專利名稱：棘球白素b母核的分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光譜抗真菌藥物的研發(fā)，具體地，本發(fā)明涉及阿尼芬凈的前體棘球白素B母核的分離方法。
背景技術(shù)：
上世紀以來，由于大量使用廣譜抗真菌藥物和免疫抑制劑，真菌感染性疾病造成的死亡率逐漸提高，因此，研究安全新型的抗真菌藥物顯得非常重要。棘球白素類 (echinocandins)即是以真菌細胞壁為作用靶點的新型抗真菌藥物，它可以非競爭性地抑制細胞壁上β _1，3葡聚糖合成酶的活性，造成真菌細胞的死亡。棘球白素類主要有三種類型B、C以及D，其中棘球白素B是最主要的類型，但由于它的水溶性較差，毒性較高，因此使用受阻。然而，將棘球自素B的側(cè)鏈斷開后生成棘球白素B母核(Echinocandin B Nucleus, 簡稱ECB Nucleus)，再接上修飾基團構(gòu)成阿尼芬凈，此藥目前已經(jīng)上市，市場潛力巨大。棘球白素B母核是通過游動放線菌對棘球白素B進行轉(zhuǎn)化得到的，文獻 DEACYLATION OF ECHN0CANDIN B BY ACTINOPLANES UTAHENSIS(MAR 1989 THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS)介紹了其分離提取工藝轉(zhuǎn)化液用HP-20大孔吸附樹脂進行初分，然后用反向HPLC精制得到純品，此法雖然步驟簡單，得到的棘球白素B母核純度較高，但該工藝的設備要求高，因此難以實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提供一種簡單的制備棘球白素B母核的方法， 其不僅能夠很好的去除色素，且適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，具有很好的商業(yè)價值。本發(fā)明方法能將棘球白素B母核的最終純度提高到92%以上。本發(fā)明的技術(shù)方案如下提供一種棘球白素B母核的分離方法，該方法包括如下步驟1)含棘球白素B母核的轉(zhuǎn)化液抽濾后，將濾液pH調(diào)整到5-8，上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，用水甲醇溶液洗脫，再用甲醇水溶液將棘球白素B母核集中洗下；2)將步驟1)收集液上大孔丙烯酸樹脂，再用酸水溶液將棘球白素B母核集中洗下；3)將步驟2)收集液的pH調(diào)整到4-5，然后濃縮凍干制得棘球白素B母核。所述含棘球白素B母核的轉(zhuǎn)化液按照下列步驟得到將培養(yǎng)好的轉(zhuǎn)化用菌體放入 PH為6. 0-7. 0的磷酸緩沖液懸浮，加入棘球白素B母核精制品混勻，25-30°C下進行轉(zhuǎn)化反應3-5小時，得到含棘球白素B母核的轉(zhuǎn)化液。上述步驟1)結(jié)束后，棘球白素B母核的收率為75-80%，純度為65_70% ；上述步驟2)結(jié)束后，棘球白素B母核的收率為90%以上，純度為95-96% ；上述方法的總收率在 60%以上，最終棘球白素B母核純度為95%左右。優(yōu)選地，步驟1)中使用的水甲醇溶液和甲醇水溶液的體積可以為2-4CV ；步驟2)中使用的酸水溶液的體積可以為2-4CV。上述步驟1)中含棘球白素B母核的轉(zhuǎn)化液抽濾后的濾液pH對上柱影響較大，在 PH為6-8時吸附效果較好，在pH > 8時破壞嚴重，在pH < 5時則吸附效果很差。根據(jù)本發(fā)明，步驟1)中所述水甲醇溶液的濃度可以為5%-15%，優(yōu)選9%。該步驟中用水甲醇洗脫是除雜的關(guān)鍵，甲醇含量可以在5%-15%之間，但隨著甲醇含量的增加，棘球白素B母核的損失也逐漸加大，因此優(yōu)選9%的甲醇洗脫。根據(jù)本發(fā)明，步驟1)中所述甲醇水溶液的濃度可以為33%-100%，優(yōu)選50%。該步驟中用甲醇水將棘球白素B母核集中洗脫下來，其中甲醇與水的比例在1 2到100%甲醇都可以，但1 1時洗脫色素含量較少，目的產(chǎn)物純度相對高。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式，步驟幻中的大孔丙烯酸樹脂可以用乙醇或甲醇預洗除雜。其中乙醇除雜更為集中。根據(jù)本發(fā)明，步驟2、中的酸水溶液可以選自鹽酸水溶液、硝酸水溶液或磷酸水溶液，優(yōu)選鹽酸水溶液。所述酸水溶液的濃度可以為0.005-0. 5N，優(yōu)選0.01N。該步驟的目的是用酸水溶液將棘球白素B母核集中洗下，酸的濃度在0. 005-0. 5N都可以，但0. OlN洗脫時色素下來少，純度較高。根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方式，步驟1)和2)中的上柱流速均可為CV/min， 洗脫流速均可為2% CV/min。本發(fā)明含棘球白素B母核的轉(zhuǎn)化液具體通過以下方法得到菌種游動放線菌(Actinoplanes utahensis)保藏號為NRRL 12052。菌體培養(yǎng)條件將保存在冷凍管中的游動放線菌NRRL12052在條件下接入斜面培養(yǎng)基中培養(yǎng)7天，斜面培養(yǎng)基的組成為(％)酵母提取物0.3、麥芽浸出物0.3、蛋白胨0.5、葡萄糖 1.0、瓊脂2.7、？!17.0;培養(yǎng)7天后將斜面上長出的菌體按10%接種量接種到轉(zhuǎn)化培養(yǎng)基中培養(yǎng)4天， 培養(yǎng)溫度為30°C，轉(zhuǎn)化培養(yǎng)基的組成為(％)蔗糖2.0、燕麥片2.0、麥芽浸出物0.5、酵母 0.25、K2HPO4 0. UKCl 0. 05、MgSO4. 7Η20 0. 05、FeSO4. 7H20 0. 0002、ρΗ7· 0 ；培養(yǎng) 4 天后，將轉(zhuǎn)化菌體用3倍體積的去離子水洗滌次后離心，倒去上清液，留作轉(zhuǎn)化用。菌體轉(zhuǎn)化條件轉(zhuǎn)化底物純度為95%的棘球白素B精制品，此精制品的制備工藝詳見中國專利 “一種制備高純度阿尼芬凈前體Echinocandin B的方法”，申請?zhí)?00810042128. 9，用含 10% DMSO的水溶解。轉(zhuǎn)化條件將培養(yǎng)好的轉(zhuǎn)化用菌體放入新鮮的pH為6. 8、濃度0. IM磷酸緩沖液懸浮，加入底物混勻，30°C 250r/min進行轉(zhuǎn)化反應3小時得到最終含棘球白素B母核的轉(zhuǎn)化液。
具體實施例方式ECB Nucleus HPLC 檢測條件色譜柱=ODS-C18 (5 μ )；檢測波長222nm；
