專利名稱：光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的制造方法中，操作性優(yōu)異、 可以廉價地實施、且光學(xué)選擇性高的新的制造方法，本發(fā)明所得的化合物 是可以作為藥物等的中間原料使用的有用化合物。
背景技術(shù)：
光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的制造方法是人們所渴望的， 一直以來被 大量研究。作為通用性的制造方法，人們知道4吏用光學(xué)活性胺(辛可尼定等) 來制成琥珀酰亞胺化合物的外消旋化合物與非對映體鹽，然后通過重結(jié)晶
來拆分的方法(參考專利文獻(xiàn)l、專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3和專利文獻(xiàn)4)。 另 一方面，也知道幾種利用酶將外消旋化合物立體逸擇性地進(jìn)行水解的方 法(例如，參考非專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)2和非專利文獻(xiàn)3)。
專利文獻(xiàn)1:特開平6-192222號公才艮
專利文獻(xiàn)2:特開2002-37771號^^才艮
專利文獻(xiàn)3:特開2002-47267號公才艮
專利文獻(xiàn)4:特開2002-47268號公才艮
非專利文獻(xiàn)1: Tetrahedron Letters, 28巻，40號，4661-4664頁(1987) 非專利文獻(xiàn)2: Tetrahedron Letters, 27巻，22號，2543-2546頁(1986) 非專利文獻(xiàn)3: Journal of Organic Chemistry, 53巻，8號,1607-1611 頁(1988)
非專利文獻(xiàn)4: Journal of Organic Chemistry, 41巻，21號，4118-4129 頁(1998)

發(fā)明內(nèi)容
但是，因為上述方法分別存在以下問題，所以難以實施大量制造。
(1) 辛可尼定非常昂貴，而且流通量較少而難以大量供應(yīng)。
(2) 相對于1摩爾底物需要1摩爾以上的辛可尼定。
(3) 如果不多次實施重結(jié)晶就不能提高光學(xué)純度。
(4) 為了由琥珀酰亞胺化合物的外消旋化合物得到光學(xué)活性化合物，需要形 成鹽、重結(jié)晶、除去胺等多步驟的操作，操作非常復(fù)雜。
因此，以現(xiàn)有方法不可能實現(xiàn)的、操作性優(yōu)異、可以廉價地實施且光 學(xué)選擇性高的新的制造方法受到期待。
本發(fā)明者們?yōu)榱送瓿缮鲜稣n題而反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通 過使用利用酶進(jìn)行的水解反應(yīng)可以解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下。 4艮據(jù)上述[11~[4的任一項所述的制造方法，所述式(2)所示的光學(xué) 活性琥珀酰亞胺化合物是下述式(3)所示的化合物，
上式中，R1、 R2、 113和114與上述式(1)中的定義同義。 [6才艮據(jù)上述[1~[4的任一項所述的制造方法，所述式(2)所示的光學(xué) 活性琥珀酰亞胺化合物是下述式(4)所示的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>上式中，Et表示乙基，Ph表示苯基。根據(jù)上述[1所述的制造方法，所述后處理是利用有機(jī)溶劑進(jìn)行的 提取。
81根據(jù)上述1~4的任一項所述的制造方法，所述式(1)和式(2)所示 的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物是R1表示可以為直鏈狀或支鏈狀的碳原子 數(shù)1 ~6的烷基，112表示芳香環(huán)部可以被取代的爺氧基羰基，W和W表示 氫原子的化合物。
[9
一種(RH-)-2-(4-溴-2-氟芐基)-l，2，3，4-四氫吡咯并[l，2-aj吡嗪-4-螺 -3，-吡咯烷-1，2，，3，5，-四酮(以下，稱為"化合物A")的制造方法，包括將通過
A的工序。
[101 —種化合物A的制造方法，該制造方法包括下迷工序
(a) 通過[6或[8I所述的制造方法來制造光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的 工序；
(b) 將上述工序(a)所制造的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的芐氧基羰基 氨基轉(zhuǎn)化成氨基的工序；
(c) 將上述工序(b)所得的產(chǎn)物的氨基轉(zhuǎn)化成吡咯-l-基的工序；
(d) 將上述工序(c)所得的產(chǎn)物的吡咯-l-基轉(zhuǎn)化成2-三氯乙酰吡咯-1-基的工序；以及，
