專利名稱：“強(qiáng)力救心滴丸”的配方及制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心血管病的中藥制劑“強(qiáng)力救心滴丸”的配方和制備方法。屬于醫(yī)藥分子生物學(xué)領(lǐng)域。功能與主治活血化瘀，益氣強(qiáng)心，擴(kuò)張冠脈，通脈止痛，用于治療冠心病，心絞痛，胸悶心悸，心肌梗塞等。
心血管疾病是危害人類健康的嚴(yán)重疾病，僅中國就有上億名患者，死亡率遠(yuǎn)高于癌癥和愛滋病。
心血管疾病多為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔變窄、阻塞，從而導(dǎo)致心肌缺氧而引起的心臟病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病多由胸陽不振、陰寒、痰濁、淤血等痹阻心脈而成。根據(jù)癥候特點(diǎn)，可歸屬于胸痹、心痛、厥心痛等病癥范疇。
心血管疾病的發(fā)生多與寒邪內(nèi)侵，情志失調(diào)，飲食失節(jié)，勞累等因素有關(guān)，特別是年老體虛或中年勞累過度在上述因素影響下，更易發(fā)生。其病位在心，涉及肝，脾，腎等臟腑。
中藥在醫(yī)治心血管疾病方面有悠久的歷史，但由于傳統(tǒng)工藝落后，使產(chǎn)品不能最大限度的發(fā)揮功效，取得應(yīng)有的治療效果。古人云“丸者，緩也”，傳統(tǒng)中藥丸劑的生產(chǎn)是經(jīng)一種或多種藥物細(xì)粉與賦形劑混合，經(jīng)機(jī)械加工而成的固體制劑。由于藥材的有效成分沒有提取，藥粉的細(xì)度又大多不能達(dá)到迅速滲透細(xì)胞膜的程度，因此使得藥效不能得到充分發(fā)揮。
心臟病治療藥物的研究一直是世界各國的熱門話題，但至今一直未能在高效，速效，長(zhǎng)效的結(jié)合上達(dá)到相應(yīng)的統(tǒng)一。例如在急救速效方面，西藥硝酸甘油效果顯著，但卻無治療作用；在長(zhǎng)效方面，中藥的一些藥物功力不凡，但卻不能速效急救。國內(nèi)目前雖然有一批治療心臟病的中成藥，但療效顯著的并不多見。近年來，國內(nèi)一些同行雖然也做了大量的研究開發(fā)工作，但在傳統(tǒng)和現(xiàn)代的結(jié)合上都存在一定的差距。例如有的雖然也研發(fā)滴丸劑型，由于在工藝技術(shù)上未能深化，受了諸多因素的制約，不能充分容納中藥之精華，雖然也有一定的提高，但難以達(dá)到理想的境界。
本發(fā)明的目的在于提供一種服用方便、療效顯著、既能救急又能治病、標(biāo)本兼治的新型中藥制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供該制劑的先進(jìn)獨(dú)特的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)心血管疾病的發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)及治療原則指導(dǎo)下，借鑒國內(nèi)外現(xiàn)代藥理研究的最新成果和先進(jìn)技術(shù)，從祖國醫(yī)藥寶庫中篩選出活血化瘀、益氣強(qiáng)心、擴(kuò)張冠脈、通脈止痛的代表性中藥材和天然藥物之精華，按中醫(yī)理論組方配伍后，對(duì)其進(jìn)行全面的定性定量分析，在此基礎(chǔ)上，提取、分離或人工合成其有效部位和有效成分進(jìn)行科學(xué)組合，采用固體分散技術(shù)，制作出劑量小、速效、高效的滴丸劑型。
固體分散技術(shù)的特點(diǎn)是采用熔融法使藥物以分子狀態(tài)分散于生理惰性而易溶于水的載體中，形成分散系統(tǒng)。藥物粒子(0.001-0.1um)比微粉化粒子(3-4um)還小，從而大大提高了表面積，其生物利用度大大高于一般劑型的藥物。進(jìn)入腸胃后，水溶性載體迅速溶解，由于粒子小，固體分散物溶解速度快，可迅速被細(xì)胞吸收進(jìn)入血液循環(huán)，從而達(dá)到高效和速效的作用。特別是有效部位中含有大量揮發(fā)刺激性成分，采用固體分散技術(shù)更可充分包容，使其更大限度的發(fā)揮功效。