流動相乙酸銨緩沖液乙腈=94 6流速0. 8ml/min柱溫40°C實施例1-3考察轉(zhuǎn)化液pH對大孔吸附樹脂的影響實施例1菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到2. 5L過濾液，pH調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用10 1的水甲醇溶液3CV脫鹽除DMS0， 再用1 1甲醇水溶液2CV將ECBNucleus集中洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為 68 %。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV乙醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液2CV將 ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為96. 6%，將其pH用NaOH調(diào)整到4-5 后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為96. 4%，總收率為64%。實施例2菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到2. 7L過濾液，pH調(diào)整為6后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，上柱后HPLC檢測有10%左右漏液，上柱吸附后用10 1的水甲醇溶液 3CV脫鹽除DMS0，再用1 1甲醇水溶液4CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為69%。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用3CV乙醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為97. 1%,將其pH用NaOH 調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECBNucleus凍干純品，純度為97. 1%，總收率為 52%。實施例3菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到2. 42L過濾液，pH調(diào)整為8后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用10 1的水甲醇溶液2CV脫鹽除DMS0，再用1 1甲醇水溶液2CV將ECBNucleus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為63%。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV乙醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECBNucleus 洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為93. 9%，將其pH用NaOH調(diào)整到4_5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為94. 0%，總收率為71 %。實施例4-6考察大孔吸附樹脂吸附后不同比例的甲醇水預洗效果實施例4菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到1. 8L過濾液，pH調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用含9 %甲醇的水溶液4CV脫鹽除DMS0，再用 1 1甲醇水溶液2CV將ECBNucleus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為62. 3%。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV甲醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECB Nucleus 洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為95. 4%，將其pH用NaOH調(diào)整到4_5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為95. 2%，總收率為66%。實施例5菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到1. 73L過濾液，pH調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用含5%甲醇的水溶液4CV脫鹽除DMS0，再用1 1甲醇水溶液2CV將ECBNucleus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為58. 4%。 再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV甲醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECBNucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為92. 6%，將其pH用NaOH調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為92. 5%，總收率為74%。實施例6菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到1. 9L過濾液，pH調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用含15%甲醇的水溶液4CV脫鹽除DMS0，再用 1 1甲醇水溶液2CV將ECBNucleus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為71. 3%。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV甲醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECB Nucleus 洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為97. 1 %，將其pH用NaOH調(diào)整到4_5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為97. 