(e) 使上述工序(d)所得的產(chǎn)物與4-溴-2-氟節(jié)胺反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化成化合 物A的工序。
根據(jù)本發(fā)明的制造方法，可以廉價、且簡便地制造作為藥物等的中間 原料有用的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物。
具體實施例方式
本說明書中的取代基的定義如下。其中n-表示正，i-表示異，sec-表示 仲，t-表示叔。
本說明書中作為可以為直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)1 ~ 12的烷 基，表示碳原子數(shù)為1~12的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烴基，作為具體例， 可列舉例如，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、環(huán)丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、環(huán)丁基、n-戊基、環(huán)戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲 基丁基、l-乙基丙基、l，l-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、 n-己基、環(huán)己基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、l，l-二甲基丁基、1，3-二甲基 丁基、庚基、環(huán)庚基、辛基、環(huán)辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、 金剛烷基等。
作為可以被取代的碳原子數(shù)6~12的芳香族基團(tuán)，可列舉可以被選自 卣原子、^^、子數(shù)1~12的烷基、M、硝基、碳原子數(shù)1~12的烷基羰 基、碳原子數(shù)1~12的烷氧基、二(碳原子數(shù)1~12的烷基)氨基等的相同 或不同的l個以上取代基取代的苯基、萘基等。
作為可以被取代的碳原子數(shù)2~6的?；?，可列舉可以被選自氟原子、 氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基等的相同或不同的1個以上取代基 取代的甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、i-丙基羰基、n-丁基羰基、i-丁 基羰基、s-丁基羰基、t-丁基羰基、ii-戊基it基等。
作為可以被取代的碳原子數(shù)1 ~ 6的烷氧基羰基，可列舉可以被選自氟 原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基等的相同或不同的1個以上 取代基取代的甲氧基絲、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基絲、n-丁氧基氟基、i-丁氧基羰基、s-丁氧基氣基、t-丁氧基氣基、n-戊氧基羰基、 n-己氧基羰基等。
作為芳香環(huán)部可以,皮取代的芐基，表示芳香環(huán)部可以被選自鹵原子、 碳原子數(shù)1 12的烷基、氰基、硝基、碳原子數(shù)1~12的烷基羰基、碳原 子數(shù)1 ~ 12的烷氧基、二(碳原子數(shù)1 ~ 12的烷基)氨基等的相同或不同的1個以上取代基取代的節(jié)基。
作為芳香環(huán)部可以被取代的節(jié)氧基羰基，表示芳香環(huán)部可以被選自囟
原子、碳原子數(shù)1~12的烷基、氰基、硝基、碳原子數(shù)1~12的烷基羰基、 碳原子數(shù)1 ~ 12的烷氧基、二(碳原子數(shù)1 ~ 12的烷基)氨基等的相同或不 同的1個以上取代基取代的芐氧基氣基。
作為"112和113結(jié)合形成環(huán)"的情況，可列舉112與113—起，與同它 們結(jié)合的N共同形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、琥珀酰亞胺環(huán)、馬來酰亞胺環(huán)等 的情況。
接下來，列舉優(yōu)選的取代基。
作為R1，可列舉甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁
基、t-丁基、芐基等。
作為R2，可列舉氫原子、甲基、乙基、ii-丙基等。
作為R3，可列舉千基、芐氧基羰基、乙?；-丁氧基羰基等。
作為R4，可列舉氫原子、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-
丁基、s-丁基、t-丁基、芐基等。 以下，更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
水解酶
溶劑
(2)
即，在溶劑中，如果在式(l)所示的琥珀酰亞胺化合物中加入水解酶， 就只有一種對映體被選擇性地水解，從而可以制造式(2)所示的光學(xué)活性琥
