專利名稱：聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制劑。
經(jīng)典型脂質(zhì)體、乳劑或毫微囊(粒)，很易被體內(nèi)巨噬細胞識別、吞噬，致使其體內(nèi)半衰期短靶組織局限，更不利于與熱敏、磁敏、免疫等手段結(jié)合，近些年建立起的，利用PEG脂質(zhì)衍生物對這類制劑進行包衣的技術(shù)，是一項極有應(yīng)用價值的技術(shù)。最常見的材料是PEG磷脂酰乙醇胺衍生物，但磷脂酰乙醇胺價貴且純化困難，相對而言，膽固醇價廉且易精制，有報道，通過醚鍵將PGE與膽固醇相連，所制成的PEG膽固醇衍生物對脂質(zhì)體進行包衣后，延長了大鼠體內(nèi)半衰期。由于醚鍵在體內(nèi)較難代謝、斷裂，其毒性可能較大，而酯鍵較易酶解。因此，我們發(fā)明了聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成方法。
本發(fā)明的目的是提供一種聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成方法及其制劑，它可以對制劑表面進行表面包衣，極大延長了血中循環(huán)時間，改善了制劑的物理穩(wěn)定性。
本發(fā)明的目的是通過如下方案實現(xiàn)的，它以琥珀酸酐和膽固醇為原料制成，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為 式中n=10-200，較佳值為n=20-50。利用聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物對脂質(zhì)體，乳劑、毫微囊(粒)進行包衣。
本發(fā)明的優(yōu)點是，成本低廉，工藝簡單，用此對脂質(zhì)，乳劑和毫微囊(粒)進行包衣，極大延長了其體內(nèi)半衰期，延長了其血中循環(huán)時間，改善了制劑的物理穩(wěn)定性。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細的描述。
實施例1聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成。
將琥珀酸酐和膽固醇共同溶于無水二氯甲烷中，回流反應(yīng)8小時，反應(yīng)液回收溶媒，所得產(chǎn)物用甲苯重結(jié)晶，得膽固醇半琥珀酸酯，將其與二氯亞砜于無水二氯甲烷中回流反應(yīng)5小時后，加入聚乙二醇單甲醚繼續(xù)回流反應(yīng)5小時，回收溶媒，即得產(chǎn)物。
實施例2包衣脂質(zhì)體制備及小鼠體內(nèi)動力學。
將鈣黃綠紊(CF)溶液按逆相蒸發(fā)法制備脂質(zhì)體，并分別通過0.45、0.30、0.22μm的微孔濾膜，進行原粒。取通過Sephadex G.50柱降去游離CF的脂質(zhì)體，按10ml/kg劑量小鼠尾靜脈注射后，于不同時間取血漿，測CF的濃度，將所得數(shù)據(jù)用3P87處理，求出t1/2和AUC，結(jié)果CF溶液、CF經(jīng)典脂質(zhì)體和CF包衣脂質(zhì)體的t1/2分別為38.1、134.7和206.9分鐘AUC比值分別為1、6.5和17.5。
實施例3阿霉素包衣脂質(zhì)體的體內(nèi)藥物動力學。
將阿霉素制成不同劑型后(阿霉素溶液、阿霉素經(jīng)典脂質(zhì)體和阿霉素包衣脂質(zhì)體)，按10mg/kg劑量，小鼠尾靜脈給藥，于不同時間取血，測量血漿中阿霉素濃度，計算藥動參數(shù)，結(jié)果三種制劑的t1/2分別為1.1、2.6和14.3小時，AUC比值分別為1.0、10.0和70.7。
權(quán)利要求
1.聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制劑，它由琥珀酸酐和膽固醇經(jīng)回流反應(yīng)產(chǎn)生，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制劑，其特征在于n=10-200。
3.一種聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制劑，其特征在于將琥珀酸酐和膽固醇共同溶于無水二氯甲烷中，回流反應(yīng)8小時，反應(yīng)液回收溶媒，所得產(chǎn)物用甲苯重結(jié)晶，得膽固醇半琥珀酸酯，將其與二氯亞砜于無水二氯甲烷中回流反應(yīng)5小時后，加入聚乙二醇單甲醚繼續(xù)回流反應(yīng)5小時，回收溶媒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聚乙醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制劑，其特征在于利用聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物對脂質(zhì)體，乳劑、毫微囊(粒)進行包衣。
全文摘要
本發(fā)明是一種聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制劑,它可以對脂質(zhì)、乳劑和毫微囊(粒)進行包衣,延長了其體內(nèi)半衰期和其血中循環(huán)時間,改善了制劑的物理穩(wěn)定性。它由琥珀酸酐和膽固醇原料經(jīng)回流反應(yīng)制成,其結(jié)構(gòu)式為上圖:式中n=10－200。本發(fā)明工藝簡單,易于實現(xiàn)。
文檔編號A61K9/50GK1311189SQ0011015
公開日2001年9月5日 申請日期2000年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月1日
發(fā)明者鄧意輝, 李煥秋, 顧學裘 申請人:沈陽藥科大學