心血管疾病和血栓形成的治療與預(yù)防的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年6月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/658, 208的優(yōu)先權(quán)，該 個(gè)專(zhuān)利申請(qǐng)W全文引用的方式并入。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文提供了用于治療和/或預(yù)防屯、血管疾?。–VD)的組合物，W及其應(yīng)用和使用 方法。詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明提供了使用抑制腸道中的TMA產(chǎn)生的化合物（如3, 3-二甲基-1-了 醇值MB))或由式I表示或圖中所示的其它化合物治療和/或預(yù)防屯、血管疾病。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 屯、血管疾?。–VD)是屯、臟和血管疾病的通用術(shù)語(yǔ)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈 屯、臟病、腦血管疾病、主骼動(dòng)脈疾病和外周血管疾病?；加蠧VD的受試者可能發(fā)展出許多并 發(fā)癥，包括（但不限于）屯、肌梗塞、中風(fēng)、屯、絞痛、短暫性缺血性發(fā)作、充血性屯、臟衰竭、主動(dòng) 脈瘤和死亡。CVD導(dǎo)致美國(guó)每?jī)衫劳鲋械囊焕?，并且是頭號(hào)致命性疾病。因此，屯、血管疾 病的預(yù)防是重大公共衛(wèi)生重要性的領(lǐng)域。
[0006] 推薦低脂肪膳食和鍛煉來(lái)預(yù)防CVD。另外，醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員可W向據(jù)知處于患有CVD 的風(fēng)險(xiǎn)下的那些個(gè)體開(kāi)立許多治療劑。該些治療劑包括降低膽固醇和=酸甘油醋的血液 水平的脂質(zhì)降低劑、使血壓正常的試劑、如阿司匹林（aspirin)的試劑，或防止血小板活化 并且減少血管炎癥的血小板ADP受體括抗劑（例如，氯化格雷（clopidogrel)和唾氯匹定 (ticlopidine))，W及多效劑，如過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR)激動(dòng)劑，其具有減 少炎癥、促進(jìn)膜島素增敏、改善血管功能W及糾正脂質(zhì)異常的廣泛范圍的代謝作用。更侵襲 性的療法（如施用多種藥物）或手術(shù)干預(yù)可W用于處于患有CVD的高風(fēng)險(xiǎn)下的那些個(gè)體。 因?yàn)镃VD療法可能具有不良副作用，所W需要具有鑒別處于近期經(jīng)歷不良屯、臟事件的風(fēng)險(xiǎn) 下的那些個(gè)體、特別是處于高風(fēng)險(xiǎn)下的那些個(gè)體的方法。
[0007] 屯、血管疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因子包括年齡、高血壓、過(guò)早CVD的家族病史、吸煙、高總 膽固醇、低皿L膽固醇、肥胖和糖尿病。CVD的主要風(fēng)險(xiǎn)因子是相加的，并且通常被醫(yī)師一 起用于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)算法中W祀向最有可能受益于CVD治療的那些個(gè)體。CVD的可測(cè)試標(biāo)志包 括：主動(dòng)脈斑塊形成的水平、總血液膽固醇水平、血液=酸甘油醋水平、血液低密度脂蛋白 水平、血液高密度脂蛋白水平、泡沫細(xì)胞的形成，W及膽堿相關(guān)=甲胺（TMA)和含=甲胺化 合物（如S甲胺N-氧化物（TMA0))的水平。 發(fā)明概要
[000引本文提供了用于治療和/或預(yù)防屯、血管疾病（CVD)的組合物，W及其應(yīng)用和使用 方法。詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明提供了使用W下化合物治療和/或預(yù)防屯、血管疾病；抑制腸道中的 TMA產(chǎn)生的化合物，如3,3-二甲基-l-了醇值MB)、N，N-二甲基己醇胺值MEA)、N-甲基己 醇胺（MEA)、己醇胺（EA)、S甲基甲娃燒基己醇和P，P，P-S甲基己醇麟；或由式I表示的其 它化合物。式I如下：
[0009] 式 I ;
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療和/或預(yù)防心血管疾病和/或血栓形成的方法，其包括： a) 鑒別具有增加的血小板凝集和/或升高的TMAO水平的受試者，以及 b) 向所述受試者施用：i)包含選自由以下組成的群組的化合物的組合物：N，N-二甲基 乙醇胺（DMEA)、N-甲基乙醇胺（MEA)、乙醇胺（EA)、三甲基甲硅烷基乙醇和P，P，P-三甲基 乙醇膦；和/或ii)包含由式I表示的化合物的組合物：
其中n為整數(shù)，或n為0,指示012不存在； 其中Y為C、Si、P、S、Ge、Sn、Pb、P、As、Sb或Bi; 其中X為0或S并且相應(yīng)鍵存在或不存在或?yàn)殡p鍵， 其中R為H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基； 其中Z為C、CH2、CH、0 或S， 其中XR為酯、硫酯或硫羰酸酯；甘油，或以下三個(gè)式之一：
其中R'為H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基；并且 其中X'為0或S。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括將益生元、益生素和/或纖維施用于所述受 試者。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鑒別包括觀察對(duì)來(lái)自所述顯示增加的血小板凝 集的受試者的樣品進(jìn)行的血小板凝集試驗(yàn)的結(jié)果。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鑒別包括觀察對(duì)來(lái)自所述顯示升高的TMA或 TMAO水平的受試者的樣品或呼出氣進(jìn)行的TMA或TMAO試驗(yàn)的結(jié)果。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I具有選自由以下組成的群組的式：
