專利名稱：順式－1－{2－[4－(6－甲氧基－2－苯基－1,2,3,4－四氫化萘－1－基)苯氧基]乙基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種用于順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改進(jìn)的制備方法，所制備的該化合物是用于制備治療骨質(zhì)疏松癥的(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚的中間體。
美國專利5，552，241中描述了(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚的制備方法，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。這種化合物是雌激素激動劑且用于治療由雌激素缺乏所導(dǎo)致的疾病。美國專利5，552，241中還描述了通過使萘氧啶氫化而合成順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法。
Lednicer等在《藥物化學(xué)雜志》(J．Med．Chem．)12，881(1969)中描述了下列結(jié)構(gòu)的雌激素拮抗劑 其中R2是苯基或環(huán)戊基且R3是H、 或-CH2CHOHCH2OH。
Benze等(《藥物化學(xué)雜志》(J．Med．Chem．)10，138(1967))制備了一系列四氫化萘類化合物以用來實(shí)現(xiàn)對雌激素的、抗生育和血膽固醇過少的活性的區(qū)分。這些結(jié)構(gòu)是下列通式的 其中R1是H或OCH3；R2是H、OH、OCH3、OPO(OC2H5)2、OCH2CH2N(C2H5)2、OCH2COOH或OCH(CH3)COOH。
美國專利3，234，090涉及了具有雌激素的和抗真菌特性的下列通式的化合物、其鹽、其N-氧化物、其N-氧化物的鹽或其季銨化合物以及這類化合物的制備方法 其中Ph是1，2-亞苯基；Ar是被叔氨基-低級烷基-氧基所取代的單環(huán)的碳環(huán)芳基，其中叔氨基通過至少兩個碳原子與氧隔開；R是氫、脂族基、碳環(huán)芳基、碳環(huán)芳基脂族基、雜環(huán)芳基或雜環(huán)芳基脂族基；通式-(CnH2n-2)-代表具有三個至五個碳原子并攜帶基團(tuán)Ar和R的非支鏈的亞烷基。
美國專利3，277，106涉及了具有雌激素的、血膽固醇過少和抗生育作用的堿性醚類，它們是下列通式的化合物、其鹽、其N-氧化物、其N-氧化物的鹽或其季銨化合物
其中Ph是1，2-亞苯基；Ar是被至少一個氨基-低級烷基-氧基所取代的單環(huán)芳基，其中氮原子通過至少兩個碳原子與氧原子隔開；R是芳基；且-(CnH2n-2)-部分代表與Ph一起形成六或七節(jié)環(huán)的低級亞烷基，其環(huán)碳原子中的兩個攜帶基團(tuán)Ar和R。
Lednicer等在《藥物化學(xué)雜志》(J．Med．Chem．)10，78(1967)和美國專利3，274，213中涉及了下列通式的化合物 其中R1和R2選自由低級烷基和可彼此連接形成5-7節(jié)飽和雜環(huán)基的低級烷基組成的組。
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本發(fā)明提供了用于制備(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚的中間體化合物。這些化合物包括3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)1-苯基-丙-1-酮；2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)；3-[2-(4-芐氧基-苯甲?；?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮；和4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氫化萘；以及(4-芐氧基-苯基)-{4-甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮。
本發(fā)明還提供了制備順式-1-{4-[6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法，該方法包括下列步驟1)使2-溴-5-甲氧基-甲苯溴化而產(chǎn)生1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基苯；2)將步驟1的產(chǎn)物用于使苯甲酰乙酸乙酯烷基化，隨后脫羧而產(chǎn)生3-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-苯基-丙-1-酮；3)使步驟2的產(chǎn)物與乙二醇反應(yīng)而產(chǎn)生2-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)；4)將步驟3的產(chǎn)物用正丁基鋰進(jìn)行金屬-鹵素互變并與4-芐氧基芐腈反應(yīng)而產(chǎn)生2-[2-(2-(4-芐氧基苯甲酰基)-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)，將它進(jìn)行1，3-二氧戊環(huán)的酸水解以產(chǎn)生3-[2-(4-芐氧基-苯甲?；?-5-甲氧基苯基]-1-苯基-丙-1-酮；5)將步驟4的產(chǎn)物用氯化鈦(Ⅲ)與鋅銅偶處理而產(chǎn)生4-(4-芐氧基苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氫化萘；6)將步驟5的產(chǎn)物氫化并用三苯膦、DEAD和1-(2-羥乙基)吡咯烷處理以產(chǎn)生1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-乙基}-吡咯烷。本發(fā)明還提供了一種使 或 與 反應(yīng)而產(chǎn)生 的方法，其中R是被保護(hù)的苯酚或 ，該方法包括使2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)與丁基鋰反應(yīng)、隨后與 或 反應(yīng)的步驟。
本發(fā)明提供了如下所示的順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的新型合成方法。
本說明書中所用的縮略語如下所定義NBS N-溴琥珀酰亞胺AIBN 2，2’-偶氮二異丁腈TMSCl 三甲基氯硅烷THF 四氫呋喃PPTS 吡啶對甲苯磺酸鹽DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DME 二甲氧基乙烷術(shù)語“被保護(hù)苯酚”包括被烷氧基、硝基或鹵素以及其它可接受的醇保護(hù)基所取代的任選的芐氧基。順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的合成
