制備殺蟲化合物的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求以下美國臨時申請的權(quán)益:2014年8月26日提交的序列號62/041,943; 2014年5月22日提交的序列號62/001,923;和2013年10月17日提交的序列號61/892,113,這 些申請的整個公開內(nèi)容通過參考明確并入本申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請涉及制備殺蟲硫醚和殺蟲亞砜的有效且經(jīng)濟(jì)的合成化學(xué)法。進(jìn)一步,本申 請涉及對于它們的合成而言所必需的某些新型化合物。將為有利的是,從商業(yè)可得的起始 原料有效地和以尚收率地制備殺蟲硫釀和殺蟲亞諷。
【具體實施方式】
[0004] 除非在特定情況中限定,否則以下定義適用于說明書通篇使用的的術(shù)語。
[0005] 本申請使用的術(shù)語"烷基"表示支化或非支化的烴鏈。
[0006] 除非另有指示,否則在本申請單獨(dú)使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是飽和環(huán)狀烴基團(tuán),例如 環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基。
[0007] 本申請作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語"硫基"是指用作兩個基團(tuán)之間的連 接基的硫原子。
[0008] 本申請使用的術(shù)語"鹵素"或本申請單獨(dú)使用或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的" 鹵代"是指氯,溴,氟,和碘。
[0009] 本申請的化合物和方法在以下詳細(xì)描述。
[0010] 方案 1
[0011]
[0012] 在方案1的步驟a中,將4-硝基吡唑削七和還原,得到3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽 (la)。通過使用濃(37wt%)鹽酸(HC1)在3-碳發(fā)生鹵化反應(yīng)。使用三乙基硅烷(Et3SiH)和鈀 氧化錯(Pd/Al2〇3,優(yōu)選約1至l〇wt%鈀氧化錯,更優(yōu)選約5wt% )發(fā)生還原反應(yīng)。該反應(yīng)在約0 °C至約40°C、優(yōu)選約10°C至約20°C的溫度進(jìn)行。該反應(yīng)可以在極性質(zhì)子溶劑例如甲醇 (MeOH)或乙醇(EtOH)、優(yōu)選乙醇中進(jìn)行。出乎意料地發(fā)現(xiàn),通過在該步驟中使用約1當(dāng)量至 約4當(dāng)量的三乙基硅烷、優(yōu)選約2.5當(dāng)量至約3.5當(dāng)量的三乙基硅烷,同時使反應(yīng)在約10°C至 約20°C進(jìn)行,可得到所需鹵化產(chǎn)物3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(la)與不期望產(chǎn)物的摩爾比 為約10:1
[0014] 其中不期望的產(chǎn)物為
[0015]在方案1的步驟b中,用乙酸酐(Ac20)在堿、優(yōu)選為無機(jī)堿例如碳酸氫鈉(NaHC〇3)存 在下在約〇°C至約10°C、優(yōu)選約5°C將3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(la)?;?,得到N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(lb)。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn),為了使該反應(yīng)進(jìn)行完全以及為了避免過 度?;?,氯取代基必須存在于3位。本申請也描述了在3位沒有鹵素的對比實施例,其得到雙 酰化的產(chǎn)物(參見"CE-1")。此外,在3位具有溴基團(tuán)的對比實施例所得到的產(chǎn)物具有出乎意 料低的收率,與具有氯基團(tuán)所得到的產(chǎn)物相比(參見"CE-2")。
[0016] 在方案1的步驟C中,N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(lb)與鹵代吡啶例如3-溴吡 啶或3-碘吡啶在銅鹽(例如氯化亞銅(I) (CuCl),氯化銅(II) (CuCl2),和碘化亞銅(I) (Cul))、無機(jī)堿例如磷酸鉀(Κ3Ρ0 4)、和胺例如N,N'_二甲基乙烷-1,2-二胺存在下反應(yīng),得到 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)乙酰胺(lc)。該方法可以在極性溶劑例如乙腈 (MeCN)、二氧雜環(huán)己烷、或N,N-二甲基甲酰胺中在約50°C至約110°C的溫度進(jìn)行。出乎意料 地發(fā)現(xiàn),在該步驟的后處理過程中加入水可使收率最大化。此外,與已知的雜芳基化方法相 比,該合成方法比較簡單并且降低起始原料的成本。
