胎齡小的早產(chǎn)嬰兒的認(rèn)知功能的改善的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及嬰兒營養(yǎng)物領(lǐng)域，涉及向早產(chǎn)出生的且胎齡小（SGA)的嬰兒提供營養(yǎng) 物，具體地，本發(fā)明涉及這種早產(chǎn)-SGA嬰兒的長期有益的認(rèn)知作用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)的進(jìn)步，極度早產(chǎn)的（妊娠期〈32周出生）和極低出生體重 (VLBW;體重<1500g)的兒童的存活率得到明顯改善。然而，與早產(chǎn)和低出生體重有關(guān)的許 多風(fēng)險(xiǎn)因素一一包括新生兒感染和炎癥應(yīng)答一一對這些兒童的正常大腦成熟過程有不利 影響。因此，與足月出生的嬰兒相比，發(fā)現(xiàn)上述嬰兒在大腦發(fā)育方面具有廣泛的差異，如通 過核磁共振成像（MRI)所測量的灰質(zhì)和白質(zhì)體積的總體減少所顯示的以及通過彌散張量 成像（DTI)所測量的白質(zhì)完整性降低所顯示的。不幸的是，這些大腦發(fā)育中不利的差異似 乎涉及兒童期和青春期，增加極度早產(chǎn)/VLBW兒童的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)。
[0003] 可在市場上獲得許多用于足月嬰兒的嬰兒配方物。然而，這些嬰兒配方物不是給 予早產(chǎn)嬰兒或低出生體重的嬰兒的最佳選擇，因?yàn)榭焖偕L的早產(chǎn)嬰兒的完全營養(yǎng)需求未 被滿足。同樣，母乳的組成也不能完全滿足所述營養(yǎng)需求。對這些嬰兒的腸內(nèi)營養(yǎng)物供應(yīng) 的主要目的是實(shí)現(xiàn)與胎兒生長相似的生長和令人滿意的功能發(fā)育。因此，低出生體重的嬰 兒的優(yōu)選食物是經(jīng)強(qiáng)化的人乳，或者，專門設(shè)計(jì)用于這些嬰兒的配方物。人乳強(qiáng)化劑（HMF) 和早產(chǎn)嬰兒配方物是可商購的。通常，除包含蛋白質(zhì)外，HMF還包含碳水化合物或脂肪、礦 物質(zhì)和維生素。通常，早產(chǎn)嬰兒配方物含有更高的蛋白質(zhì)濃度。極低出生體重（VLBW)的嬰 兒和胎齡小的嬰兒的腸道喂養(yǎng)是一個(gè)挑戰(zhàn)，這是因?yàn)槠浯x需求高且給予腸道營養(yǎng)物受胃 腸道發(fā)育不成熟的限制。
[0004] 氨基酸谷氨酰胺已被用在早產(chǎn)嬰兒的營養(yǎng)組合物中。VandenBerg等，2005,Am JClinNutr81:1397-1404公開了補(bǔ)充谷氨酰胺降低VLBL嬰兒的傳染病患病率。Van denBerg等，2007,Arch.Pediatrics&AdolescentMedicine, 161:1095-1101 公開了補(bǔ)充 谷氨酰胺降低出生后第1年和6歲時(shí)發(fā)生特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)。VanZwol等，2008,Acta Paediatrica，97:562-567報(bào)道了為VLBW嬰兒補(bǔ)充谷氨酰胺不會(huì)影響其在2歲時(shí)的神經(jīng)發(fā) 育結(jié)果。
[0005] 已發(fā)現(xiàn)較小的總大腦體積、白質(zhì)和灰質(zhì)體積以及較小的小腦、海馬體和胼 胝體體積與較低的IQ結(jié)果有關(guān)，見Allin等，Brain2001，1:60 - 6;Taylor等，Dev Neuropsychol2011，1:96-117;Parker等，Brain2008, 5:1344 - 51;Allin等，Arch Pediatr Adolesc Med2007, 12:1183 - 9;Martinussen等，JPediatr2009,6:848 - 53; Narberhaus等，Neuropsychologia2008, 1:111 _6;Reiss等，JPediatr2004,2:242 - 9; Yung等，Pediatr Res2007, 6:732 - 6;Northam等，Ann Neurol2011,4:702 - 11。TO 2011/047107公開了使用精氨酸-谷氨酰胺二肽支持新生兒視網(wǎng)膜、腸道和/或神經(jīng)系統(tǒng)的 發(fā)育。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在極度早產(chǎn)和/或VLBW嬰兒出生后第一個(gè)月喂養(yǎng)富含谷氨酰胺的食 物對其大腦發(fā)育的測量結(jié)果具有長期效應(yīng)。總計(jì)52名極度早產(chǎn)和/或VLBW兒童在學(xué)齡期 參與了此項(xiàng)跟蹤研究，他們的平均年齡為8. 6歲（SD= 0. 3歲），所述極度早產(chǎn)和/或VLBW 兒童最初在出生后3至30天內(nèi)參加了關(guān)于腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺的隨機(jī)對照試驗(yàn)。大腦發(fā)育 的測量結(jié)果包括多種大腦結(jié)構(gòu)的體積結(jié)果以及主要白質(zhì)纖維束各向異性分?jǐn)?shù)（FA)值，分 別使用核磁共振成像（MRI)包括彌散張量成像（DTI)技術(shù)。
[0007] 與沒有接受L-谷氨酰胺的早產(chǎn)嬰兒對照組相比，在早產(chǎn)并在出生后第一個(gè)月補(bǔ) 充L-谷氨酰胺的兒童中觀察到增加的皮質(zhì)腦體積和皮質(zhì)下腦體積。具體地，觀察到顯著增 加的白質(zhì)體積、腦干體積和海馬體體積。
[0008] 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒在出生后第一個(gè)月喂養(yǎng)富含谷氨酰胺 的食物對改善認(rèn)知功能有長期效應(yīng)。具體地，與沒有接受富含谷氨酰胺的食物的出生時(shí)胎 齡小的早產(chǎn)嬰兒對照組相比，接受富含谷氨酰胺的食物的出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒中測得 生命后期的提尚的IQ。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 因此，本發(fā)明涉及改善出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒的認(rèn)知功能的方法，包括向所述 出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒給予富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0010] 本發(fā)明還涉及改善出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒的IQ的方法，包括向所述出生時(shí)胎 齡小的早產(chǎn)嬰兒給予富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明被認(rèn)為是用于改善認(rèn)知功能和/或改善IQ的非治療方 法。
