(shí)施例4S(+)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇-鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．226-227℃、[α]20D=+18．10(c=0．1，甲醇)且MSm／e=309．2(M+H+)。
實(shí)施例52-[2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．233-238℃且MSm／e=309．2(M+H+)。
實(shí)施例6(S)-1-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．266-267℃、[α]20D=+12．60(c=0．29，甲醇)且MSm／e=322(M+)。
實(shí)施例72-(7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．260-263℃且MSm／e=293．3(M+H+)。
實(shí)施例8(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基1]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．249-252℃、MSm／e=326(M+)。
實(shí)施例9(RS)-3-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇由4-氯-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=349(M+)。
實(shí)施例10(RS)-1-氨基-3-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．265-275℃、MSm／e=348(M+)。
實(shí)施例112-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．244-245℃且MSm／e=325．3(M+H+)。
實(shí)施例12(RS)-1-氨基-3-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-二醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．190-205℃且MSm／e=353(M+)。
實(shí)施例13(RS)-1-氨基-3-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-二醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=337(M+)。
實(shí)施例14(S)-1[2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．189-192℃、MSm／e=323．3(M+H+)。
實(shí)施例15(E)-(RS)-3-(2-苯乙烯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇富馬酸鹽由(E)-4-氯-2-苯乙烯基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．220-222℃且MSm／e=321．2(M+H+)。
實(shí)施例162-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．197℃且MSm／e=294(M+)。
實(shí)施例172-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-2-苯基)-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．211-213℃且MSm／e=294(M+)。
實(shí)施例182-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-喹啉-4-基氨基)乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．250-252℃且MSm／e=319．4(M+H+)。
實(shí)施例19(S)-1-(7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．264-267℃且MSm／e=307．3(M+H+)。
實(shí)施例20(RS)-3-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．230-231℃且MSm／e=343．1(M+H+)。
實(shí)施例21(S)-1-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-對(duì)甲苯基-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．280-281℃、[α]20D=+17．00(c=0．43，甲醇)且MSm／e=292(M+)。
實(shí)施例22(RS)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．216-218℃且MSm／e=324(M+)。
實(shí)施例23(RS)-1-氨基-3-[2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．269-271℃且MSm／e=358．1(M+H+)。
實(shí)施例242-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．254-255℃且MSm／e=309．2(M+H+)。
實(shí)施例25(S)-1-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．249-251℃且MSm／e=342(M+)。
實(shí)施例262-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-對(duì)甲苯基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．274-276℃且MSm／e=278(M+)。
實(shí)施例27(RS)-3-[2-(3，4-二甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．248℃且MSm／e=322(M+)。
實(shí)施例28(RS)-3-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1,2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-對(duì)甲苯基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．255-257℃且MSm／e=308(M+)。
實(shí)施例29(RS)-1-氨基-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．184-186℃且MSm／e=323(M+)。
實(shí)施例30(RS)-3-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．210-230℃且MSm／e=348(M+)。
實(shí)施例31(S)-1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．236-242℃且MSm／e=321．3(M+H+)。
實(shí)施例32(RS)-3-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．267-270℃且MSm／e=336(M+)。
實(shí)施例33(S)-1-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．139-141℃、[α]20D=+19．70(c=0．5，甲醇)且MSm／e=308(M+)。
實(shí)施例34(RS)-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．166-171℃且MSm／e=338(M+)。
實(shí)施例35(RS)-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．218-222℃且MSm／e=325．3(M+H+)。
實(shí)施例36(RS)-3-[2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．234-236℃且MSm／e=362(M+)。
實(shí)施例372-[2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．271-272℃且MSm／e=328(M+)。
實(shí)施例38(RS)-3-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．205-210℃且MSm／e=358(M+)。
實(shí)施例392-[2-(4-氯-苯基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-氯-苯基)-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．262-264℃且MSm／e=299．2(M+H+)。
實(shí)施例40(RS)-1-氨基-3-[2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．230-240℃且MSm／e=362．1(M+H+)。
