使用2-巖藻糖基乳糖增加腦功能性的方法【專(zhuān)利說(shuō)明】使用2-巖藻糖基乳糖增加腦功能性的方法[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2012年9月14日提交的題為"METHODSFORINCREASINGBRAINFUNCTIONALITYUSING2-FUC0SYL-LACT0SE"的EP申請(qǐng)12382356.9的優(yōu)先權(quán)和任何其它權(quán)益，所述申請(qǐng)的完整公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。[0002]公開(kāi)領(lǐng)域本公開(kāi)涉及人乳寡糖，具體而言，2-巖藻糖基乳糖（2FL)，其用于個(gè)體中增強(qiáng)學(xué)習(xí)和/或記憶、增強(qiáng)記憶獲取、記憶保留和回想。在一些實(shí)施方案中，2FL可以用于誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元突觸中的更高的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。[0003]公開(kāi)背景長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP)是由同步刺激神經(jīng)元導(dǎo)致的兩個(gè)神經(jīng)元之間信號(hào)傳遞的持久增強(qiáng)。LTP是作為突觸可塑性（化學(xué)突觸來(lái)改變它們的強(qiáng)度的能力）的基礎(chǔ)的幾種現(xiàn)象之一。在細(xì)胞水平，LTP增強(qiáng)突觸傳遞，因?yàn)樗纳苾蓚€(gè)神經(jīng)元（一個(gè)突觸前神經(jīng)元和另一個(gè)突觸后神經(jīng)元）跨過(guò)突觸與彼此通信的能力。因此，LTP是在化學(xué)突觸的高頻刺激之后突觸強(qiáng)度的持久增加。[0004]因?yàn)閷W(xué)習(xí)和記憶（記憶獲取和記憶回想兩者）被認(rèn)為由突觸強(qiáng)度的修改所編碼，所以LTP被廣泛認(rèn)為是作為這些功能的基礎(chǔ)的主要細(xì)胞機(jī)制之一。LTP可負(fù)責(zé)許多類(lèi)型的學(xué)習(xí)，從所有動(dòng)物中存在的相對(duì)簡(jiǎn)單的經(jīng)典條件作用，到人類(lèi)中觀察到的更復(fù)雜、更高水平的認(rèn)知。[0005]海馬是人腦的主要組分，屬于邊緣系統(tǒng)。海馬在從短期記憶到長(zhǎng)期記憶和空間導(dǎo)航的信息整合中發(fā)揮重要作用。因?yàn)椴煌纳窠?jīng)元細(xì)胞類(lèi)型被整齊地組織到海馬各層中，所以它已經(jīng)經(jīng)常用作模型系統(tǒng)用于研宄神經(jīng)生理學(xué)，具體而言，用于研宄LTP。[0006]各種疾病和狀況影響海馬和其相關(guān)功能，諸如認(rèn)知，包括學(xué)習(xí)和記憶兩者。例如，應(yīng)激和響應(yīng)于應(yīng)激釋放的應(yīng)激相關(guān)激素以至少三種方式影響海馬：第一，通過(guò)降低一些海馬神經(jīng)元的興奮性；第二，通過(guò)抑制齒狀回中新神經(jīng)元的發(fā)生；和第三，通過(guò)引起CA3區(qū)域的錐體細(xì)胞中樹(shù)突的萎縮?，F(xiàn)在已經(jīng)存在證據(jù)證明，經(jīng)歷應(yīng)激的人可以影響海馬功能，包括可持續(xù)一生的學(xué)習(xí)和記憶。[0007]因此，期望提供營(yíng)養(yǎng)組合物，所述營(yíng)養(yǎng)組合物為個(gè)體提供這樣的組分，所述組分可以誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元突觸中的更高的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，從而增強(qiáng)認(rèn)知表現(xiàn)，具體地，記憶獲取、記憶保留和記憶回想，其可有助于學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程。如果營(yíng)養(yǎng)組合物可以在生命早期用于盡可能提高整個(gè)生命的益處，則也將是有益的。[0008]公開(kāi)概述本公開(kāi)涉及使用人乳寡糖（HMO)、具體而言單獨(dú)或與其它HMO組合的2-巖藻糖基乳糖改善個(gè)體（包括嬰兒、兒童、成人和老年人）中的腦功能性的方法。具體地，本公開(kāi)的方法包括將包括2-巖藻糖基乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物施用于個(gè)體以誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元突觸中的更高的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，從而增強(qiáng)個(gè)體中的學(xué)習(xí)和記憶，包括記憶獲取、記憶保留和記憶回想。在一些實(shí)施方案中，本文描述的營(yíng)養(yǎng)組合物和方法可對(duì)于嬰兒特別有益。[0009]在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及增強(qiáng)個(gè)體中的學(xué)習(xí)的方法。所述方法包括向個(gè)體施用包含2-巖藻糖基乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物。[0010]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及增強(qiáng)個(gè)體中的記憶獲取和記憶回想的方法。所述方法包括向個(gè)體施用包含2-巖藻糖基乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物。[0011]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及增加個(gè)體中的腦功能性的方法。所述方法包括向個(gè)體施用包含2-巖藻糖基乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物。[0012]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及誘導(dǎo)個(gè)體中海馬神經(jīng)元突觸中的更高的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的方法。所述方法包括向個(gè)體施用包含2-巖藻糖基乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物。[0013]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及誘導(dǎo)個(gè)體中在海馬CA3-CA1突觸處誘發(fā)的場(chǎng)興奮性突觸后電位（fieldexcitatorypost-synapticpotentials)的更高的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的方法。