[0017] 在方案1的步驟d中,N-(3_氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-啦唑-4-基)乙酰胺(lc)在氫化 物源(優(yōu)選為硼氫化鈉(NaBH 4))和酸源例如BmilSted酸或Lewis酸(優(yōu)選Lewis酸,優(yōu)選為 三氟化硼醚化物(BF3'Et 20))存在下還原,得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺 (Id)。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn),反應(yīng)的收率極大地受三氟化硼醚化物(購自不同的供應(yīng)商,此 處優(yōu)選Sigma Aldrich產(chǎn)品編號175501)的品質(zhì)的影響。
[0018] 在方案1的步驟e中,3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺(Id)與表示為C1C (= 〇)Ci_C4-烷基-S-R1的醜氣反應(yīng),制得殺蟲硫釀(le) j1選自C1-C4-鹵代烷基和C1-C4-燒 基-C3-C6-鹵代環(huán)烷基,優(yōu)選地,R 1選自CH2CH2CF3或CH2 (2,2-二氟-環(huán)丙基)。反應(yīng)可以在極性 非質(zhì)子溶劑例如乙酸乙酯(EtOAc)中進(jìn)行。反應(yīng)可以任選地在堿例如NaHC0 3存在下進(jìn)行,得 到殺蟲硫醚(le)。
[0019] 在方案1的步驟f中,用氧化劑例如過氧化氫(H202)將硫醚(le)氧化,得到殺蟲亞砜 (If)。氧化反應(yīng)在極性質(zhì)子溶劑例如伯Ci-C 4醇中、尤其是在甲醇中進(jìn)行。
[0020] 或者,N-(3_氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)乙酰胺(lc)可以通過方案2中公開 的N-( 3-氯-1H-P比唑-4-基)乙酰胺(lb)的雜芳基化反應(yīng)制備,從而進(jìn)一步節(jié)省該方法的成 本。
[0021] 方案 2
[0023]另外,如方案3中公開,殺蟲硫醚(le)可以可替換地如下制備:使3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺(Id)與表示為烷基-S-R 1的活化羰基硫醚反應(yīng),以 制備殺蟲硫醚(1 e)。R1選自&-C4-鹵代烷基和&-C4-烷基-C3-C6-鹵代環(huán)烷基,優(yōu)選地,R 1選自 CH2CH2CF3或CH2(2,2-二氟-環(huán)丙基)。當(dāng)X 1是0C( =0)&氣4烷基時,反應(yīng)可以在堿(優(yōu)選為碳 酸氫鈉)存在下進(jìn)行,以得到殺蟲硫醚(le)。或者,當(dāng)X1形成由下述試劑活化的活化碳酸時, 反應(yīng)可以在約〇°C至約80°C進(jìn)行,所述試劑例如為2,4,6_三丙基-三氧雜三磷雜環(huán)己烷-2, 4_三氧化物(T3P),羰基二咪唑(CDI),二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基-氨 基丙基)碳二亞胺(EDC),優(yōu)選為2,4,6-三丙基-三氧雜三磷雜環(huán)己烷-2,4-三氧化物和羰基 二咪唑;該反應(yīng)也可以使用錁或餐活化基團(tuán)例如0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,NW-四 甲基銀六氟磷酸鹽(HATU)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-錟六氟磷酸鹽(PyBOP)在胺 堿例如二異丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)存在下在極性非質(zhì)子溶劑例如N,N-二甲基甲 酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、或二氯甲烷(CH 2C12)中在約-10°C至約30°C的溫度促成,以形成 殺蟲硫醚(le)?;罨驶蛎芽梢杂?4(=0)(:^4-烷基-S-R 1(其中X1是0H)制備,所述Xk (=0) &-C4-烷基-S-R1 (其中X1是OH)可以通過使表示為Xk ( = 0) &-C4-烷基-S-R1 (其中X1是 0Q-C4-烷基)的相應(yīng)酯硫醚與金屬氫氧化物例如氫氧化鋰在極性溶劑例如MeOH或THF中反 應(yīng)來制備?;蛘撸琗k ( = 0) &-C4-烷基-S-R1 (其中X1是0H或0Q-C4-烷基)可以通過3-巰基丙 酸及其酯與3,3,3-三氟丙烯在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引發(fā)劑和長波長UV光存在下在 惰性有機(jī)溶劑中的光化學(xué)自由基偶聯(lián)來制備。另外,X 1^ = 0) &-C4-烷基-S-R1 (其中X1是0H 或0Q-C4-烷基)也可以通過3-巰基丙酸及其酯與3,3,3-三氟丙烯在2,2 偶氮二(4-甲氧 基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)引發(fā)劑存在下在約-50 °C至約40 °C的溫度在惰性有機(jī)溶劑中的 低溫自由基引發(fā)的偶聯(lián)來制備。