實(shí)施例412-[2-(3，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．268-270℃且MSm／e=363．0(M+H+)。
實(shí)施例42(RS)-1-氨基-3-[2-(3，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．230-233℃且MSm／e=391(M+)。
實(shí)施例43(R)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-3-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和(R)-3-羥基吡咯烷來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．266-267℃且MSm／e=321．3(M+H+)。
實(shí)施例44(RS)-1-氨基-3-[[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]氨基]-2-丙醇二鹽酸鹽由4-氯-2-(4-氯-苯基)-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．283-287℃且MSm／e=328．2(M+H+)。
實(shí)施例45(RS)-3-(2-苯并二氫吡喃-6-基-喹啉-4-基氨基)-丙-1,2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯并二氫吡喃-6-基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=351．3(M+H+)。
實(shí)施例462-{[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-甲基-氨基}-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和2-(甲氨基)-乙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．201-204℃且MSm／e=309．2(M+H+)。
實(shí)施例47(RS)-1-氨基-3-(2-萘-2-基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-萘-2-基-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．288-291℃且MSm／e=343(M+)。
實(shí)施例48(RS)-3-(2—2，3-二氫化茚-5-基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-2，3-二氫化茚-5-基-喹啉(4-Chloro-2-indan-5-yl-quinoline)和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．157-160℃且MSm／e=334(M+)。
實(shí)施例492-(7-甲基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲基-2-苯基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．234-236℃且MSm／e=278(M+)。
實(shí)施例502-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和D-脯氨醇(prolino1)來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．148-160℃、[α]20D=-62．60(c=0．51，甲醇)且MSm／e=334(M+)。
實(shí)施例51
2-(8-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇鹽酸鹽由4-氯-8-甲氧基-2-苯基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．205-209℃且MSm／e=295．3(M+H+)。
實(shí)施例522-[2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．256-258℃且MSm／e=333．1(M+H+)。
實(shí)施例53(RS)-1-二甲氨基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基)]-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和(RS)-1-氨基-3-二甲氨基-丙-2-醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．226-228℃且MSm／e=352．3(M+H+)。
(RS)-1-氨基-3-二甲氨基-丙-2-醇是一種公知化合物且按照如下列參考文獻(xiàn)中所述制備I．G．Farbenind．DE479354。
實(shí)施例54(RS)-3-[2-(1，3-二氫-異氮茚-2-基)-喹啉-4-基氨基)]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(1，3-二氫-異氮茚-2-基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．295-301℃且MSm／e=336．2(M+H+)。
實(shí)施例55(RS)-1-氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯基-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．291-294℃且MSm／e=294．3(M+H+)。
實(shí)施例56(RS)-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基)]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．243-247℃且MSm／e=362(M+)。
實(shí)施例57(S)-1-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯基-喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．251-252℃、[α]20D=+20．30(c=0．43，甲醇)且MSm／e=278(M+)。
實(shí)施例58(RS)-和(SR)-3-[2-[(RS)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基]-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由(RS)-4-氯-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．212-218℃且MSm／e=348(M+)。
實(shí)施例59(RS)-3-[2-(4-氯-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-氯-苯基)-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．232-236℃且MSm／e=328(M+)。
實(shí)施例602-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯基-喹啉和乙醇胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．258-260℃且MSm／e=264(M+)。
實(shí)施例61(RS)-3-(8-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-8-甲氧基-2-苯基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．110-116℃且MSm／e=325．3(M+H+)。
實(shí)施例62(RS)-3-(7-羥基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯基-喹啉-7-醇和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．267-268℃且MSm／e=310(M+)。
實(shí)施例63(RS)-3-(2-苯并呋喃-2-基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由2-苯并呋喃-2-基-4-氯-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．263-265℃且MSm／e=335．2(M+H+)。
實(shí)施例64(RS)-3-(2-間甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-間甲苯基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．208-215℃且MSm／e=309．2(M+H+)。
實(shí)施例65(RS)-1-氨基-3-[[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]氨基]-2-丙醇由4-氯-2-(4-氯-苯基)-喹啉和1，3-二氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．283-287℃且MSm／e=328．2(M+H+)。