本發(fā)明藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)人參皂甙 7-15份丹參水溶性提取物 20-45份人工麝香 4-10份人工牛黃 12-24份熊去氧膽酸1-8份 蟾毒配基 1-8份冰片 12-22份制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量的配比范圍是人參皂甙 5-12份丹參水溶性提取物 30-40份人工麝香 5-8份 人工牛黃 15-22份熊去氧膽酸2-6份 蟾毒配基 2-6份冰片 14-20份本發(fā)明藥物的最佳重量配比是人參皂甙 10份 丹參水溶性提取物 40份人工麝香 6份 人工牛黃 20份熊去氧膽酸 3.3份蟾毒配基 3.3份冰片 17.4份將上述組份制成本發(fā)明藥物的方法是1.將人參莖葉提取其總皂甙，并干燥成粉；2.將丹參提取水溶性成分，并干燥成粉；3.將蟾酥用硅膠柱色譜法從其氯仿提取物中分離出主要強(qiáng)心甙成分蟾毒配基，并干燥成粉；4.按藥典和部頒標(biāo)準(zhǔn)選購人工麝香、人工牛黃、熊去氧膽酸、冰片；5.按國家標(biāo)準(zhǔn)選購聚乙二醇6000。
說明①本發(fā)明所提取的人參莖葉總皂甙為原藥材人參莖葉的5％，噴霧成粉為200目。
其中所含人參二醇18.37％，人參三醇55.05％，齊墩果酸6.66％。
②本發(fā)明所采用的丹參水溶性提取物的主要成分為原兒茶醛、原兒茶酸、丹參素、維生素E等，其中丹參素含量2.5％。
③本發(fā)明從蟾酥的氯仿提取液中用硅膠柱色譜法分離出具有強(qiáng)心作用的主要成分蟾毒配基，其主要成分為脂蟾毒配基(2.735％)、華蟾毒精(3.08％)、蟾毒靈(0.793％)、華蟾毒它靈(0.641％)、蟾毒它靈(0.296％)、日蟾毒它靈(0.949％)、遠(yuǎn)華蟾毒精(0.43％)、去乙?；A蟾毒它靈(0.899％)。
④本發(fā)明所采用的人工麝香為國家藥典標(biāo)準(zhǔn)，其主要成分麝香酮，含量為2.46-5.4％。
⑤本發(fā)明所采用的人工牛黃為部頒標(biāo)準(zhǔn)，其主要成分含量為膽紅素0.70％，去氧膽酸15％，膽酸12.5％，膽固醇2％及5％的無機(jī)鹽和多量淀粉的混合物。
⑥本發(fā)明所采用的熊去氧膽酸為進(jìn)口產(chǎn)品，符合部頒標(biāo)準(zhǔn)。
⑦本發(fā)明所采用的冰片為符合國家藥典標(biāo)準(zhǔn)的人工合成品。
⑧本發(fā)明所采用的聚乙二醇6000為藥典指定的國家標(biāo)準(zhǔn)品。
將上述組份中的人參皂甙和丹參水溶性提取物分別以水為溶媒溶解，人工麝香、人工牛黃、熊去氧膽酸、蟾毒配基和冰片分別以無水乙醇為溶媒溶解，然后將上述溶解后的藥物，分別經(jīng)高壓均質(zhì)超微乳化至粒徑不超過1um；按藥物與載體聚乙二醇6000的比例1∶9取聚乙二醇6000加熱至85℃全部融化；然后按先水溶性成分后脂溶性成分的順序，一一加入聚乙二醇中去，待一種藥物充分?jǐn)嚢枞廴诤?，再按順序加入另一種，直至全部混溶在一起，在85℃溫度的儲(chǔ)液罐中保溫待用。
在低溫箱內(nèi)將液體硅油灌入高度不低于40cm的玻璃管中分層降溫，使上層降至15℃，下層降至5℃；將儲(chǔ)液罐中的藥液注入裝有不同直徑的滴頭和真空吸附裝置的滴制筒中。滴頭距硅油液面距離小于5cm。調(diào)整真空吸附開關(guān)，使液滴按預(yù)定頻率滴入玻璃管時(shí)液體石蠟中，藥滴緩緩沉落，依靠自身的張力逐漸收縮成丸。成丸后，擦凈表面硅油，室溫干燥而得成品。