[0012] 優(yōu)選地，在所述出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒出生后最初的6個(gè)月、優(yōu)選最初的4個(gè) 月、更優(yōu)選最初的2個(gè)月、最優(yōu)選至少第一個(gè)月內(nèi)給予所述富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0013] 優(yōu)選地，認(rèn)知功能的改善和/或IQ的改善在所述嬰兒的生命后期、優(yōu)選在大于4 歲的年齡、更優(yōu)選在4-12歲之間的年齡確定。
[0014] 本發(fā)明還可被描述為包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，其用于改善出生時(shí)胎齡小的早 產(chǎn)嬰兒的生命后期、優(yōu)選在大于4歲的年齡、更優(yōu)選在4-12歲之間的年齡的認(rèn)知功能。
[0015] 本發(fā)明還可被描述為包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，其用于改善出生時(shí)胎齡小的早 產(chǎn)嬰兒的生命后期、優(yōu)選在大于4歲的年齡、更優(yōu)選在4-12歲之間的年齡的IQ。
[0016] 優(yōu)選地，所述包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物用于向出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒提供營 養(yǎng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物優(yōu)選地用于向出生時(shí)胎齡小的極 度早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)。
[0017] 更特別地，本發(fā)明涉及包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，其用于向出生時(shí)胎齡小的早 產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于改善生命后期、優(yōu)選在大于4歲的年齡、更優(yōu)選在4-12歲之間的年齡 的認(rèn)知功能性IQ。
[0018] 而且，更特別地，本發(fā)明涉及包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，其用于向出生時(shí)胎齡小 的早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于改善生命后期、優(yōu)選在大于4歲的年齡、更優(yōu)選在4-12歲之間的 年齡的IQ。
[0019] 本發(fā)明還可被描述為谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的組合物的用途，用于制備用于向 出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，用于改善生命后期的、 優(yōu)選在大于4歲的年齡、更優(yōu)選在4-12歲之間的年齡的認(rèn)知功能性IQ。
[0020] 此外，本發(fā)明還可被描述為谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的組合物的用途，用于制備 用于向出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，用于改善生命后 期、優(yōu)選在大于4歲的年齡、更優(yōu)選在4-12歲之間的年齡的IQ。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，對出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒的認(rèn)知功能的改善和/或IQ的改善是相 對于沒有被給予所述富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒的認(rèn)知功能 和/或IQ而言的。
[0022] 出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒
[0023] 本發(fā)明涉及喂養(yǎng)出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒的方法。早產(chǎn)嬰兒是在妊娠期37周結(jié) 束前出生的嬰兒。極度早產(chǎn)嬰兒是在妊娠期32周結(jié)束前出生。胎齡?。⊿GA)的嬰兒是其 出生體重為該胎齡體重的第10個(gè)百分?jǐn)?shù)以下的嬰兒。這與低出生體重（LBW)或極低出生 體重（VLBW)兒童是不同的（亞）組，后兩組還包括胎齡適當(dāng)（AGA)的兒童。
[0024] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述出生時(shí)胎齡小的早產(chǎn)嬰兒是出生時(shí)胎齡小的極度 早產(chǎn)嬰兒。
[0025] 谷氨酰胺
[0026] 本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含谷氨酰胺。在本說明書中，這也被稱為包含谷氨酰胺的 營養(yǎng)組合物或富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。本發(fā)明中的谷氨酰胺指L-谷氨酰胺。谷氨酰 胺是血漿和人乳中含量最豐富的氨基酸之一，并被認(rèn)為是早產(chǎn)嬰兒條件性必需的。在所有 快速分裂細(xì)胞（例如如腸道襯層細(xì)胞和某些免疫細(xì)胞）中，谷氨酰胺作為能量來源并用于 核苷酸合成。在大腦中，谷氨酰胺是神經(jīng)遞質(zhì)的底物，也是神經(jīng)系統(tǒng)的重要的能量來源。由 于在出生后最初的幾周