專(zhuān)利名稱(chēng):驅(qū)避劑的制作方法
本發(fā)明涉及擬除蟲(chóng)菊酯/除蟲(chóng)菊酯類(lèi)的節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避成分與節(jié)肢動(dòng)物的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑組合以有效和持續(xù)的方式驅(qū)避節(jié)肢動(dòng)物，優(yōu)選動(dòng)物上的節(jié)肢動(dòng)物的應(yīng)用。
使用包含氯菊酯，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸-(3-苯氧基苯基)甲酯，(CAS號(hào)[52645-53-1])的局部制劑防治動(dòng)物的寄生昆蟲(chóng)是已知的(例如參見(jiàn)WO 95/17 090，JP-07 247 203，EP-A-567 368，EP-A-461 962，US-5 236 954和US-5 074 252)。
昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑是已知的，例如歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)464 830，428 941，425 978，386 565，383 091，375 907，364 844，315 826，259 738，254 859，235 725，212 2600，192 060，163 855，154 178，136 636，303 570，302 833，306 696，189 972，455 000，135 956，471 372，302 389；德國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)3 639 877，3 712 307；日本專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)03 220 176，02 207 083，63 307 857，63 287 764，03 246 283，04 9371，03 279 359，03 255 072；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5 034 524，4 948 798，4 918 086，5 039 686，5 034 404；PCT申請(qǐng)?zhí)朩O 91/17 659，92/4965；法國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)? 611 114；巴西專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?8 03 621。使用含有昆蟲(chóng)煙堿能乙酰膽堿受體激動(dòng)劑或拮抗劑的點(diǎn)涂制劑防治動(dòng)物上的寄生昆蟲(chóng)也是已知的(例如參見(jiàn)WO 98/27 817，EP-A-682 869和EP 0976 328)。
在現(xiàn)有技術(shù)中還公開(kāi)了殺滅寄生蟲(chóng)的氯菊酯和昆蟲(chóng)煙堿能乙酰膽堿受體激動(dòng)劑或拮抗劑的組合物(例如參見(jiàn)CN-1 245 637，WO 00/54591，US-6 080 796，EP-A-981 955，US-6 033 731，JP-07 089 803)。I型擬除蟲(chóng)菊酯的節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避活性最早公開(kāi)在US-4 178384(Pyrethroid insect repellent.Ensing，Kenneth J.，1979，US4178384涉及針對(duì)蟑螂的驅(qū)避劑)，Matthewson等人(1981，Screeningtechniques for the evaluation of chemicals with activity astick repellents.Matthewson，Michael D.；Hughes，Graham；Macpherson，Ian S.；Bernard，Colette P.，Pesticide Science，12(4)，455-62)和Shemanchuk(1981，Repellent action ofpermethrin，cypermethrin，and resmethrin against blackflies(Simulium species)attacking cattle.Shemanchuk，JosephA.，Pesticide Science，12(4)，412-16)分別公開(kāi)了I型和II型擬除蟲(chóng)菊酯對(duì)蜱或蠅的驅(qū)避活性。