合成步驟由溴化12-溴-5-甲氧基-甲苯而產(chǎn)生芐基溴1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-苯開始。通過用所述的芐基溴使苯甲?；宜嵋阴?烷基化、隨后脫羧而產(chǎn)生酮3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-1-酮，它作為酮縮醇2-[2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)而被保護(hù)3。通過使酮縮醇2-[2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)進(jìn)行金屬-鹵素互變而產(chǎn)生芳基鋰類物質(zhì)，將其方便地加入4-芐氧基苯甲酸酯或4-苯甲酸基芐腈4并基于酸性起用供給二酮3-[2-(4-芐氧基-苯甲?；?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮。使所述的二酮進(jìn)行鈦介導(dǎo)的McMurry型偶合5以產(chǎn)生烯烴4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氫化萘，它具有順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的碳構(gòu)架，全部官能基都在適當(dāng)?shù)奈恢蒙?。在一種反應(yīng)罐中通過鈀催化氫化實(shí)現(xiàn)將烯屬雙鍵還原并使二芐醚脫保護(hù)。在Mitsunobu條件下引入N-乙基-吡咯烷基并側(cè)鏈而得到1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]-乙基}-吡咯烷，它是順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的關(guān)鍵前體。如美國專利5，552，241中所述用HBr將這種化合物轉(zhuǎn)化成順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚。
不經(jīng)過進(jìn)一步的純化而將該化合物用于下一步驟。
向4-氰基苯酚(25g，0．21mol)和K2CO3(138g，1mol)溶于DMF(300ml)所得到的溶液中一次加入芐基氯(27．9g，0．22mol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將懸浮液過濾并將濾液傾入冰水。收集所產(chǎn)生的固體而得到43．5g重的產(chǎn)物(產(chǎn)率99％)。
注意通過將鋅粉(9．8g，150mmol)加入40ml脫氧合水、用N2氣將所得的淤漿清洗15分鐘且然后加入CuSO4(0．75g，4．7mmol)來制備Zn-Cu偶。在N2中過濾黑色淤漿，將其用脫氧合H2O、丙酮、乙醚洗滌并在N2中保存。
將溶于80ml DME的3-[2-(4-芐氧基-苯甲?；?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮(540mg，1．2mmol)加入上述回流淤漿中并將所得的混合物回流15分鐘。過濾懸浮液并蒸發(fā)溶劑而得到0．45g重的4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氫化萘(產(chǎn)率90％，通過X射線證實(shí)結(jié)構(gòu))。
權(quán)利要求
1．一種化合物，選自3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-1-酮；2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)；3-[2-(4-芐氧基-苯甲?；?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮；4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氫化萘；4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氫化萘；和(4-芐氧基-苯基)-{甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮。
2．一種制備順式-1-{4-[6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法，該方法包括下列步驟1)使2-溴-5-甲氧基-甲苯溴化而產(chǎn)生1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基苯；2)將步驟1的產(chǎn)物用于使苯甲酰乙酸乙酯烷基化，隨后脫羧而產(chǎn)生3-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-苯基-丙-1-酮；3)使步驟2的產(chǎn)物與乙二醇反應(yīng)而產(chǎn)生2-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)；4)將步驟3的產(chǎn)物用正丁基鋰處理并與4-芐氧基芐腈反應(yīng)而產(chǎn)生(4-芐氧基-苯基)-{4-甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮，將它水解以產(chǎn)生3-[2-(4-芐氧基-苯甲?；?-5-甲氧基苯基]-1-苯基-丙-1-酮；5)將步驟4的產(chǎn)物用氯化鈦(Ⅲ)和鋅銅偶處理而產(chǎn)生4-(4-芐氧基苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氫化萘；和6)將步驟5的產(chǎn)物氫化并用三苯膦、DEAD和1-(2-羥乙基)吡咯烷處理以產(chǎn)生1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]-乙基}-吡咯烷。
3．一種使 或 與 反應(yīng)而產(chǎn)生 的方法，其中R是被保護(hù)的苯酚或 該方法包括使2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)與丁基鋰反應(yīng)、隨后與 或 反應(yīng)的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于順式－1－｛2－[4－(6－甲氧基－2－苯基－1,2,3,4,－四氫化萘－1－基)苯氧基]乙基｝吡咯烷的改進(jìn)的制備方法,該化合物是制備用于治療骨質(zhì)疏松癥的(－)順式－6－苯基－5[4－(2－吡咯烷－1－基-乙氧基)－苯基]－5,6,7,8－四氫化萘－2－酚的中間體。
文檔編號A61P19/10GK1280128SQ0010857
公開日2001年1月17日 申請日期2000年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月24日
發(fā)明者趙國鋒 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司