站酰亞胺化合物。
作為使用的水解酶，可列舉例如蛋白酶、酯酶、脂肪酶等，優(yōu)選為以
青霉菌</^"/"7//"附)為起源的脂肪酶(例如脂肪酶R， r7/工乂if^r厶社 制造)、以南極假絲酵母(Om力V/" ""to"r/c")為起源的脂肪酶(例如手性酶 L-2 (Chirazyme L-2)， 口、;/、乂工社制造)、來自豬肝臟的酯酶(PLE)(例如 SIGMA 7>司制造、口、乂、>-社制造、戸^T才力夕U于一夕7社制造等)，更優(yōu)選從豬肝臟提取的酯酶(PLE)。
水解酶可以使用天然型的酶，或作為固定化等的加工品而市售的酶，可以單獨使用一種或兩種以上混合使用。
作為水解酶的用量，通常可以在相對于lg式(l)所示的琥珀酰亞胺化合物為0.01 ~ 3000mg的范圍內(nèi)使用，優(yōu)選為0.1 ~ 100mg的范圍。
作為溶劑，使用水、緩沖液溶劑、有機(jī)溶劑、有機(jī)溶劑與水的混合系溶劑、有機(jī)溶劑與緩沖液溶劑的混合系溶劑。
作為緩沖液，將酸性化合物與堿性化合物在水中進(jìn)行混合，從而調(diào)整到任意的pH值來使用。
作為緩沖液所使用的酸性化合物，可使用例如，磷酸、檸檬酸、硼酸、乙酸等，優(yōu)選使用磷酸、檸檬酸。
作為堿性化合物，可列舉例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氨等，優(yōu)選使用氫氧化鈉、氫氧化鉀。
對緩沖液的pH，可以在pH 3.0 ~ 10.0的范圍內(nèi)使用，優(yōu)選為pH 4.0 ~8.0的范圍。
緩沖液的濃度，可以在0.01 ~ 2.0 mol/L的范圍內(nèi)使用，優(yōu)選為0.03-0.3 mol/L的范圍。
作為有機(jī)溶劑，只要在該反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，且不妨礙目標(biāo)反應(yīng)即可，不特別限制，可以使用醇類(例如乙醇、丙醇、丁醇、辛醇等)、溶纖劑類(例如甲氧基乙醇、乙氧基乙醇等)、非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑類(例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、四甲基脲、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮等)、醚類(例如乙醚、異丙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃、二 悉烷等)、脂肪族烴類(例如戊烷、己烷、環(huán)己烷、辛烷、癸烷、萘烷、石油醚等)、芳香族爛類(苯、氯苯、鄰二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，2，3，4-四氫化萘等)、鹵化烴類(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、酮類(丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、曱基異丁基酮等)、低級脂肪酸酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基烷類(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)、腈類(例如乙腈、丙腈、丁腈等)等。
上述有機(jī)溶劑可以單獨使用一種或兩種以上混合使用。
作為溶劑的用量，通?？梢韵鄬τ谑?l)所示的琥珀酰亞胺化合物使用
1~200質(zhì)量倍。優(yōu)選為5~50質(zhì)量倍的范圍。
反應(yīng)溫度通?？梢詾樽設(shè)"C至使用的溶劑的沸點的范圍，優(yōu)選在0 ~ 80匸的范圍內(nèi)進(jìn)行，更優(yōu)選為20 5(TC的范圍。
作為反應(yīng)操作，可以根據(jù)反應(yīng)中的pH變化，將酸性化合物或堿性化合物作為例如水溶液進(jìn)行滴加^，從而調(diào)整到任意的pH。
例如，可以通過在反應(yīng)結(jié)束之后，將反應(yīng)液過濾而除去不溶物，用適當(dāng)?shù)娜軇┨崛》磻?yīng)物，利用水洗除去水解物，然后將溶劑進(jìn)行減壓濃縮，從而得到作為目標(biāo)的式(2)所示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物。另外，可以根據(jù)需要通過重結(jié)晶、蒸餾、二氧化硅凝膠柱色語等來進(jìn)行純化。
另外，可以通過用具有產(chǎn)生水解酶的能力的微生物，例如青霉菌(T^w/c/肌M附)、南極假絲酵母(Gm力Wfl "wtor"Zcfl)等的培養(yǎng)物或其處理物來處理式(l)所示的化合物，從而制造式(2)所示的化合物。
