專利名稱：阿魏酸哌嗪緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種主治急、慢性腎小球疾病、腎病綜合癥、腎功衰竭、自身免疫性腎病、血囊液疾病及心血管疾病的阿魏酸哌嗪緩釋制劑。
已有的治療腎病的保腎康中主要含阿魏酸哌嗪，其口服吸收血藥峰值時間為30分鐘，分布半衰期為27分鐘，消除半衰期為5.5小時，療效一般，有輕微副作用。
鑒于以上原因，本發(fā)明的目的是為了提供一種在24小時內(nèi)保持有效血藥濃度，提高療效、無副作用的阿魏酸哌嗪緩釋制劑。
本發(fā)明的目的是這樣來實現(xiàn)的本發(fā)明制劑按重量百分比含有如下組分阿魏酸哌嗪40～70％起緩釋作用的輔料 10～30％其它輔料 余量本制劑包括膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型的各種制劑，還包括先制成微囊、微球、小丸等再制成制劑的各種制劑。
上述的起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用丙含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。
上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等，粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮等，潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、液狀石蠟等，乳化劑可采用span80、span85等，膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等，溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
上述的制劑的劑型有片型、膠囊型、包衣型或其它劑型。
本發(fā)明制劑制成的阿魏酸哌嗪片用阿魏酸哌嗪加一定量的糖粉、淀粉、糊精經(jīng)混合后制粒、壓片即得，經(jīng)試驗1、阿魏酸哌嗪對大鼠急性腎功衰竭實驗治療研究，治療組與對照組比較，尿量均數(shù)、尿白細(xì)胞與尿蛋白陰轉(zhuǎn)時間及30天存活率有顯著改善(P＜0.01、0.001、0.05、0.001)。
2、阿魏酸哌嗪對于ADF誘導(dǎo)血小板聚集有明顯抑制作用。
3、阿魏酸哌嗪能明顯延長凝血時間和靜脈血的復(fù)鈣時間。
4、阿魏酸哌嗪對抗腎上腺素引起動脈靜條收縮的抑制作用平均為102.43％。與川芎嗪的抑制率(85.23％)比較有顯著性差異，P＜0.01。
5、阿魏酸哌嗪對豚鼠離體心冠脈流量影響觀察。給藥后比給藥前平均灌流量增加35.83％，P＜0.001，差異非常顯著，較川芎嗪(27.8％)、阿魏酸鈉(21.7％)冠脈流量增加得多。
6、阿魏酸哌嗪能顯著地降低心室肌細(xì)胞動作電位O相最大去極化率，從而降低心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)能能，P＜0.01。而對其他動作電位無顯著性影響。
阿魏酸哌嗪片經(jīng)初步穩(wěn)定試驗，①經(jīng)2000～4000L X光照10天，它的有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量影響不大，而對性狀有影響；②進(jìn)行40℃、60℃、80℃、高溫10天，其中40℃、60℃10天內(nèi)，性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度和含量均明顯變化，結(jié)果均符合規(guī)定，而在80℃存放已變色；③高濕對保腎康的有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量測定影響不大，對性狀有影響；④溫度在40℃相對濕度75％的0、1、2、3月的加速試驗考查中保腎康的外觀色澤、有關(guān)物質(zhì)、含量、平均片重、溶出度，均符合規(guī)定；⑤三年留樣考察后，三批保腎康片的性狀、含量崩解時限、平均片重、衛(wèi)生學(xué)檢查幾乎變化不大，符合規(guī)定。