實(shí)施例66(S)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-3-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和(S)-3-羥基吡咯烷來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．270-271℃且MSm／e=321．3(M+H+)。
實(shí)施例67(RS)-3-[2-(4-二甲氨基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由[4-(4-氯-喹啉-2-基)-苯基]-二甲基-胺和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．250-260℃且MSm／e=338．2(M+H+)。
實(shí)施例68(RS)-3-(6-羥基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1,2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯基-喹啉-6-醇和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．303-304℃且MSm／e=310(M+)。
實(shí)施例69(RS)-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．225-227℃且MSm／e=295．3(M+H+)。
實(shí)施例70(RS)-1-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯基-喹啉和(RS)-1-氨基-2-丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．251-253℃且MSm／e=279．2(M+H+)。
實(shí)施例71R-(+)-1-(2-苯基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇鹽酸鹽由4-氯-2-苯基-喹啉和(R)-3-羥基吡咯烷來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．291-293℃、[α]20D=+54．40(c=0．11，甲醇)且MSm／e=325．3(M+H+)。
實(shí)施例72(RS)-3-(2-苯并[b]噻吩-2-基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由2-苯并[b]噻吩-2-基-4-氯-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．253-255℃且MSm／e=386(M+)。
實(shí)施例73(RS)-3-(7-氯-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由4，7-二氯-2-苯基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．234-236℃且MSm／e=328(M+)。
實(shí)施例74(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-3-哌啶-1-基-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉和(RS)-1-氨基-3-哌啶-1-基-丙-2-醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．269-272℃且MSm／e=392．3(M+H+)。
(RS)-1-氨基-3-哌啶-1-基-丙-2-醇是一種公知化合物并按照如下列參考文獻(xiàn)中所述進(jìn)行制備I．G．Farbenind．DE479354。
實(shí)施例75(RS)-3-(2-苯乙基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽將(E)-(RS)-3-(2-苯乙基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇(0．23g，0．718mmol)溶于MeOH(25ml)并用HCl／Et2O酸化。在有10％Pd／C(0．02g)存在和氫氣壓力下將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫、過(guò)濾出催化劑并將濾液濃縮。加入EtOH而得到(RS)-3-(2-苯乙基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽(0．075g，29％)、為一種淡黃色固體，m．p．143-145℃，MSm／e=323．3(M+H+)。
按照實(shí)施例75的方法，制備實(shí)施例76的化合物。
實(shí)施例76(RS)-3-(6-氨基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽由(RS)-3-(6-硝基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．239-241℃且MSm／e=309(M+)。
按照實(shí)施例1中所述一般程序由4-氯-6-硝基-2-苯基-喹啉和(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇來(lái)制備(RS)-3-(6-氨基-2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-1，2-二醇鹽酸鹽。
實(shí)施例77(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽在0℃下，向LiAlH4(0．054g，1．43mmol)溶于THF所得到的混懸液中逐滴加入(RS)-5-{[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮(0．1g，0．286mmol)的THF(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)；冷卻至0℃；依次用H2O(50μl)、5N NaOH(50μl)、H2O(150μl)洗滌；過(guò)濾并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠層析(CH2Cl2-MeOH，9∶1、然后4∶1+1％氨水)，從而得到一種油狀物，將其溶于MeOH。加入HCl-Et2O而得到(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽(0．085g，72％)、為一種白色泡沫狀物，MSm／e=337(M+)。
按照實(shí)施例77的一般方法，制備實(shí)施例78至實(shí)施例82的化合物。
實(shí)施例78(RS)-1-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氫基)-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-5-[(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-甲基]-噁唑烷-2-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=352．3(M+H+)。
實(shí)施例79(RS)-1-[2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基]-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-5-{[2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=372．2(M+H+)。
實(shí)施例80(RS)-1-甲氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-5-[(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-甲基]-噁唑烷-2-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．256-259℃，MSm／e=307(M+)。
實(shí)施例81(RS)-1-苯乙基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇由(RS)-N-[2-羥基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙基]-3-苯基-乙酰胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=398(M+H+)。
實(shí)施例82(RS)-1-(3-苯基-丙氨基)-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-N-[2-羥基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙基]-3-苯基-丙酰胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=412．3(M+H+)。