點(diǎn)涂制劑，例如以氯菊酯為基礎(chǔ)的點(diǎn)涂制劑的缺點(diǎn)是它們對(duì)蜱、蚊和蠅的毒性低。
通常，以煙堿能乙酰膽堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑為基礎(chǔ)的點(diǎn)涂制劑(例如參見(jiàn)，WO 96/17520)對(duì)昆蟲(chóng)具有非常好的活性。可是，它們的缺點(diǎn)是實(shí)際上對(duì)蜱無(wú)效，而且沒(méi)有對(duì)蜱的驅(qū)避活性。
這就是至今仍需要用多種制劑對(duì)動(dòng)物進(jìn)行多重處理的原因，以便成功地防治蜱和蚤，以及驅(qū)避蚊和蠅。鑒于生態(tài)和經(jīng)濟(jì)的原因，希望用這樣的制劑代替這些制劑，所述制劑應(yīng)具有在低使用體積下(例如0.1ml/1.0kg[被處理的動(dòng)物體重])的良好的皮膚耐受性、不讓人擔(dān)心的毒性以及明顯有區(qū)別的至少三至四周的特別是針對(duì)蜱、蚤、蚊和蠅的長(zhǎng)效作用。而且，上述制劑在所有氣候條件下將具有足夠的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性，例如在常規(guī)的點(diǎn)涂管的情況下，通常至少三年。
WO 02/087338描敘提供了一種施用于皮膚的使皮膚和環(huán)境可接受的、對(duì)使用者友好的對(duì)寄生昆蟲(chóng)、特別是對(duì)蜱和蚤具有活性的包含氯菊酯和昆蟲(chóng)煙堿能乙酰膽堿受體激動(dòng)劑或拮抗劑的制劑。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包括選自擬除蟲(chóng)菊酯/除蟲(chóng)菊酯類(lèi)的活性物質(zhì)與具有節(jié)肢動(dòng)物煙堿受體激動(dòng)作用的活性物質(zhì)組合的組合物，對(duì)節(jié)肢動(dòng)物如蜱、蚊和蠅具有非常好的驅(qū)避性能，該組合物的驅(qū)避效果超過(guò)了僅包括擬除蟲(chóng)菊酯/除蟲(chóng)菊酯的制劑。驅(qū)避效果既和與被處理動(dòng)物的外寄生蟲(chóng)接觸的相對(duì)時(shí)間有關(guān)又和接觸后獲得100％死亡率所需的接觸時(shí)間有關(guān)。從體外對(duì)比研究可知，驅(qū)避效果不能歸結(jié)于劑型。
因此，在下述詳細(xì)公開(kāi)的上述類(lèi)型的組合物制劑，不僅能夠防治已經(jīng)侵襲動(dòng)物的寄生蟲(chóng)，而且，令人驚奇地，還可以非常有效地預(yù)防其急性侵襲，并由此預(yù)防通過(guò)節(jié)肢動(dòng)物，特別是蜱、蚊和刺吸蠅的潛在的病源體傳播。
本發(fā)明涉及1.擬除蟲(chóng)菊酯或除蟲(chóng)菊酯與煙堿激動(dòng)劑組合用于驅(qū)避節(jié)肢動(dòng)物的應(yīng)用。
2.根據(jù)第1項(xiàng)的應(yīng)用，其中擬除蟲(chóng)菊酯選自I.I型擬除蟲(chóng)菊酯II.II型擬除蟲(chóng)菊酯III.非酯類(lèi)擬除蟲(chóng)菊酯IV.天然除蟲(chóng)菊酯3.在第1項(xiàng)的應(yīng)用中，其中煙堿激動(dòng)劑選自V.新煙堿類(lèi)VI.硝蟲(chóng)噻嗪VII.多殺菌素4.在第1項(xiàng)的應(yīng)用，用于驅(qū)避溫血?jiǎng)游锷系尿?、蚤、蚊?或蠅。
5.一種驅(qū)避溫血?jiǎng)游锷系墓?jié)肢動(dòng)物的方法，其中擬除蟲(chóng)菊酯或除蟲(chóng)菊酯與煙堿激動(dòng)劑組合局部使用到溫血?jiǎng)游锷稀?br>6.一種在節(jié)肢動(dòng)物不受歡迎的場(chǎng)所和材料上驅(qū)避節(jié)肢動(dòng)物的方法，其中擬除蟲(chóng)菊酯或除蟲(chóng)菊酯與煙堿激動(dòng)劑組合使用到要驅(qū)避的節(jié)肢動(dòng)物的場(chǎng)所或材料上。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選是液體并適于皮膚施用，特別是已知的潑澆或點(diǎn)涂制劑。其它施用形式也是可行的(參見(jiàn)下文)。
制劑中通常包括下述量的擬除蟲(chóng)菊酯或除蟲(chóng)菊酯I.I型擬除蟲(chóng)菊酯，例如氯菊酯15-75重量％，優(yōu)選33-55重量％。
II.II型擬除蟲(chóng)菊酯，例如氯氰菊酯1-20重量％，優(yōu)選5-15重量％。
III.非酯型擬除蟲(chóng)菊酯，例如醚菊酯、氟硅菊酯15-75重量％，優(yōu)選40-60重量％。
IV.天然除蟲(chóng)菊酯，例如除蟲(chóng)菊酯I、茉莉菊酯I、瓜菊酯I、除蟲(chóng)菊酯II、茉莉菊酯II、瓜菊酯II25-75重量％，優(yōu)選30-50重量％。