1 %，總收率為58%。實施例7-8考察大孔吸附樹脂洗脫時的甲醇水比例實施例7菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到2. 3L過濾液，pH調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用含10%甲醇的水溶液2CV脫鹽除DMS0，再用100%甲醇4CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為58. 6%，洗脫液顏色較深。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用4CV乙醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液4CV 將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為94. 7%，其中含有少量色素，將其 PH用NaOH調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，凍干粉末呈淡黃色，純度為94.6%，總收率為69%。實施例8菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到2. IL過濾液，pH調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用含10%甲醇的水溶液2CV脫鹽除DMS0，再用含75%甲醇的水溶液4CV將ECBNucleus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為61. 2%, 洗脫液顏色較深。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用4CV乙醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液4CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為95. 1 %，其中含有少量色素，將其PH用NaOH調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，凍干粉末呈淺黃色，純度為95. 1 %，總收率為70 %。實施例9-10考察大孔弱酸樹脂洗脫時鹽酸濃度實施例9菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到1. 5L過濾液，pH調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用含10%甲醇的水溶液2CV脫鹽除DMS0，再用含50%甲醇的水溶液2CV將ECBNucleus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為65. 8%。 再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV乙醇除雜，再用0. 005N鹽酸水溶液2CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為97. 3%，將其pH用NaOH調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為97. 2%，總收率為55%。實施例10菌體轉(zhuǎn)化完成后，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到1. 37L過濾液，pH調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用含10%甲醇的水溶液2CV脫鹽除DMS0， 再用含50 %甲醇的水溶液2CV將ECBNucIeus洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為 64. 9 %。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV乙醇除雜，再用0. 5N鹽酸水溶液2CV將ECBNucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為92. 7%,將其pH用NaOH調(diào)整到4-5 后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為92. 6%，總收率為72%。實施例11-14考察不同來源的發(fā)酵液對轉(zhuǎn)化的影響對轉(zhuǎn)化菌體游動放線菌NRRL 12052進行自然分離得到三株生長狀態(tài)良好的菌株 Si、S2、S3，并按照相同的培養(yǎng)方法進行菌體培養(yǎng)，將培養(yǎng)好的菌體進行轉(zhuǎn)化工藝研究。實施例11將轉(zhuǎn)化菌體Sl培養(yǎng)好后進行轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到1. 8L過濾液，pH 調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用10 1的水甲醇溶液3CV脫鹽除DMS0，再用1 1甲醇水溶液3CV將ECB Nucleus集中洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為64%。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV乙醇除雜，再用 0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為94.5%, 將其PH用NaOH調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為 94. 4%，總收率為61%。實施例12將轉(zhuǎn)化菌體S2培養(yǎng)好后進行轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到1. 62L過濾液，pH 調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用10 1的水甲醇溶液3CV脫鹽除DMS0，再用1 1甲醇水溶液3CV將ECB Nucleus集中洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為69%。