實(shí)施例83(RS)-1-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽將(RS)-7-甲氧基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉(0．2g，0．65mmol)的MeOH(4ml)溶液在有甲胺溶于EtOH(0．4ml，3．3mmol)所得到的33％溶液存在的情況下回流1．2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物進(jìn)行硅膠層析(CH2Cl2-MeOH，9∶1、然后4∶1+1％氨水)，從而得到一種泡沫狀物，將其溶于MeOH。加入HCl-Et2O而得到(RS)-1-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽(0．120g，45％)、為一種白色固體，m．p．175-185℃，MSm／e=338(M+)。
按照實(shí)施例83的一般方法，制備實(shí)施例84至實(shí)施例95的化合物。
實(shí)施例84(RS)-1-氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和25％的氨水溶液來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．175-178℃，MSm／e=294(M+)。
實(shí)施例85(RS)-1-異丙基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和異丙胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．109-111℃，MSm／e=337．2(M+H+)。
實(shí)施例86(RS)-1-環(huán)戊基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和環(huán)戊胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．109-111℃，MSm／e=363．2(M+H+)。
實(shí)施例87(RS)-1-異丙基氨基-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-7-甲氧基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和異丙胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．115-125℃，MSm／e=336(M+)。
實(shí)施例88(RS)-1-甲氨基-3-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉和甲胺溶于EtOH得到的33％溶液來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．203-208℃，MSm／e=322(M+)。
實(shí)施例89(RS)-1-環(huán)丁基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和環(huán)丁胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．190-195℃，MSm／e=349．4(M+H+)。
實(shí)施例90(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-喹啉和甲胺溶于EtOH得到的33％溶液來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．230-232℃，MSm／e=338(M+)。
實(shí)施例911-(6-氟-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-6-氟-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和甲胺溶于EtOH得到的33％溶液來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．218-219℃，MSm／e=326(M+)。
實(shí)施例92(RS)-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和4-(3-氨基丙基)-嗎啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．151-154℃，MSm／e=422．4(M+H+)。
實(shí)施例93(RS)-1-乙氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和乙胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．170-174℃，MSm／e=323．3(M+H+)。
實(shí)施例94(RS)-1-環(huán)丙基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和環(huán)丙胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．145-152℃，MSm／e=334(M+H+)。
實(shí)施例95(RS)-1-丁氨基-3-(-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉和正丁丙胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=351(M+H+)。
實(shí)施例96(RS)-1-甲氨基-3-(7-甲基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽向0℃的NaH(0．11g，2．5mmol，55％礦物油溶液)溶于DMF(3ml)所得到的混懸液中逐滴加入(2RS，5RS)和(2RS，5SR)(3-甲基-2-苯基-噁唑烷-5-基)-甲醇(0．46g，2．4mmol)的混合物溶于DMF(3ml)所得到的DMF溶液(3ml)。在0℃下15分鐘和在室溫下2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用4-氯-7-甲基-2-苯基-喹啉(0．3g，1．2mmol)的DMF(3ml)溶液處理。在0℃下5分鐘和在室溫下21小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃、用H2O(0．5ml)驟冷并濃縮。將殘余物用1NHCl(6ml)處理。將如此獲得的黃色水溶液用CH2Cl2(3×20ml)進(jìn)行萃取。用1N HCl(2×10ml)洗滌有機(jī)相。將合并的水相用2N NaOH堿化至pH為11并用CH2Cl2(3×20ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用Et2O結(jié)晶以便在過(guò)濾后產(chǎn)生95mg的白色固體，將其溶于MeOH。加入HCl-Et2O而得到(RS)-1-甲氨基-3-(7-甲基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽(0．075g，16％)、為一種白色固體，MSm／e=323．3(M+H+)。
按照實(shí)施例96的一般方法，制備實(shí)施例97至實(shí)施例103的化合物。
實(shí)施例97(RS)-1-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氧基)--3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．240℃，MSm／e=352(M+)。
實(shí)施例98(RS)-1-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．245℃，MSm／e=368(M+)。
實(shí)施例99(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．140-142℃，MSm／e=353．3(M+H+)。
實(shí)施例100(RS)-1-甲氨基-3-(7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇由4-氯-7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．146-150℃，MSm／e=337．2(M+)。
實(shí)施例101(RS)-1-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=364．2(M+H+)。
實(shí)施例102(RS)-1-(7-氯-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇鹽酸鹽由4，7-二氯-2-苯基-喹啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．192-193℃，MSm／e=343．2(M+H+)。
實(shí)施例103(RS)-1-甲氨基-3-(2-噻吩-3-基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇鹽酸鹽由4-氯-2-噻吩-3-基-喹啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．236-238℃，MSm／e=315．2(M+)。
中間產(chǎn)物的制備實(shí)施例77-80的前體、噁唑烷-2-酮類的制備實(shí)施例104(RS)-5-{[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮向0℃的(RS)-1-氨基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇(0．139g，0．429mmol)溶于DMF(2．5ml)所得到的溶液中逐滴加入1，1-羰基二咪唑(0．076g，0．427mmol)的DMF(1ml)溶液。在0℃下20分鐘和在60℃下1．5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。加入H2O而得到(RS)-5-{[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮(0．110g，73％)、為一種淡黃色固體，MSm／e=349(M+)。