所述方法包括向個(gè)體施用包含2-巖藻糖基乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物。[0014]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及改善嬰兒中的神經(jīng)元發(fā)育的方法。所述方法包括向嬰兒施用包含2巖藻糖基乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物。[0015]已經(jīng)出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)或與一種或多種其它HMO組合的人乳寡糖，具體地，2_巖藻糖基乳糖，可以增強(qiáng)個(gè)體（包括嬰兒）中的海馬LTP響應(yīng)。具體地，2-巖藻糖基乳糖的施用提供了在海馬CA3-CA1突觸處的場(chǎng)興奮性突觸后電位的更高、更持久的增強(qiáng)。此外，通過(guò)誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元突觸中的更高的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，個(gè)體可以經(jīng)歷增強(qiáng)的學(xué)習(xí)和記憶，包括記憶獲取、保留和回想。[0016]附圖簡(jiǎn)述圖1是描繪如實(shí)施例1中分析的單突觸場(chǎng)興奮性突觸后電位（fEPSP)記錄的圖。[0017]圖2是描繪如實(shí)施例2中分析的將2FL施用于警覺(jué)行為大鼠之前和之后在在海馬CA3-CA1突觸處誘發(fā)的輸入/輸出曲線(xiàn)的圖。[0018]圖3是描繪如實(shí)施例2中分析的將2FL施用于警覺(jué)行為大鼠之前和之后的成對(duì)脈沖刺激的圖。[0019]圖4是描繪如實(shí)施例2中分析的將2FL施用于警覺(jué)行為大鼠之前和之后的實(shí)驗(yàn)誘發(fā)的LTP的圖。[0020]圖5是描繪如實(shí)施例3中分析的與對(duì)照相比施用DHA和2FL之后的AChE水平的圖。[0021]公開(kāi)詳述本公開(kāi)涉及用于誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元突觸中的更高的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、增加腦功能性的方法。本方法通常包括將包括2-巖藻糖基乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物施用于個(gè)體以增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶。所述方法可用于維持健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及牽涉于為個(gè)體提供改善的認(rèn)知功能和/或表現(xiàn)。本文描述的組合物和方法可以提供用于增加個(gè)體（包括嬰兒）的腦功能性的簡(jiǎn)單且有效的手段。[0022]下文詳細(xì)描述組合物和方法的這些和其它特點(diǎn)，以及許多任選的變化和增加中的--止匕-、O[0023]除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"急性心理應(yīng)激"和"急性應(yīng)激"可互換用于指響應(yīng)于恐懼性或創(chuàng)傷性事件引起的心理狀況（例如，緊張感、壓力、焦慮、不知所措、易怒、神經(jīng)過(guò)敏、不安全感、抑郁、恐慌、疲憊）。"恐懼性事件"或"創(chuàng)傷性事件"是引起個(gè)體經(jīng)歷令人不安或意外的恐懼、應(yīng)激或疼痛的經(jīng)歷。[0024]除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"早期應(yīng)激"或"生命早期的應(yīng)激"可互換用于指?jìng)€(gè)體的生命早期；即在范圍從出生到早期青春期的期間過(guò)程中的應(yīng)激經(jīng)歷。"早期青春期"是指生命的10歲至14歲的期間。[0025]術(shù)語(yǔ)"蒸煮包裝"和"蒸煮滅菌"在本文中可互換使用，且除非另外規(guī)定，是指如下常用操作：用營(yíng)養(yǎng)液填充容器，最通常為金屬罐或其它類(lèi)似包裝，然后使該填充液體的包裝經(jīng)受必要的熱滅菌步驟，以形成經(jīng)滅菌的、蒸煮包裝的營(yíng)養(yǎng)液產(chǎn)品。[0026]除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"無(wú)菌包裝"是指不依靠上述蒸煮包裝步驟來(lái)制造包裝產(chǎn)品，其中營(yíng)養(yǎng)液和包裝在填充之前分別進(jìn)行滅菌，然后在滅菌或無(wú)菌處理?xiàng)l件下組合以形成經(jīng)滅菌的、無(wú)菌包裝的營(yíng)養(yǎng)液產(chǎn)品。[0027]除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"脂肪"和"油"可互換用于指來(lái)源于植物或動(dòng)物或從植物或動(dòng)物加工的脂質(zhì)物質(zhì)。這些術(shù)語(yǔ)也包括合成脂質(zhì)物質(zhì)，只要此類(lèi)合成物質(zhì)適于口服施用于人。[0028]除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"人乳寡糖"或"HM0"通常是指人母乳中發(fā)現(xiàn)的許多復(fù)雜碳水化合物，其可呈酸性或中性形式，以及是指其前體。示例性非限制性人乳寡糖包括2-巖藻糖基乳糖、3-巖藻糖基乳糖、3-唾液酸乳糖、6-唾液酸乳糖以及乳糖(Iacto)-N-新四糖。示例性人乳寡糖前體包括唾液酸和/或巖藻糖。[0029]除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"儲(chǔ)存穩(wěn)定（shelfstable)"是指營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品，其經(jīng)包裝然后在18-24°C下儲(chǔ)存至少3個(gè)月（包括約6個(gè)月至約24個(gè)月，并且也包括約12個(gè)月至約18個(gè)月）后保持商業(yè)穩(wěn)定。[0030]如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)制劑"或"營(yíng)養(yǎng)組合物"可互換使用且除非另外規(guī)定，是指合成配方制品，包括營(yíng)養(yǎng)液、營(yíng)養(yǎng)粉、營(yíng)養(yǎng)固體、營(yíng)養(yǎng)半固體、營(yíng)養(yǎng)半液體、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和如本領(lǐng)域中已知的任何其它營(yíng)養(yǎng)食品。營(yíng)養(yǎng)粉可重構(gòu)以形成營(yíng)養(yǎng)液，其均包含脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物中的一當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 4