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I具有選自由以下組成的群組的式：
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I具有選自由以下組成的群組的式：
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I當(dāng)施用于受試者時(shí)誘導(dǎo)以下一者或多者： 降低的三甲胺水平、降低的TMAO水平、降低的總膽固醇水平、降低的LDL水平、增加的HDL 水平、降低的三酸甘油酯水平、降低的葡萄糖水平和降低的血紅蛋白A1C水平。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述二甲基丁醇和/或其衍生物當(dāng)施用于受試者時(shí) 降低心血管疾病和/或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I具有選自由以下組成的群組的式：
11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I具有選自由以下組成的群組的式：
、
12. -種治療和/或預(yù)防心血管疾病和/或血栓形成的方法，其包括向受試者施用：i) 包含選自由以下組成的群組的化合物的組合物：N，N-二甲基乙醇胺（DMEA)、N-甲基乙醇胺 (MEA)、乙醇胺（EA)、三甲基甲硅烷基乙醇和P，P，P-三甲基乙醇膦；和/或ii)包含由式I 表示的化合物的組合物：
其中n為整數(shù)，或n為0,指示012不存在； 其中Y為C、Si、P、S、Ge、Sn、Pb、P、As、Sb或Bi; 其中X為0或S并且相應(yīng)鍵存在或不存在或?yàn)殡p鍵， 其中R為H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基； 其中Z為C、CH2、CH、0 或S， 其中XR為酯、硫酯或硫羰酸酯；甘油，或以下三個(gè)式之一：
其中R'為H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基；并且 其中X'為0或S。
13. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述受試者已經(jīng)被確定為具有增加的血小板凝 集。
14. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述受試者已經(jīng)被確定為具有升高的TMAO水平或 升高的TMA水平，如通過(guò)呼吸測(cè)試所指示。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述施用是以使得所述心血管疾病和/或所述血 栓形成的至少一個(gè)癥狀減輕或消除為條件。
16. 如權(quán)利要求11所述的方法，其進(jìn)一步包括將益生素、益生元和/或纖維施用于所述 受試者。
17. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述組合物包含二甲基丁醇。
18. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述組合物與一種或多種為心血管疾病提供治療 的試劑共同施用。
19. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述一種或多種試劑包含一種或多種靶向腸道菌 群的抗生素。
20. -種食物或飲料，其包含：i)選自由以下組成的群組的化合物：N，N-二甲基乙醇胺 (DMEA)、N-甲基乙醇胺（MEA)、乙醇胺（EA)、三甲基甲硅烷基乙醇和P，P，P-三甲基乙醇膦； 和/或ii)由式I表示的化合物：
其中n為整數(shù)，或n為0,指示012不存在； 其中Y為C、Si、P、S、Ge、Sn、Pb、P、As、Sb或Bi; 其中X為0或S并且相應(yīng)鍵存在或不存在或?yàn)殡p鍵， 其中R為H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基； 其中Z為C、CH2、CH、0 或S， 其中XR為酯、硫酯或硫羰酸酯；甘油，或以下三個(gè)式之一：
其中R'為H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基；并且 其中X'為0或S。
【專(zhuān)利摘要】本文提供了用于治療和/或預(yù)防心血管疾病(CVD)的組合物，以及其應(yīng)用和使用方法。詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明提供了使用抑制腸道中的TMA產(chǎn)生的化合物如3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)或由式I表示或如圖20-23中所示的其它化合物治療和/或預(yù)防心血管疾病。
【IPC分類(lèi)】A23L1-30, A61K31-4164, A61K31-045
【公開(kāi)號(hào)】CN104582507
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380040581
【發(fā)明人】S·L·黑曾, B·利維森, Z·王
【申請(qǐng)人】克利夫蘭診所基金會(huì)
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年6月11日
【公告號(hào)】CA2876177A1, EP2858517A2, US20130345171, WO2013188417A2, WO2013188417A3