按照實(shí)施例104的一般方法，制備實(shí)施例105至實(shí)施例107的化合物。
實(shí)施例105(RS)-5-[(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-甲基]-噁唑烷-2-酮由(RS)-1-氨基-3-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=364．1(M+H+)。
實(shí)施例106(RS)-5-{[2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮由(RS)-1-氨基-3-[2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=383(M+)。
實(shí)施例107(RS)-5-[(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-甲基]-噁唑烷-2-酮由(RS)-1-氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=320．3(M+H+)。
實(shí)施例81-82的前體、酰胺類的制備實(shí)施例108(RS)-N-[2-羥基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙基]-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽向室溫的(RS)-1-氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇(0．293g，1mmol)和三乙胺(0．42ml，3mmol)溶于二噁烷(6ml)所得到的溶液中加入苯乙酰氯(0．198ml，1．5mmol)溶于二噁烷(1ml)所得到的溶液。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用H2O和1N NaOH驟冷。將水相用CH2Cl2(5×10ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥、濃縮并進(jìn)行硅膠層析(CH2Cl2-MeOH，19∶1、然后9∶1)，從而得到一種黃色油狀物，將其溶于MeOH。加入HCl-Et2O而得到(RS)-N-[2-羥基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙基]-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽(0．113g，25％)、為一種淡黃色泡沫狀物，MSm／e=412．3(M+H+)。
按照實(shí)施例108的一般方法，制備實(shí)施例109的化合物。
實(shí)施例109(RS)-N-[2-羥基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙基]-3-苯基-丙酰胺由(RS)-1-氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=426．4(M+H+)。
實(shí)施例83-95的前體、環(huán)氧化物的制備實(shí)施例110(RS)-7-甲氧基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉向7-甲氧基-2-苯基-1H-喹啉-4-酮(1．5g，6mmol)溶于DMF(11ml)所得到的溶液中依次加入K2CO3(1．66g，12mmol)和(RS)-表氯醇(1．9ml，24mmol)。在65℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)、然后冷卻至室溫并用CH2Cl2(25ml)稀釋。過(guò)濾出固體并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠層析(己烷-乙酸乙酯，4∶1)，從而得到(RS)-7-甲氧基-4-環(huán)氧乙基甲氧基-2-苯基-喹啉(1．05g，57％)、為一種無(wú)色油狀物，MSm／e=307(M+)。
按照實(shí)施例110的一般方法，制備實(shí)施例111-114的化合物。
實(shí)施例111(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉由2-苯基-1H-喹啉-4-酮制備標(biāo)題化合物，MSm／e=277(M+)。
實(shí)施例112(RS)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉由2-對(duì)甲苯基-1H-喹啉-4-酮制備標(biāo)題化合物，m．p．100-102℃，MSm／e=292．2(M+H+)。
實(shí)施例113(RS)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-喹啉由2-(4-甲氧基-苯基)-1H-喹啉-4-酮制備標(biāo)題化合物，m．p．100-106℃，MSm／e=307(M+)。
實(shí)施例114(RS)-6-氟-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-2-苯基-喹啉由6-氟-2-苯基-1H-喹啉-4-酮制備標(biāo)題化合物，m．p．118-120℃，MSm／e=295．9(M+)。
實(shí)施例1-74和96-103的前體、4-和2-氯-喹啉類的制備a)2-氨基-4-氯-喹啉類和2-氯-4-氨基-喹啉類的制備實(shí)施例1154-氯-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉將2，4-二氯喹啉(0．2g，1mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(0．282ml，2．2mmol)溶于甲苯(2ml)所得到的溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHCO3溶液驟冷。用CH2Cl2(2x)萃取水相。將合并的有機(jī)相用H2O洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠層析(己烷-乙酸乙酯，97∶3)，從而得到4-氯-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉(0．235g，79％)、為一種黃色油狀物，MSm／e=295．3(M+H+)。
按照實(shí)施例115的一般方法，制備實(shí)施例116的化合物。
實(shí)施例1164-氯-2-(1，3-二氫-異氮茚-2-基)-喹啉由2，3-二氫-1H-異氮茚來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．172-173℃，MSm／e=281．1(M+H+)。
實(shí)施例1172-氯-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉將2，4-喹啉二醇(1g，6．2mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(1．57ml，12．4mmol)的混合物在200℃下和氬氣中加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫、用MeOH稀釋、攪拌30分鐘并過(guò)濾。將所得的固體在有POCl3(3ml)存在的情況下回流過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾入0℃的5N NaOH(50ml)和CH2Cl2(50ml)的攪拌混合物中。15分鐘后，用CH2Cl2(2x)萃取水相；將合并的有機(jī)相用H20洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠層析(己烷-乙酸乙酯，97∶3、然后9∶1)，從而得到2-氯-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉(0．1g，5％)、為一種無(wú)色油狀物，MSm／e=295．3(M+H+)。
實(shí)施例111的前體4-氯-喹啉-2-基胺是一種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備R．Hardman，M．W．Partridge，J．C．S．，1958，614。
b)2-未取代的、2-苯乙烯基、2-烷基、2-芳基或2-雜芳基-4-氯-喹啉類的制備實(shí)施例15的前體(E)-4-氯-2-苯乙烯基-喹啉是一種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備I．G．Farbenind．；DE 440008。
羥基化-4-氯喹啉類的制備4-氯-喹啉-6-醇是一種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備C．Ramsey；J．Am．Chem．Soc．；69；1947；1659-1660。