此外，專利文獻(xiàn)l提示，R，是可以為直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)l 6的烷基、W是芳香環(huán)部可以被取代的芐氧基羰基、W和R"是氫原子的上述式(3)所示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物作為有希望作為藥物的化合物A
的中間體是有用的，并說明了它所涉及的制法。
另外，專利文獻(xiàn)1的參考例和實施例、以及非專利文獻(xiàn)4的實驗項(Experimental Section)中具體地記載了由上述(4)所示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物來制造化合物A的方法，該方法包括以下工序
(i) 在乙醇中使用鈀碳將上述式(4)所示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的千氧基羰基M進(jìn)行加氫分解，從而轉(zhuǎn)化成氛基的工序；
(ii) 使工序(i)所得的產(chǎn)物的氨基在乙酸中與2，5-二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)的工序；
(iii) 使工序(ii)所得的產(chǎn)物在氯仿中與三氯乙酰氯反應(yīng)的工序；
(iv) 使工序(iii)所得的產(chǎn)物在干燥二甲基甲酰胺中同三乙胺與4-溴-2-氟節(jié)胺鹽酸鹽的混合物反應(yīng)的工序；
(v)將工序(iv)所得化合物A從乙酸乙酯與己烷的混合溶劑中進(jìn)行結(jié)晶化，從而分離的工序。實施例
接下來列舉實施例具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不受這些實施例限制。
此外，式(2)所示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的光學(xué)純度，是根據(jù)使用光學(xué)活性柱的高效液相色i普的測定結(jié)果，通過與對映體的面積比率來確定的。
柱CHIRALPAK AD-H(夕、一^/W匕學(xué)工業(yè)制造)展開溶劑異丙醇/己烷=23〃7 (體積比)烘箱溫度40 。C檢測方法UV216nm
另外，式(2)所示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的定量收率，是使用反相系高效液相色譜，通過以鄰苯二甲酸二烯丙酯為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)進(jìn)行定量分析來確定的。
柱XBridgeC18(々才一夕一乂制造)
展開溶劑水/乙腈/乙酸=58/42/0.1 (體積比)
烘箱溫度40 °C
檢測方法UV210nm實施例1
(R)-2-千#^M#J^2-乙氧基氟基琥珀酰亞胺的制造將0.5g酯酶(PLE(21kU/g)， SIGMA公司制造，凍干品)在200 mL調(diào)整到pH 6.5的0.07 moI/L磷酸緩沖液中溶解，并加入下述溶液，即將10g2-千氧基M氨基-2-乙氧基皿琥珀酰亞胺在20g四氫呋喃中溶解而成的溶液。在3(TC攪拌48小時，加入100mL叔丁基甲基醚，然后用硅藻土(545號)進(jìn)行過濾，用50mL叔丁基甲基醚洗滌。將濾液進(jìn)行分液之后，用100mL的水洗滌有機(jī)層數(shù)次，將溶劑減壓蒸餾除去，然后用乙酸乙酯、己烷進(jìn)行重結(jié)晶，從而作為白色晶體而得到3，6g光學(xué)純度98.9 % e.e.(鏡像異構(gòu)體過剩率)的(11)-2-節(jié)氧基^^#^-2-乙氧基羰基琥珀酰亞胺(收率36 %)。
此外，本例所使用的2-節(jié)氧基皿氨基-2-乙M羰基琥珀酰亞胺是通過特開平5-186472號7>才艮所記栽的方法合成的。實施例2
(R)-2-芐氧基羰基絲-2-乙氧基羰基琥站酰亞胺的制造將5.0g 2-千lL&羰基氨基-2-乙lL&羰基琥珀酰亞胺在100g 二甲亞砜中溶解，并加入100g的0.05mol/L檸檬酸緩沖液(pH4.4),然后用5 %氫氧化鈉水溶液調(diào)整到pH 6.5。在其中加入0.28mL酯酶(PLE(2.7kU/mL)， /《一才力夕y亍^夕7社制造，^L酸銨懸浮液)，在25X:攪拌78小時，然后將反應(yīng)液進(jìn)行定量分析。其結(jié)果是，該反應(yīng)液中含有2.4g光學(xué)純度97.5。/。e.e.的(R)-2-節(jié)氧基皿氨基-2-乙氧基羰基琥珀酰亞胺(定量收率48.6°/0)。
工業(yè)可利用性