本發(fā)明的一個(gè)重要特點(diǎn)是將中藥材和天然藥物中的有效部位在定性定量分析研究的基礎(chǔ)上，采用先進(jìn)的工藝技術(shù)將其提取分離或人工合成。一方面使得有效成分呈分子狀態(tài)(藥物在載體中的粒徑在0.001-0.1um之間)，能夠迅速有力的滲透細(xì)胞膜和血管壁進(jìn)入血液發(fā)揮藥效，大幅度提高藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度；一方面由于有效成分的高度集中，可以用很小的藥量達(dá)到所需的功效，與載體融合的比例可減小至1∶9，使得藥物吸收快捷，藥效成倍增加。這就使得傳統(tǒng)中藥制劑的工藝技術(shù)水平一舉跨入到分子生物學(xué)領(lǐng)域。由于提取、分離和人工合成了中藥材和天然藥物中的有效成分，不但保護(hù)了珍稀動(dòng)物和生態(tài)環(huán)境，而且使藥物的有效成分更穩(wěn)定，更精確，可以定性定量的配比生產(chǎn)，使傳統(tǒng)中藥與國際接軌，有利于中藥更大規(guī)模的走向世界。
為表明本發(fā)明藥物的藥物溶出率和血藥濃度高峰值延續(xù)時(shí)間的效果，本發(fā)明兩次對(duì)兔子進(jìn)行了“對(duì)垂體后葉素所致心肌缺血對(duì)抗作用”的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。結(jié)果為1.靜脈注射藥物后心肌收縮力即升高4.5％且逐漸增強(qiáng)，15分鐘后增加18％；2.靜脈注射垂體后葉素15秒后，兔心肌收縮即減弱13％，4分鐘后恢復(fù)正常，心電圖T波降低。
3.給藥26分鐘后再次靜脈注射垂體后葉素，45秒后心肌收縮力降低13％，血壓無明顯變化，持續(xù)時(shí)間為25秒。比較第一次注射恢復(fù)時(shí)間短，心電圖無明顯變化，且心肌收縮力較正常時(shí)增加25％。
4.給藥38分鐘后再次靜脈注射垂體后葉素，心肌收縮無明顯被抑制現(xiàn)象，心電圖及血壓無明顯變化。
5.以上說明，“強(qiáng)力救心滴丸”能夠明顯增強(qiáng)心肌收縮力，具有較強(qiáng)的對(duì)抗垂體后葉素所致心肌缺血的作用，起效早，延續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，故更具急救功能。
本發(fā)明的另一個(gè)重要特點(diǎn)是通過獨(dú)特的工藝技術(shù)，將盡可能多的有效成分有機(jī)的組合在一起，充分熔融，使本發(fā)明藥物更符合祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，更適應(yīng)病理病因，因此，療效更佳。
本發(fā)明藥物“強(qiáng)力救心滴丸”之配方均為我國名貴中藥，其中的核心部分如麝香、牛黃、蟾酥、熊膽等又是動(dòng)物性，其有效成分多為脂溶性。如何既充分利用其活性成分，不失于古訓(xùn)名傳，又使其與載體充分熔融，適應(yīng)新技術(shù)、新工藝、新劑型的要求，從而顯著提高滲透和吸收效果，達(dá)到高效、速效、標(biāo)本兼治的功能，這是成功的關(guān)鍵所在。從西藥到中藥，凡是采用滴丸劑型的藥物，大多為一種有效成分，小數(shù)在其中再加一種活性劑或開竅劑，極個(gè)別的達(dá)到三種，甚為罕見。在這些滴丸劑型中，有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是有效成分的單一性，或者是脂溶性，或者是水溶性。這是因?yàn)楫a(chǎn)業(yè)界至今尚未找到一種成熟的工藝使得兩種不同類型(化學(xué)構(gòu)成和反映當(dāng)然不同)的有效成分完美的融合并制備成功。這一局限性，一方面直接制約著更多傳統(tǒng)名中藥躋身這一代表著中藥發(fā)展方向的新劑型；一方面迫使現(xiàn)有生產(chǎn)者不得不忍痛割愛，不心甘情愿的在傳統(tǒng)名方的太歲頭上動(dòng)土，最大限度地加以割舍，這就很難全面兼顧疾患病因、病機(jī)的對(duì)癥，打破了“君、臣、佐、使”的平衡機(jī)理，其結(jié)果可想而知?！皬?qiáng)力救心滴丸”處方均為我國名貴中藥，其核心部分的有效成分多為動(dòng)物類脂溶性，如何既充分利用其活性成分，不失于古訓(xùn)名傳，又使其能與水溶性成分及其載體充分熔融，適應(yīng)新技術(shù)、新工藝、新劑型的要求，從而顯著提高滲透和吸收效果，達(dá)到速效、高效、標(biāo)本兼治的功能，這從一開始就是擺在我們面前的難題。我們通過上百次科研攻關(guān)，克服了種種意想不到的困難，終于成功地解決了這一難題。其主要方法為1.單味選擇特定的溶媒化解。