實(shí)施例1184-氯-2-苯基-喹啉-6-醇向-78℃的4-氯-6-甲氧基-2-苯基-喹啉(1．0g，3．7mmol)溶于CH2Cl2(25ml)所得到的溶液中逐滴加入BBr3(11．1ml，11．1mmol，1MCH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。4．5小時(shí)后，將混合物冷卻至-10℃并用飽和NaHCO3溶液(70ml)緩慢冷凝。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮。將固體殘余物在乙酸乙酯(30ml)中回流1小時(shí)、冷卻至室溫并過(guò)濾。將濾液濃縮并進(jìn)行硅膠層析(己烷-乙酸乙酯，4∶1)，從而得到4-氯-2-苯基-喹啉-6-醇(0．375g，40％)、為一種黃色固體，m．p．180-181℃，MSm／e=255(M+)。
按照實(shí)施例118的一般方法，制備實(shí)施例119的化合物。
實(shí)施例1194-氯-2-苯基-喹啉-7-醇由4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．190-192℃，MSm／e=255(M+H+)。
通過(guò)使芳基鋰在4-氯-2-未取代的喹啉上反應(yīng)制備4-氯-喹啉類實(shí)施例1204-氯-2-間甲苯基-喹啉向-25℃的3-溴-甲苯(2．1ml，17．4mmol)溶于Et2O(20ml)所得到的溶液中逐滴加入nBuLi(13．4ml，21．4mmol，1．6M的己烷溶液)。在20℃下攪拌30分鐘并在0℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃。緩慢加入4-氯喹啉(2．5g，15．3mmol)溶于Et2O(15ml)所得到的混懸液(15分鐘)。在-20℃下10分鐘和在10℃下20分鐘后，將反應(yīng)混合物用H2O(4ml)緩慢冷凝。然后分批添加I2(3．9g，15．3mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物依次用2N NaOH(18ml)和H2O(50ml)處理。用乙酸乙酯(3×80ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠層析(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，從而得到3．4g的黃色油狀物。加入正戊烷而得到4-氯-2-間甲苯基-喹啉(1．58g，41％)、為一種白色固體，m．p．75-77℃，MSm／e=253(M+)。
按照實(shí)施例120的一般方法制備文獻(xiàn)中公知的下列4-氯喹啉類4-氯-2-對(duì)甲苯基-喹啉；4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉；
4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉；4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉；4-氯-2-(4-氯-苯基)-喹啉；4-氯-2-萘-2-基-喹啉；4-氯-7-甲基-2-苯基-喹啉；和4，7-二氯-2-苯基-喹啉。
按照實(shí)施例120的一般方法制備文獻(xiàn)中未知的下列實(shí)施例121-137的化合物實(shí)施例1214-氯-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-喹啉由4-氯-喹啉和4-溴-1-甲氧基-2-甲基-苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．90-92℃，MSm／e=283(M+)。
4-溴-1-甲氧基-2-甲基-苯是-種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備M．J．S．Dewar；Puttnam，J．Chem．Soc．1960，959-963。
實(shí)施例1224-氯-7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉由4-氯-7-甲基-喹啉和4-溴甲苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．110-111℃，MSm／e=267(M+)。
4-氯-7-甲基-喹啉是一種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備Breslow；J．Am．Chem．Soc．；68，1946；1232-1236。
實(shí)施例1234-氯-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-喹啉由4-氯-喹啉和2-氯-4-碘-甲苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．115-116℃，MSm／e=288(M+)。
實(shí)施例1244-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉由4-氯-7-甲氧基-喹啉和4-溴茴香醚來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．99-101℃，MSm／e=299(M+)。
4-氯-7-甲氧基-喹啉是一種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備Lauer；J．Am．Chem．Soc．；68，1946；1268。
實(shí)施例1254-氯-7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉由4-氯-7-甲氧基-喹啉和4-溴甲苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．129-131℃，MSm／e=283(M+)。
實(shí)施例1264-氯-2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉由4-氯-7-甲氧基-喹啉和1-溴-4-氯苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．153-155℃，MSm／e=305(M+H+)。
實(shí)施例1274-氯-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-喹啉由4-氯-喹啉和4-溴-2-氯-1-甲氧基-苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．113-116℃，MSm／e=304(M+)。
4-溴-2-氯-1-甲氧基-苯是一種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備E．A．Nodiff；J．Het．Chem．；5，1968；165-167。
實(shí)施例1284-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-喹啉由4-氯-喹啉和4-溴-鄰二甲苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=267(M+)。
實(shí)施例1294-氯-2-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-喹啉由4-氯-喹啉和5-碘-2，3-二氫苯并呋喃來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．130-132℃，MSm／e=281(M+)。
5-碘-2，3-二氫苯并呋喃是一種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備A．Walser，T．Flynn，C．Mason，H．Crowley，C．Maresca，M．O’Donnell，J．Med．Chem．，34，4，1991；1440-1446。
實(shí)施例1304-氯-2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉由4-氯-喹啉和3，4-二氯碘苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．138-140℃，MSm／e=308(M+)。
實(shí)施例1314-氯-2-(3，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-喹啉由4-氯-7-甲氧基喹啉和3，4-二氯碘苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．122-131℃，MSm／e=338(M+)。
實(shí)施例1324-氯-2-苯并二氫吡喃-6-基-喹啉由4-氯-喹啉和6-溴-苯并二氫吡喃來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=295(M+)。
6-溴-苯并二氫吡喃是一種公知化合物且按照下列參考文獻(xiàn)中所述制備Maitte，Ann．Chim．(Paris)，9，1954，431，446，450實(shí)施例1334-氯-2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉由4-氯-喹啉和4-溴-三氟甲苯來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．53-55℃，MSm／e=307(M+)。
實(shí)施例1342-苯并呋喃-2-基-4-氯-喹啉由4-氯-喹啉和苯并呋喃來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．148-149℃，MSm／e=279(M+)。
實(shí)施例135[4-(4-氯-喹啉-2-基)-苯基]-二甲基-胺由4-氯-喹啉和4-溴-N，N-二甲基苯胺來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=282(M+)。