本發(fā)明提供作為藥物等的中間原料有用的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的新的制造方法。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的制造方法，通過將下述式(1)所示的琥珀酰亞胺化合物的外消旋化合物在水解酶存在下進(jìn)行處理，選擇性地水解其中一種對映體，接著進(jìn)行后處理，從而制造下述式(2)所示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物，上式中，R1表示可以為直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)1～12的烷基，或可以被取代的碳原子數(shù)6～12的芳香族基團(tuán)，R2和R3分別獨立地表示氫原子，可以為直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)1～12的烷基，可以被取代的碳原子數(shù)2～6的?；梢员蝗〈奶荚訑?shù)1～6的烷氧基羰基，芳香環(huán)部可以被取代的芐基，或芳香環(huán)部可以被取代的芐氧基羰基，或者，R2和R3可以與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，R4表示氫原子，可以為直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)1～12的烷基，或可以被取代的碳原子數(shù)6～12的芳香族基團(tuán)，上式中，＊表示手性碳原子，并且R1、R2、R3和R4與上述式(1)中的定義同義。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，所述水解酶是蛋白 酶、酯酶或脂肪酶。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，所述水解酶是以青霉菌(7^"/"7//"附)為起源的脂肪酶、以南極假絲酵母(Om必《/a flwto/r"ctt)為 起源的脂肪酶或來自豬肝臟的酯酶(PLE)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制造方法，其特征在于，所述水解酶是來自 豬肝臟的酯酶(PLE)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4的任一項所述的制造方法，所述式(2)所示的光 學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物是下述式(3)所示的化合物，上式中，R1、 R2、 R"和R"與上述式(1)中的定義同義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 ~4的任一項所述的制造方法，所述式(2)所示的光 學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物是下述式(4)所示的化合物，上式中，Et表示乙基，Ph表示苯基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，所述后處理是利用有機(jī)溶劑進(jìn)行 的提取。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1 ~ 4的任一項所述的制造方法，所述式(1)和式(2)所 示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物是R1表示可以為直鏈狀或支鏈狀的碳原 子數(shù)1~6的烷基，R2表示芳香環(huán)部可以被取代的芐氧基羰基，R"和R4表示氫原子的化合物。
9. 一種(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟芐基)-l，2，3，4-四氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-4-螺-3，-吡咯烷-1，2，，3，5，-四酮的制造方法，包括將通過權(quán)利要求6或8所述的制造方法制造的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物轉(zhuǎn)化成(10-(-)-2-(4-溴-2-氟芐 基)-l，2，3，4-四氫吡咯并[l，2-a]吡療-4-螺-3，-吡咯烷-l，2，，3，5，-四酮的工序。
全文摘要
本發(fā)明的課題是提供作為藥物等的中間原料有用的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的新的制造方法。作為本發(fā)明的解決問題的方法是，一種光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物的制造方法，通過將式(1)所示的琥珀酰亞胺化合物的外消旋化合物在水解酶存在下進(jìn)行處理，選擇性地水解其中一種對映體，接著進(jìn)行后處理，從而制造式(2)所示的光學(xué)活性琥珀酰亞胺化合物。
文檔編號C12P41/00GK101517092SQ20078003457
公開日2009年8月26日 申請日期2007年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者山田修, 工藤佳宏 申請人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社;大日本住友制藥株式會社