2.等溫高壓均質(zhì)超微乳化。
3.分類合成。
4.分層次低溫熔融。
通過上述綜合機(jī)械、物理、化學(xué)三位一體的工藝步驟，使得不同藥物的親和力加強(qiáng)，充分化合熔融在一起。在熔融狀態(tài)下，載體聚乙二醇6000的每個(gè)分子的兩個(gè)平行的螺旋狀鍵展開，藥物則進(jìn)入載體的卷曲鍵中形成分子分散體；從而，使得上述難題得到了妥善合理的解決。
本發(fā)明藥物臨床使用結(jié)果表明，有下述優(yōu)點(diǎn)1.速效。舌下含服，起效時(shí)間短，優(yōu)于國內(nèi)所有中藥同類產(chǎn)品，與西藥硝酸甘油等同。
2.高效。血藥濃度高峰值延續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，比國內(nèi)中藥同類產(chǎn)品增加30％。
3.劑量小、療效高。用量?jī)H為國內(nèi)中藥同類產(chǎn)品的1/2～1/3，而藥效卻顯著提高。
4.價(jià)格低。由于配方合理，工藝先進(jìn)，生產(chǎn)效率高，使產(chǎn)品成本大幅度下降，按可比口徑計(jì)算，比國內(nèi)同類產(chǎn)品低50％，是日本名牌產(chǎn)品“救心丹”(每粒15毫克，約值人民幣5元)的1/10。
為了表明本發(fā)明藥物對(duì)心血管疾病的治療效果，本發(fā)明經(jīng)41例患者系統(tǒng)臨床觀察，并選擇病史、病情、年齡、性別及原治療方法相當(dāng)?shù)男难懿』颊?3例為對(duì)照組，進(jìn)行了療效比較。
兩組心絞痛癥狀療效經(jīng)卡方檢驗(yàn)，有非常顯性差異(P＜0.01)。見表1
表1臨床觀察心絞痛癥狀療效比較 兩組心電圖療效經(jīng)卡方檢驗(yàn)，有非常顯著性的差異(P＜0.01)。見表2。
表2臨床觀察心電圖療效比較 統(tǒng)計(jì)表明用本發(fā)明藥物對(duì)46例心血管病患者作治療試驗(yàn)，取得顯著療效的占51.22％，基本有效的占41.46％，無效的占7.32％，總有效率達(dá)92.68％。
實(shí)施例(1000粒，每粒30毫克)按下述配比稱取原料人參皂甙0.3克 丹參水溶性提取物 1.2克人工麝香0.18克人工牛黃 0.6克熊去氧膽酸 0.1克 蟾毒配基 0.1克冰片0.52克聚乙二醇6000 27克藥物有效成分與載體的比例為1∶9。
制備方法將上述組分中的人參皂甙和丹參水溶性提取物分別以水為溶媒溶解，人工麝香、人工牛黃、熊去氧膽酸、蟾毒配基和冰片分別以無水乙醇為溶媒溶解，然后分別經(jīng)高壓均質(zhì)超微乳化至粒徑不超過1um；取聚乙二醇6000加熱至85℃全部融化；然后，將已經(jīng)溶解超微乳化的藥物按先水溶性成分后脂溶性成分的順序，一一加入聚乙二醇中去，待一種充分?jǐn)嚢枞廴诤?，再按順序加入另一種，直至全部混合熔融在一起，在85℃溫度的儲(chǔ)液罐中保溫待用。
在低溫箱內(nèi)將液體硅油灌入高度不低于40cm的玻璃管中分層降溫，使上層降至15℃，下層降至5℃；將儲(chǔ)液罐中的藥液注入裝有不同直徑的滴頭和真空吸附裝置的滴制筒中。滴頭距硅油液面距離小于5cm。調(diào)整真空吸附開關(guān)，使液滴按預(yù)定頻率滴入玻璃管的液體石蠟中，藥滴緩緩沉落，依靠自身的張力逐漸收縮成丸。成丸后，擦凈表面硅油，室溫干燥而得成品。
權(quán)利要求
1.一種治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑人參皂甙7～15份丹參水溶性提取物 20～45份人工麝香4～10份人工牛黃 12～24份熊去氧膽酸 1～8份 蟾毒配基 1～8份冰片12～22份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”，其特征在于其中各原料的重量配比是人參皂甙5～12份 丹參水溶性提取物 30～40份人工麝香5～8份人工牛黃 15～22份熊去氧膽酸 2～6份蟾毒配基 2～6份冰片14～20份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”，其特征在于其中各原料的重量配比是人參皂甙10份 丹參水溶性提取物 40份人工麝香6份 人工牛黃 20份熊去氧膽酸 3.3份蟾毒配基 3.3份冰片17.4份