經(jīng)全面考察證明阿魏酸哌嗪片在室溫條件下保存三年，其性狀、含量、溶山度、衛(wèi)生學(xué)等檢查都符合規(guī)定。
阿魏酸哌嗪片經(jīng)華西醫(yī)大附一院、成都第三人民醫(yī)院、刃具總廠醫(yī)院等單位進(jìn)行了以下臨床研究
1、用于治療腎小球疾病97例，與同期用強的松的20例進(jìn)行對照，阿魏酸哌嗪組總顯效率為88.12％。強的松的總顯效率為80％，兩組比較，療效上無顯著性差異，但阿魏酸哌嗪的血液液變學(xué)指標(biāo)的改善則明顯優(yōu)于強的松，且無激素的副作用和使用激素禁忌癥。
2、對55例阿魏酸哌嗪治療前后血液流變學(xué)改變進(jìn)行了對比觀察結(jié)果表明，保腎康治療后，血漿纖維蛋白原、膽固醇、尿纖維蛋白原降解產(chǎn)物、血漿比粘度均為明顯降低，統(tǒng)計學(xué)處理，差異非常顯著(P＜0.001、0.01、0.01、0.02)，血漿白蛋白明顯增高，差異非常顯著(P＜0.01)，紅細(xì)胞壓積略有上升，貧血有改善。說明保腎康可改善腎小球疾病狀態(tài)，可減少或預(yù)防腎靜脈血栓及其他血栓的發(fā)生。
3、人體內(nèi)藥代動力學(xué)研究、對三例原發(fā)性腎病綜合癥病人進(jìn)行了體內(nèi)藥代動力學(xué)觀察，藥時曲線符合二室模型，平均消除相半衰期(T1/2B)為1.26小時，根據(jù)此結(jié)果，建議臨床用藥、口服宜采用600mg/日，分3～4次服用為佳，靜滴應(yīng)在較長時間緩慢滴注為宜。
本發(fā)明阿魏酸哌嗪片用于臨床的1067例的治療效果表明阿魏酸哌嗪片療效顯著。與432例采用各種藥物治療的對照組(對照藥物有潘生丁、強的松、環(huán)磷酰胺、中藥等)比較，有較大的特點1，療效高；2，臨床指標(biāo)改善顯著；3，副作用?。?，對小兒遷延性腎炎、紫瘢性腎炎的療效明顯優(yōu)于對照組；5，用藥單一，經(jīng)濟(jì)；6，與強的松、潘生丁、環(huán)磷酸胺等合用具有協(xié)同作用，并降低這些藥物的副作用。阿魏酸哌嗪片是一種安全有效的治療藥物，且使用方便。
本發(fā)明藥物具有抗凝血、抗血小板聚集及擴(kuò)張微血管、增加冠脈流量等作用，采用了能起緩釋作用的輔料，在24小時能保持有效血藥濃度，提高療效，降低副反應(yīng)，服用、攜帶方便，減少服用次數(shù)。廣泛用于主治急、慢性腎小球疾病、腎病綜合癥、腎功能衰竭、自身免疫性腎病、血液疾病及心血管疾病等。
下面介紹
具體實施例方式實施例1采用制藥工業(yè)已知的方法制成的片劑(也可為膠囊)按重量百分比含如下組分阿魏酸哌嗪66.50％
美多秀K4(Methocel K4MCR) 30％3％羥丙甲基纖維素乙醇液(3％HPMC乙醇液) 3％硬脂酸鎂 0.5％美多秀K4親水性聚合物，在該制劑中為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制阿魏酸哌嗪的擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。
實施例2采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例2片劑按重量百分比含如下組分阿魏酸哌嗪 70％聚羧乙烯 29.9％硬脂酸鎂 0.1％親水性聚合物聚羧乙烯(卡波姆)為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制阿魏酸哌嗪的擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。
實施例3采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例2片劑按重量百分比含如下組分阿魏酸哌嗪 58％乙基纖維素與硬酯酸 30％乙基纖維素?zé)o水乙醇溶液 10％硬脂酸鎂2％生物溶蝕性材料硬脂酸在體內(nèi)可以逐漸溶蝕使主藥逐漸釋放起緩釋作用，乙基纖維素是不溶蝕骨架材料，待藥物釋放完后排出體外。
實施例4按工業(yè)制藥已有的方法制備的本實施例4片型制劑按重量百分比含如下組分阿魏酸哌嗪67％聚丙烯酸樹脂 20％無水乙醇 10％10％聚乙烯吡硌烷硐乙醇液 3％聚丙烯酸脂為胃腸道不溶解的聚合物為衣膜材料，在包衣液中加入少量的聚乙烯吡硌烷酮乙醇液(PVP)為致孔劑，即在消化液中可溶解，使衣膜上有微孔，藥物從微孔中釋放，起緩釋作用。
