飼料組合物用于減少反芻動物的甲烷排放和/或改善反芻動物效能的用圖
【專利說明】飼料組合物用于減少反芻動物的甲烷排放和/或改善反芻動 物效能的用途
[0001] 本發(fā)明涉及減少反芻動物的甲烷排放的領域。特別地，本發(fā)明涉及包含至少一種 對硝基苯胺衍生物和至少一種在任意位置被至少一個硝基氧基(nitrooxygroup)取代的 有機分子的飼料組合物或飼料添加劑用于減少反芻動物的消化活動散發(fā)的甲烷的產(chǎn)生和/ 或改善反會動物的效能(performance)的用途。
[0002] 本發(fā)明還涉及包含上述分子的動物飼料或動物飼料組合物和飼料添加劑。術語飼 料或飼料組合物表示適于或旨在用于動物攝取的任何化合物、制劑、混合物或組合物。
[0003] 在本文中，反芻動物是通過先在動物的第一胃（稱為瘤胃）中軟化基于植物的食 物，隨后反涌(regurgitating)半消化的物質(zhì)(現(xiàn)在稱為反芻物)并再次咀嚼以消化基于植 物的食物的偶蹄目的哺乳動物。再次咀嚼反芻物以進一步分解植物物質(zhì)并刺激消化的過程 稱為"反會"。
[0004]瘤胃發(fā)酵帶來了一些弊端。作為厭氧發(fā)酵的自然結果產(chǎn)生甲烷，這代表著能量被 宿主動物損失。碳水化合物構成典型奶牛口糧中干物質(zhì)的70至80%，盡管如此，由胃腸道吸 收碳水化合物通常是非常有限的。其原因在于碳水化合物在瘤胃中的大量發(fā)酵導致產(chǎn)生了 作為主要產(chǎn)物的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。這些產(chǎn)物是所謂的揮發(fā)性脂肪酸(VFA)的一部 分。
[0005] 除能量損失外，甲烷還是一種溫室氣體，其比⑶2強數(shù)倍。其在大氣中的濃度在上 個世紀翻倍，并令人擔憂地繼續(xù)提高。反芻動物是生物所產(chǎn)生的甲烷的形成的主要貢獻者， 據(jù)估計，阻止由反芻動物形成甲烷將幾乎穩(wěn)定大氣甲烷濃度。
[0006] 最近公開了（W0 2010/072584)在使用體外瘤胃模擬模型中測試時導致甲烷排放 減少的膽汁酸衍生物。但是，適度降低甲烷排放所需的量與反芻動物飼料工業(yè)的成本約束 不匹配。
[0007] 此外，基于體外實驗，在科學文獻中已經(jīng)描述了大量天然植物提取物（大蒜:W0 2009150264,絲蘭、肉桂、大黃……）作為減少反芻動物的甲烷排放的有效解決方案。但是， 這些解決方案均沒有成為商業(yè)產(chǎn)品，這是因為副作用（乳中的殘留物）、因為在體內(nèi)試驗時 缺乏功效、或者因為需要向動物提供非常大量的添加劑以產(chǎn)生顯著的甲烷減少。
[0008] 最近顯示:硝基氧基有機分子在體外和當喂給反芻動物時展示出顯著的甲烷減少 效果(W02012084629)。然而，這些靶向單一機制的化合物在實踐中最終可隨時間導致抗性 發(fā)展，從而隨時間損失效率。在這些情況下，仍然需要開發(fā)減少由反芻動物產(chǎn)生的甲烷的生 成和隨時間持續(xù)有效的新組合物。除了減少甲烷排放外，此類組合物還可有助于通過改善 飼料轉化率、減少飼料攝取、改善重量增加和/或改善畜體(carcass)或乳產(chǎn)量來改善反芻 動物的效能。
[0009] 本發(fā)明人現(xiàn)在出乎意料地發(fā)現(xiàn)，下文中示出的組合物具有用于動物飼料以持久地 極大(essentially)減少甲烷形成而不以會有損于宿主動物的方式影響微生物發(fā)酵的巨大 潛力。此外，如通過瘤胃乙酸酯/丙酸酯比、飼料轉化比、飼料攝取、重量增加、畜體產(chǎn)量或乳 產(chǎn)量所測得的，本發(fā)明的組合物在總體動物效能方面具有巨大的益處。所述組合物也比現(xiàn) 有技術中描述的那些更為穩(wěn)定，對動物和人類更安全，導致持久的甲烷降低效果，它們不影 響可口性，它們可以以與動物營養(yǎng)行業(yè)相容的成本以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，尤其是，它們不引起所 補給的動物的乳或肉中任何代謝產(chǎn)物的累積，以及由于協(xié)同效應，它們在瘤胃中在非常低 的濃度下有活性。
[0010] 因此，本發(fā)明提供飼料組合物或飼料添加劑用于減少反芻動物的消化活動散發(fā)的 甲烷的形成和/或用于改善反芻動物效能的用途，所述飼料組合物或飼料添加劑包含至少 一種式(I)所限定的對硝基苯胺衍生物或其鹽和至少一種式(II)所限定的在任意位置被至 少一個硝基氧基取代的有機分子或其鹽。
[0011] 本發(fā)明還提供飼料組合物或飼料添加劑，其包含至少一種式（I)所限定的對硝基 苯胺衍生物或其鹽和至少一種如下文所限定的式(II)的有機分子或其鹽。
[0012] 本發(fā)明還提供一種用于減少反芻動物的消化活動散發(fā)的甲烷的生成和/或用于改 善反芻動物的效能的方法，所述方法包括向所述動物經(jīng)口施用足量的飼料組合物或飼料添 加劑，所述飼料組合物或飼料添加劑包含至少一種式（I)所限定的對硝基苯胺衍生物或其 鹽和至少一種式(II)所限定的在任意位置被至少一個硝基氧基取代的有機分子或其鹽。當 在本文中使用時，術語"經(jīng)口施用"指的是簡單的飼喂或人工施用丸劑(bolus)。