實(shí)施例1362-苯并[b]噻吩-2-基-4-氯-喹啉由4-氯-喹啉和1-苯并噻吩來(lái)制備標(biāo)題化合物，m．p．142-145℃，MSm／e=295(M+)。
實(shí)施例1374-氯-2-噻吩-3-基-喹啉由4-氯-喹啉和3-溴噻吩來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=245(M+)。
通過(guò)使喹啉-4-酮與磷酰氯反應(yīng)實(shí)施例1382-2，3-二氫化茚-5-基-1H-喹啉-4-酮將2-2，3-二氫化茚-5-基-1H-喹啉-4-酮(4．2g，16．1mmol)和POCl3(6．3ml，67．5mmol)的混合物回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并緩慢加入2N的NaOH(210ml)。在攪拌2小時(shí)后，加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用用Na2SO4干燥并濃縮。在0℃和有Et2O(10ml)存在的情況下攪拌固體殘余物且然后過(guò)濾而得到一種淡綠色固體(2．0g，45％)m．p．92-93℃，MSm／e=279M+)。
按照實(shí)施例138的一般方法制備了文獻(xiàn)中公知的下列4-氯-喹啉4-氯-8-甲氧基-2-苯基-喹啉D．Bangdiwala；J．Indian Chem．Soc．；31；1954；43-46；4-氯-6-甲氧基-2-苯基-喹啉Staskun；J．S．Afr．Chem．Inst．；9；1956；89；4-氯-6-甲氧基-喹啉Riegel；J．Am．Chem．Soc．；68；1946；2685)；4-氯-7-甲氧基喹啉和4-氯-8-甲氧基-喹啉Lauer；J．Am．Chem．Soc．；68；1946；1268)；4-氯-7-甲基-喹啉B(niǎo)reslow；J．Am．Chem．Soc．；68；1946；1232-1236)；4-氯-6-氟喹啉Snyder；J．Am．Chem．Soc．；69；1947；371-373)；4-氯-8-氟喹啉Renault；Eur．J．Med．Chem．Chim．Ther．；11；1976；555-5594-氯-6-硝基-2-苯基-喹啉I．Stasku；J．Org．Chem．；26；1961；3191按照實(shí)施例138的一般方法制備了文獻(xiàn)中未知的下列實(shí)施例139-140的化合物。
實(shí)施例1394-氯-2-(5，6，7,8-四氫-萘-2-基)-喹啉由2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-1H-喹啉-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=293(M+)。
實(shí)施例140(RS)-4-氯-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-喹啉由(RS)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1H-喹啉-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物，MSm／e=293(M+)。
喹啉-4-酮類的制備通過(guò)使氨茴酸與苯乙酮衍生物縮合實(shí)施例1412-2，3-二氫化茚-5-基-1H-喹啉-4-酮向5-乙酰-2，3-二氫化茚(5-acetylindane)(3．0g，18．7mmol)和氨茴酸乙酯(2．8ml，18．7mmol)溶于苯醚(47g)所得到的混合物中分批加入AlCl3(3．5g，26．2mmol)。將反應(yīng)混合物在200℃下攪拌2．5小時(shí)并冷卻至室溫。然后加入己烷(100ml)和MeOH(3ml)。過(guò)濾出如此獲得的固體、用己烷洗滌并在有5N HCl(85ml)和丙酮(10ml)存在的情況下攪拌。過(guò)濾后，將所述固體再次用H2O洗滌并與MeOH(15ml)一起攪拌30分鐘。過(guò)濾得到2-2，3-二氫化茚-5-基-1H-喹啉-4-酮(4．35g，89％)、為一種淡黃色固體，MSm／e=261(M+)。
按照實(shí)施例141的一般方法制備了文獻(xiàn)中公知的下列喹啉-4-酮類2-對(duì)甲苯基-1H-喹啉-4-酮；2-(4-甲氧基-苯基)-1H-喹啉-4-酮；按照實(shí)施例141的一般方法制備了實(shí)施例142的化合物。
實(shí)施例1422-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-1H-喹啉-4-酮由6-乙酰基-1，2，3，4-四氫化萘制備標(biāo)題化合物，m．p．241-250℃，MSm／e=276．3(M+H+)。
通過(guò)將苯胺與β-酮酯縮合實(shí)施例143(RS)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1H-喹啉-4-酮將含有苯胺(0．7ml，7．7mmol)、對(duì)甲苯磺酸(0．037g，0．19mmol)和(RS)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-丙酸乙酯(1．9g，7．7mmol)的混合物在甲苯(10ml)中回流2．5小時(shí)并通過(guò)共沸除去水。將反應(yīng)混合物濃縮、用苯醚(8ml)稀釋、回流45分鐘、冷卻至室溫并用Et2O(150ml)稀釋。將所得固體過(guò)濾、用Et2O和CH2Cl2洗滌以便產(chǎn)生(RS)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1H-喹啉-4-酮(0．67g，32％)、為一種淡黃色固體，mp．＞300℃，MSm／e=275(M+)。
按照實(shí)施例143的方法已經(jīng)制備出了在文獻(xiàn)中公知的下列喹啉-4-酮類7-甲氧基-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；8-甲氧基-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；2-苯基-1H-喹啉-4-酮；6-氟-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；和6-甲氧基-2-苯基-1H-喹啉-4-酮。
其它中間產(chǎn)物的制備實(shí)施例144(2RS，5RS)和(2RS，5SR)(3-甲基-2-苯基-噁唑烷-5-基)-甲醇將含有苯甲醛(21．2g，0．2mol)和(RS)-3-甲氨基-1，2-丙二醇(17．6g，0．167mol)的混合物在甲苯(110ml)中回流3．5小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫、濃縮并在135℃和0．7毫巴的壓力下蒸餾殘余物以便產(chǎn)生(2RS，5RS)和(2RS，5SR)(3-甲基-2-苯基-噁唑烷-5-基)-甲醇的混合物(28．7g，89％)、為一種無(wú)色油狀物，MSm／e=193(M+)。
實(shí)施例145(RS)-3-氧代-3-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-丙酸乙酯將丙二酸單乙酯(3．8g，29mmol)溶于THF(80ml)中所得到的溶液冷卻至-78℃。逐滴加入n-BuLi(36g，58mmol，1．6M的己烷溶液)使得反應(yīng)混合物的溫度在添加結(jié)束時(shí)為-5℃。在-5℃下攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-65℃并用(RS)-1，2，3，4-四氫-萘-2-羰基氯化物(3．2g，16．5mmol)的THF溶液處理。在-65℃下將混合物攪拌10分鐘且然后將其加入到攪拌的含有Et2O(200ml)和1N HCl(100ml)的混合物中。用Et2O(2×150ml)萃取水相。依次用飽和NaHCO3溶液(100ml)和NaCl(100ml)洗滌合并的有機(jī)相、用Na2SO4干燥并濃縮以便產(chǎn)生(RS)-3-氧代-3-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-丙酸乙酯(3．8g，93％)、為一種淺棕色油狀物，MSm／e=246(M+)。
(RS)-1，2，3，4-四氫-萘-2-羰基氯化物是一種公知的化合物且它如下列參考文獻(xiàn)中所述來(lái)制備J．C．Morris；L．N．Mander；D．C．R．Hockless；Synthesis；1998；455-467。
實(shí)施例A片劑(濕法制粒)項(xiàng)目組分mg／片5mg 25mg100mg500mg1．通式Ⅰ的 5 25 100 500化合物2．無(wú)水乳糖 125 105 30 150DTG3． Sta-Rx6 663015004． 微晶纖維 30 30 30 150素5． 硬脂酸鎂 1 1 11總計(jì)167 167 167 831制備過(guò)程1．混合1、2、3和4項(xiàng)組分并用純水制粒。
2．在50℃下干燥顆粒。
3．使顆粒通過(guò)合適的粉碎設(shè)備。
4．加入第5項(xiàng)組分并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓片。
實(shí)施例B膠囊劑項(xiàng)目 組分 mg／片5mg 25mg100mg500mg1． 通式Ⅰ的化合物 5 25 100 5002． 含水乳糖 159 123 148 ---3． 玉米淀粉 25 35 40 704． 滑石10 15 10 255． 硬脂酸鎂 1 225總計(jì) 200 200 300 600制備過(guò)程1．在一種合適的混合器中將1、2和3項(xiàng)組分混合30分鐘。