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用3CV乙醇除雜，再用 0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為95.9%, 將其PH用NaOH調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為 96%，總收率為58%實施例13將轉(zhuǎn)化菌體S3培養(yǎng)好后進行轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到1. 73L過濾液，pH 調(diào)整為7后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用10 1的水甲醇溶液3CV脫鹽除DMS0，再用1 1甲醇水溶液2CV將ECB Nucleus集中洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為59%。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用3CV乙醇除雜，再用 0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為93.8%, 將其PH用NaOH調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為 93. 7%，總收率為65%對轉(zhuǎn)化菌體游動放線菌NRRL 12052進行基因改造，先構(gòu)建一個含有?；D(zhuǎn)移酶的質(zhì)粒PSET152，再將其導入轉(zhuǎn)化態(tài)的大腸桿菌中復制，最后通過結(jié)合轉(zhuǎn)移導入到野生菌 NRRL12052中，挑選陽性克隆子，得到基因工程菌G1，并按照相同的培養(yǎng)方法進行菌體培養(yǎng)，將培養(yǎng)好的菌體進行轉(zhuǎn)化工藝研究。實施例14將轉(zhuǎn)化菌體Gl培養(yǎng)好后進行轉(zhuǎn)化，將轉(zhuǎn)化液抽濾，得到2. 46L過濾液，pH調(diào)整為7 后上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，吸附時沒有漏液，上柱吸附后用10 1的水甲醇溶液2CV 脫鹽除DMS0，再用1 1甲醇水溶液3CV將ECB Nucleus集中洗下，得到ECB Nucleus初制品，純度為71%。再將其上大孔丙烯酸樹脂，上柱后用2CV乙醇除雜，再用0. OlN鹽酸水溶液2CV將ECB Nucleus洗下，得到ECB Nucleus精制品，其純度為96.8%,將其pH用NaOH調(diào)整到4-5后濃縮，并將濃縮液凍干制得ECB Nucleus凍干純品，純度為96. 6%，總收率為 66%。
權(quán)利要求
1.棘球白素B母核的分離方法，該方法包括如下步驟1)含棘球白素B母核的轉(zhuǎn)化液抽濾后，將濾液PH調(diào)整到5-8，上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，用水甲醇溶液洗脫，再用甲醇水溶液將棘球白素B母核集中洗下；2)將步驟1)收集液上大孔丙烯酸樹脂，再用酸水溶液將棘球白素B母核集中洗下；3)將步驟2)收集液的pH調(diào)整到4-5，然后濃縮凍干制得棘球白素B母核。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，所述含棘球白素B 母核的轉(zhuǎn)化液按照下列步驟得到將培養(yǎng)好的轉(zhuǎn)化用菌體放入PH為6. 0-7. 0的磷酸緩沖液懸浮，加入棘球白素B母核精制品混勻，25-30°C下進行轉(zhuǎn)化反應3-5小時，得到含棘球白素 B母核的轉(zhuǎn)化液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟1)中水甲醇溶液的濃度為5% -15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟1)中水甲醇溶液的濃度為9%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟1)中甲醇水溶液的濃度為33% -100%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟1)中甲醇水溶液的濃度為50%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟1)中使用的水甲醇溶液和甲醇水溶液的體積均為2-4CV ；步驟2、中使用的酸水溶液的體積為2-4CV。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟2)中的大孔丙烯酸樹脂用乙醇或甲醇預洗除雜。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟2)中的酸水溶液選自鹽酸水溶液、硝酸水溶液或磷酸水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟2)中的酸水溶液為鹽酸水溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟2)中的酸水溶液的濃度為0. 005-0. 5N。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟2)中的酸水溶液的濃度為0. OlN0
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的棘球白素B母核的分離方法，其特征在于，步驟1)和2)中的上柱流速為CV/min，洗脫流速為2% CV/min。
全文摘要
本發(fā)明提供一種棘球白素B母核的分離方法，該方法包括如下步驟1)含棘球白素B母核的轉(zhuǎn)化液抽濾后，將濾液pH調(diào)整到5-8，上大孔苯乙烯非極性吸附樹脂，用水甲醇溶液洗脫，再用甲醇水溶液將棘球白素B母核集中洗下；2)將步驟1)收集液上大孔丙烯酸樹脂，再用酸水溶液將棘球白素B母核集中洗下；3)將步驟2)收集液的pH調(diào)整到4-5，然后濃縮凍干制得棘球白素B母核。該方法不僅能夠很好的去除色素，且適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，具有很好的商業(yè)價值。本發(fā)明方法能將棘球白素B母核的最終純度提高到92％以上。
文檔編號C12P21/04GK102336817SQ201010229390
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者俞建生, 盧亮, 姚黎棟, 李繼安, 樊偉明, 石飛燕, 秋祥, 陳代杰 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 浙江震元制藥有限公司