[0024]方案 3
[0026]另外,如在方案4中公開,3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(la)可以由4-硝基吡唑制備。 在用鈀氧化鋁和氫(H2)進(jìn)行還原的過程中通過使用濃鹽酸在約10°C至約20°C,可將4-硝基 吡唑在3-碳位鹵化,從而得到所需產(chǎn)物(la)。
[0027]方案 4
[0029] 通過方案5中公開的反應(yīng)途徑順序,可以制備3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡 唑胺(Id)。在步驟dl中,N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)乙酰胺(lc)可以用溴乙烷 (EtBr)在堿例如氫化鈉(NaH)、叔丁醇鈉(NaOt-Bu)、叔丁醇鉀(K0t-Bu)、或叔戊醇鉀存在下 在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中在約20 °C至約40 °C的溫度歷時約60小時至約168小時的 時間段烷基化,從而得到N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺(IV)。已 經(jīng)發(fā)現(xiàn),使用添加劑例如碘化鉀(ΚΙ)或四丁基碘化銨(TBAI)可將反應(yīng)完成所需的時間降至 約24小時。也發(fā)現(xiàn),在約50°C至約70°C在密封反應(yīng)器中(防治溴乙烷損失)加熱反應(yīng)可將反 應(yīng)時間降至約24小時。在步驟d2中,可以用濃鹽酸在水中在約70°C至約90°C的溫度處理N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺(IV ),得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺(Id)。也可以進(jìn)行方案5中公開的反應(yīng)途徑順序,而無需分離N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺(1 (/ )。
[0030]方案 5
[0032] 實施例
[0033]展示以下實施例以更好說明本申請的方法。
[0034]化合物實施例
[0035] 實施例1:3_氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(la):
[0037] 向裝配有機(jī)械攪拌器、溫度探針和氮?dú)?N2)入口的1000-mL多頸圓筒夾套反應(yīng)器 中裝入4-硝基吡唑(50 · 0g,429mmol)和鈀氧化鋁(5wt %,2 · 5g)。加入乙醇(150mL),然后緩 慢添加濃鹽酸(37wt %,180mL)。將反應(yīng)冷卻至15 °C,歷時1小時經(jīng)由添加漏斗緩慢加入三乙 基硅烷(17lmL,1072mmol),同時保持內(nèi)部溫度在15°C。將反應(yīng)在15°C攪拌72小時,其后將反 應(yīng)混合物過濾通過Gelite?墊,將Gelite?墊用溫乙醇(40 °c,2 X100mL)沖洗。將合并的濾液 分離,將水層(下層)濃縮至~100mL。添加乙腈(200mL),將所得懸浮液濃縮至~100mL。第二 次添加乙腈(200mL),將所得懸浮液濃縮至~100mL。第三次添加乙腈(200mL),將所得懸浮 液在20 °C攪拌1小時并過濾。將濾餅用乙腈(2 X 100mL)沖洗,并在真空下在20°C干燥,得到 白色固體(la和 1H-吡唑-4-胺的~10 :1 混合物,65.5g,99 % ):咕 NMR(400MHz,DMS〇-d6) δ 10.52(bs,3H),8.03(saH);EIMS m/z 117([M] + )〇
[0038] 實施例2:N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(lb):
[0040] 向100-mL的3頸圓底燒瓶中裝入3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(5.00g,32.5mmolWP 水(25mL)。歷時10分鐘(在添加過程中排放氣體)緩慢加入碳酸氫鈉(10.98,130臟〇1),然后 加入四氫呋喃(25mL)。將混合物冷卻至5°C,歷時