[0013] 在第一個實施方式中，本發(fā)明提供飼料組合物或飼料添加劑用于減少反芻動物的 消化活動散發(fā)的甲烷的形成和/或用于改善反芻動物效能的用途，所述飼料組合物或飼料 添加劑包含至少一種式(I)所限定的對硝基苯胺衍生物或其鹽(在下文中被稱為"硝基苯胺 化合物"）和
[0015]至少一種式（II)所限定的在任意位置被至少一個硝基氧基取代的有機分子或其 鹽(在下文中被稱為"硝基氧基化合物"）
[0017] 在式（I)中R1和R2彼此獨立地表示H、-CH3或-CH2R3,其中R3是飽和或不飽和的直 鏈、支鏈或環(huán)狀的&-(：8-烴基，所述Ci-Cs-烴基任選地被1-3個選自-OH、-NH2、-C00H的基團 取代，且其中&-(：8-烴基中的一個或兩個碳原子任選地被氮原子或氧原子取代；
[0018] 在式（II)中Y是具有如下組成的有機分子:CaHb0dNeSg，
[0019] 其中
[0020] a包括在1至25中，
[0021 ] b包括在2至51中，
[0022] d包括在0至8中，
[0023] e包括在0至5中，
[0024] g包括在0至3中。
[0025] 在本發(fā)明的所有實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物是如下化合物，其 中R1是Η或-CH3。更優(yōu)選的式（I)的化合物是如下化合物，其中R1是Η或-CH3，R2是H、-CH3或-CH2R3，R3是飽和或不飽和的直鏈或支鏈的&-C4-烴基。甚至更優(yōu)選的式（I)的化合物是如下 化合物，其中R1是Η或-CH3，R2是H、-CH3或-CH2R3，R3是飽和的直鏈或支鏈的&-(：3-烴基。
[0026]根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的式（I)的化合物選自包括以下化合物的組：（4_硝基-苯基)_ 胺、甲基-(4-硝基-苯基)-胺、乙基-(4-硝基-苯基)-胺、二甲基-(4-硝基-苯基)-胺、（4-硝 基-苯基)-丙基-胺、異丙基-(4_硝基-苯基)-胺、2_ (4_硝基-苯基氛基)-乙醇、3_(4_硝基-苯基氨基)_丙-1-醇、4-硝基-N-(吡啶-2-基甲基）苯胺、4-((4-硝基-苯基氨基)-甲基)-苯 甲酸，和3_( (4-硝基-苯基氨基)-甲基)苯甲酸，如表1所列舉和描述的。
[0027 ]甚至最優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物是(4-硝基-苯基)_胺。
[0028]表1:根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的式(I)的化合物
[0031] 對于本發(fā)明的所有實施方式，應當理解:式(I)的化合物可以是任何異構形式。
[0032] 本發(fā)明的式（I)的化合物也可以是鹽形式。用于制備鹽的優(yōu)選陽離子可以選自鈉 (Na+)、鉀(K+)、鋰(Li+)、鎂(Mg2+)、鈣（Ca2+)、鋇（Ba2+)、鍶（Sr2+)和銨(NH4+)。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的式（I)的化合物可以根據(jù)本領域本身已知的合成方法和/或基于 PCT/IB2013052230中所述的方法原則性制造。
[0034] 在所有這些情況下，本領域技術人員可以選擇純化產(chǎn)物(式（I)的化合物）的適當 方法，即通過柱色譜法，或者式（I)的化合物可以通過本身已知的方法被分離和純化。
[0035]在本發(fā)明的所有實施方式中，式（II)所限定的化合物顯然限于化學上可信 (plausible)的化合物。本領域技術人員知道，如果例如a為1，d、e和g為0,則b需要為3;類似 地，如果a為2，d、e和g為0，則b需要為5;或者如果a為3，d、e和g為0，則b需要為7;或者如果a 為l，d為l，e和g為0,則b可以為2或3,等等。
[0036]此外，在本發(fā)明的所有實施方式中，優(yōu)選的在任意位置被至少一個硝基氧基取代 的有機分子或其鹽是這樣的式(II)的化合物，
[0038] 其中Y是具有如下組成的有機分子:CaHb0dNeSg，
[0039] 其中
[0040]a包括在1至10中，
[0041]b包括在2至21中，
[0042] d包括在0至6中，
[0043]e包括在0至3中，
[0044]g包括在0至1中。
[0045]更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物的式(II)的化合物是式(III)的化合物，
[0047]其中
[0048]η包括在0至12中，優(yōu)選地包括在0至6中，其中，如果η矣0,則碳鏈是線性、環(huán)狀或支 化的脂族碳鏈，其可以是未取代的或被至多3個羥基-、烷氧基-、氨基-、烷基氨基-、二烷基 氨基-或硝基氧基取代，或單-或多不飽和的烯基或炔基碳鏈，并且以任何異構形式，
[0049]R4獨立地為氫或含有1至12個、優(yōu)選1至6個碳原子的飽和直鏈、環(huán)狀或支鏈的烷基 或烯基基團，
[0050]X為氫、R5、R5 三N、-0R5、-0C0R5、-NR5R6、-0Ν02、-C00R5、-C0NR5R6、-NHS02R5 或-S02NHR5，
[0051]R5和R6獨立地為氫、C1-C12直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基鏈，未取代或被至多3個羥基-、 烷氧基_、氨基_、烷基氨基_、二烷基氨基-或硝