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”，其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療心血管疾病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”，其特征在于所說的藥劑是滴丸或水丸。
6.一種制備上述治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”的方法，其特征在于(1)將人參莖葉提取其總皂甙，并干燥成粉；(2)將丹參提取水溶性成分，并干燥成粉；(3)將蟾酥采用硅膠柱色譜法從其氯仿提取液中分離出強(qiáng)心甙主要成分蟾毒配基，干燥成粉；(4)按藥典和部頒標(biāo)準(zhǔn)選購人工麝香、人工牛黃、熊去氧膽酸、冰片；(5)按國家標(biāo)準(zhǔn)選購聚乙二醇6000。將上述有效部位和有效成分按所述比例分別在特定的溶媒中溶解，并經(jīng)高壓均質(zhì)超微乳化至粒徑不超過1um；將聚乙二醇6000加熱至85℃溶化；然后將藥物以先水溶性后脂溶性的順序分類分別加入聚乙二醇6000，充分?jǐn)嚢枞酆显谝黄?，?chǔ)液筒保溫在85℃，然后注入滴制筒中，調(diào)整真空負(fù)壓裝置，定時(shí)定量滴入5～15℃的冷卻劑液體硅油中，在表面張力的作用下，自然收縮成丸，擦凈涼干后即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”的制備方法，其特征在于所有中藥材和天然藥物都是經(jīng)提取分離或人工合成的有效部位和有效成分，且為藥典和部頒標(biāo)準(zhǔn)所認(rèn)定，定性定量準(zhǔn)確，生產(chǎn)工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”的制備方法，其特征在于各有效部位和有效成分在特定的溶媒中溶解(1)人參皂甙、丹參水溶性提取物的溶媒為水；(2)人工麝香、人工牛黃、熊去氧膽酸、蟾毒配基、冰片的溶媒為無水乙醇。將上述溶解后的藥物，分別經(jīng)高壓均質(zhì)超微乳化至粒徑不超過1um，然后，各有效成分按先水溶性成分后脂溶性成分的順序，分別依次加入溫度為85℃已充分融化的聚乙二醇6000中攪拌熔融。藥物與載體聚乙二醇6000的比例為1∶9。全部完成后，注入滴制筒滴制。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”的制備方法，其特征在于冷卻劑液體硅油液面與滴制筒滴頭距離不大于5cm；冷卻高度不低于40cm；冷卻液溫度從上部的15℃逐漸降低到底部的5℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療心血管病的藥物“強(qiáng)力救心滴丸”的制備方法，其特征在于滴制丸重是由不同直徑的滴制筒滴頭口徑直徑所決定，丸重不大于100毫克；滴制速度是由儲(chǔ)液筒內(nèi)的真空負(fù)壓量所決定，滴速不大于3滴/秒。
全文摘要
本發(fā)明是一種新的治療心血管病的藥物強(qiáng)力救心滴丸的配方及制作方法。它是將人參、丹參、麝香、蟾酥、牛黃、熊膽、冰片等中藥材和天然藥物中的有效成分定性定量,提取、分離或人工合成,以適宜的熔媒化解并經(jīng)高壓均質(zhì)超微混合乳化,使藥物的有效成份呈分子狀態(tài);溶解載體聚乙二醇,并使之與藥液在一定溫度下按一定比例充分熔融,然后滴入到低溫狀態(tài)的冷卻劑液體硅油中,依靠其表面張力自然成丸。本發(fā)明配方及制作方法獨(dú)特,治療效果顯著。
文檔編號(hào)A61K31/19GK1340344SQ0011130
公開日2002年3月20日 申請(qǐng)日期2000年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月25日
發(fā)明者孫民富 申請(qǐng)人:孫民富