2．加入第4和5項(xiàng)組分并混合3分鐘。
3．填入合適的膠囊。
4．加入第5項(xiàng)組分并混合3分鐘；在合適的壓制機(jī)上壓制。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ的化合物及其藥物上可接受的酸加成的鹽， 其中R1是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、氨基、硝基、氰基、低級(jí)烷基-氨基、二低級(jí)烷基-氨基或鹵素；R2是苯基，它可以任意被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氨基，低級(jí)烷基-氨基或二低級(jí)烷基-氨基所取代，2，3-二氫-苯并呋喃-5-基，苯并二氫吡喃-6-基，萘-2-基，2，3-二氫化茚-5-基，低級(jí)烯基-苯基，5，6，7，8-四氫-萘基，2，3-二氫-異氮茚-2-基，1，2，3，4-四氫-萘基，苯并呋喃-2-基，苯并[b]噻吩-2-基，低級(jí)烷基-苯基，3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基或噻吩-3-基；R3和R4彼此獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基、-CH2OH或-CH2NR6R7；R6和R7彼此獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、-(CH2)n-苯基、環(huán)烷基、-(CH2)m-嗎啉基或與N-原子一起形成帶有4-6個(gè)C-原子的飽和的環(huán)；n為0-3；m為2或3；X是-NR8-或-O-；或X和R5一起是＞N(CH2)2-；或X和R5一起是＞N(CH2)3-；且R8是氫或低級(jí)烷基；通式I化合物中不包括下列化合物(6-氯-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇；(6-甲基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇；(6-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇；和(8-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NH-。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，它們是2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇；(RS)-1-氨基-3-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇；(RS)-1-氨基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；S(+)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉-4-基氨基]-乙醇；(S)-1-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；2-(7-甲基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-乙醇；(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；(RS)-3-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-1，2-二醇；(RS)-1-氨基-3-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；2-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-乙醇；(RS)-1-氨基-3-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-丙-2-醇；或(RS)-1-氨基-3-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氨基)-丙-2-醇。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，它們是(RS)-1-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇；(RS)-1-氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-異丙基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-環(huán)戊基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-異丙基氨基-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-甲氨基-3-(2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-環(huán)丁基氨基-3-(2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇；(RS)-1-甲氨基-3-(7-甲基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-丙-2-醇；(RS)-1-(7-甲氧基-2-對(duì)甲苯基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氨基-丙-2-醇；(RS)-1-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇；或(RS)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹啉-4-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇。
6．一種用于治療疾病的含有權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的一種或多種化合物或其藥物上可接受的鹽以及惰性載體的藥物。
7．一種根據(jù)權(quán)利要求6的用于治療基于NMDA受體亞型特異性阻斷劑治療適應(yīng)癥的疾病的藥物，所述的治療適應(yīng)癥包括例如由中風(fēng)和腦損傷導(dǎo)致的急性形式的神經(jīng)變性和諸如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)這樣慢性形式的神經(jīng)變性以及與細(xì)菌和病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性。
8．一種用于制備如權(quán)利要求1中所述通式Ⅰ化合物的方法，所述的方法包括a)使通式Ⅱ的化合物 與通式Ⅲ的胺反應(yīng) 得到通式Ⅰ-1的化合物 其中R1-R5和R8具有上述給定的含義；或b)用一種還原劑還原通式Ⅳ的化合物 得到通式Ⅰ-12的化合物 其中R1-R4和R8具有上述給定的含義；或c)將通式Ⅴ的化合物 其中R1-R4和R8具有上述給定的含義且R6是低級(jí)烷基-苯基、低級(jí)烷基-嗎啉代或低級(jí)烷基，還原成通式Ⅰ-13的化合物 d)使通式Ⅱ的化合物 與通式Ⅵ的化合物反應(yīng) 得到通式Ⅰ-2的化合物 其中R1-R4和R6具有上述給定的含義；或e)使通式Ⅸ的化合物 與通式H-NR6的化合物反應(yīng)，得到通式Ⅰ-2的化合物 其中R1-R4和R6具有上述給定的含義；或如果需要，修飾上述給定定義范圍內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)取代基；或如果需要，將獲得的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。
9．一種根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物，均通過(guò)如權(quán)利要求8中所述的方法制備或通過(guò)等同方法制備。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物用于治療疾病的用途。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物用于制備治療基于NMDA受體亞型特異性阻斷劑治療適應(yīng)癥的疾病的藥劑的用途，所述的治療適應(yīng)癥包括例如由中風(fēng)和腦損傷導(dǎo)致的急性形式的神經(jīng)變性和諸如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)這樣慢性形式的神經(jīng)變性和與細(xì)菌和病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性；以及慢性或急性疼痛。
12．如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物及其藥物上可接受的酸加成的鹽，其中的R
文檔編號(hào)A61P25/00GK1290698SQ0012920
公開(kāi)日2001年4月11日 申請(qǐng)日期2000年9月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月1日
發(fā)明者A·阿勒納恩, S·伯納, B·布特爾曼, M-P·海茨內(nèi)德哈特, G·杰什科, E·皮納德, R·維勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司