實施例5采用工業(yè)制藥已有的方法制備的本實施例5片型制劑按重量百分比含如下組分阿魏酸哌嗪70％乙基纖維素26.25％乳糖 3％硬脂酸鎂 0.75％乙基纖維素為不溶性骨架材料，藥物分散在不溶性骨架材料中，藥物釋放速度決定于擴(kuò)散速度與藥物的溶解速度無關(guān)。藥物在骨架里呈飽和溶液狀態(tài)，從不溶性骨架材料中釋放，達(dá)到緩釋目的。
實施例6采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本實施例6片型制劑接重量百分比含如下組分阿魏酸哌嗪 40％乳糖 28.70％聚丙烯酸樹脂II 28％無水乙醇液 3％硬脂酸鎂 0.3％先將藥物與輔料壓成片芯，再包上腸溶衣(即聚丙烯酸樹脂II)，當(dāng)藥物進(jìn)入腸道，腸溶衣溶解，釋放藥物起到延遲釋放作用。即腸溶膜控制釋放。
實施例7采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本實施例7的包衣型制劑按重量百分比含如下組分阿魏酸哌嗪 50％聚乙烯吡咯烷酮 3％乳糖 27％潤滑劑 20％其上各組分為核心組分。
羥丙甲纖維素 12mg丙二醇3mg二氧化鈦 3mg滑石粉2mg水120mg以上各藥為包衣水混懸液。
先制成小丸為核心，外包親水性薄膜衣(HPMC等)，口服后，遇消化液、構(gòu)成薄膜衣的親水聚合物吸水溶脹，形成凝膠屏障，控制了藥物釋放。
實施例8采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本實施例8片型制劑按制藥工業(yè)已知的方法制取。按重量百分比含如下組分阿魏酸哌嗪 67％乳糖 5％聚羧乙烯 25％潤滑劑 0.1％(以上各組分壓成片子的核心部分)。
包表液 2.9％包衣液按以下配比配制醋酸纖維素(乙?；?9.8％) 47.25g醋酸纖維素(乙酰基值32％) 15.75g羥丙纖維素 22.5g聚乙二醇4000 4.5g二氯甲烷 1800ml甲醇 735ml先壓成片芯、外包衣(醋酸纖維素為不溶性半透膜的包衣材料，但水分子可以進(jìn)入)，然后用激光打孔。該制劑在消化液中，水分子進(jìn)入后使藥物產(chǎn)生一定滲透壓，即膜內(nèi)外有壓力差，而從孔內(nèi)釋放藥物，起到恒速釋放，達(dá)到控釋的作用。
權(quán)利要求
1.阿魏酸哌嗪緩釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下組分阿魏酸哌嗪 40～70％起緩釋作用的輔料10～30％其它輔料余量
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸哌嗪緩釋制劑，其特征在于起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸哌嗪緩釋制劑，其特征在于輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、膜材料、溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的阿魏酸哌嗪緩釋制劑，其特征在于制劑的劑型有片型、膠囊型、包衣型。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿魏酸哌嗪緩釋制劑。按重量百分比該制劑含阿魏酸哌嗪40～70%,起緩釋作用的輔料10～30%,其它輔料余量。起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羥乙烯類。在24小時內(nèi)能保持有效血藥藥度,提高療效,降低反應(yīng),服用、攜帶方便,減少服用次數(shù)。廣泛用于主治急、慢性腎小球疾病,腎病綜合癥、腎功能衰竭、自身免疫性腎病、血液疾病及心血管疾病等。
文檔編號A61K31/495GK1273091SQ0011283
公開日2000年11月15日 申請日期2000年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月7日
發(fā)明者靳明安, 唐勝英, 陸彬 申請人:成都亨達(dá)制藥廠