本發(fā)明可使用的組合物包括下述量的選自煙堿激動(dòng)劑V-VII的活性物質(zhì)V.新煙堿類(lèi)1-25重量％，優(yōu)選5-15重量％?？墒黾暗膶?shí)例是吡蟲(chóng)啉、噻蟲(chóng)啉、噻蟲(chóng)胺、烯啶蟲(chóng)胺、呋蟲(chóng)胺、噻蟲(chóng)嗪。
VI.硝蟲(chóng)噻嗪20-40重量％，優(yōu)選25-35重量％。
VII.多殺菌素1-25重量％，優(yōu)選5-15重量％。在此可述及的實(shí)例是艾克敵105，丁基艾克敵105。
此外，本發(fā)明使用的組合物通常包括常規(guī)的溶劑和展著劑和視需要常規(guī)的助劑。
以重量百分比給出的是指總重量的百分比。
擬除蟲(chóng)菊酯/除蟲(chóng)菊酯被分類(lèi)為I型擬除蟲(chóng)菊酯、II型擬除蟲(chóng)菊酯、非酯擬除蟲(chóng)菊酯和天然除蟲(chóng)菊酯，可詳見(jiàn)Encyclopedic Referenceof Parasitology第二版，Disease，Treatment，Therapy，(H.Mehlhorn編輯)，2001，91-96頁(yè)，該文作為參考文獻(xiàn)引入。
I型擬除蟲(chóng)菊酯的實(shí)例為丙烯菊酯、反丙烯菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、芐呋菊酯、胺菊酯。
II型擬除蟲(chóng)菊酯的實(shí)例為甲體氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯。
非酯型擬除蟲(chóng)菊酯的實(shí)例是例如醚菊酯、氟硅菊酯。
天然除蟲(chóng)菊酯的實(shí)例是除蟲(chóng)菊酯I、除蟲(chóng)菊酯II、瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉莉菊酯I、茉莉菊酯II。
優(yōu)選述及的昆蟲(chóng)煙堿能乙酰膽堿受體激動(dòng)劑為新煙堿類(lèi)。
新煙堿類(lèi)的可理解為，特別是式(I)的化合物， 其中R表示氫，任選地被取代的選自?；⑼榛?、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)；A表示選自氫、酰基、烷基、芳基的單官能基團(tuán)，或表示連接到基團(tuán)Z的雙官能基團(tuán)；E表示吸電子基團(tuán)；X表示基團(tuán)-CH＝或＝N-，基團(tuán)-CH＝可取代H原子連接到基團(tuán)Z上；
Z表示單官能基團(tuán)，選自烷基、-O-R、-S-R、 其中R代表相同或不同的基團(tuán)并具有上述定義，或Z代表連接到基團(tuán)A或基團(tuán)X的雙官能團(tuán)。
特別優(yōu)選的是其中基團(tuán)具有下述定義的式(I)化合物R表示氫和任選地被取代的選自?；?、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基的基團(tuán)。
可述及的酰基為甲?；?、(C1-8-烷基)羰基、(C6-10-芳基)羰基、(C1-8-烷基)磺?；?、(C6-10-芳基)磺?；?、(C1-8-烷基)-(C6-10-芳基)磷酰基，上述基團(tuán)可再被取代。
可述及的烷基為C1-10-烷基，尤其是C1-4-烷基，具體為甲基、乙基、異丙基、仲丁基或叔丁基，上述基團(tuán)可再被取代。
芳基尤其是C6-10-芳基，可述及的實(shí)例為苯基、萘基，特別是苯基。
芳烷基尤其是(C6-10-芳基)-(C1-4-烷基)，可述及的實(shí)例為苯甲基，苯乙基。
可述及的雜芳基是具有至多10個(gè)環(huán)原子和N、O、S，特別是N作為雜原子的雜芳基。下面具體可述及的是噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、苯并噻唑基。
雜芳烷基尤其是雜芳基-(C1-4-烷基)，其中的雜芳基如上文所定義。可述及的實(shí)例為雜芳基是具有至多6個(gè)環(huán)原子和N、O、S，特別是N作為雜原子的雜芳基甲基、雜芳基乙基。
雜環(huán)基尤其是不飽和但非芳香的，或飽和雜環(huán)，具有至多6個(gè)環(huán)原子并包括選自N、O、S的至多3個(gè)雜原子，例如四氫呋喃基。
雜環(huán)烷基尤其是雜環(huán)基-C1-2-烷基，例如四氫呋喃基甲基和四氫呋喃基乙基。
作為取代基可以示例性地和優(yōu)選地提及下列具有優(yōu)選1至4，特別是1或2個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基和異丙基和正丁基、異丁基和叔丁基；具有優(yōu)選1至4，特別是1或2個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基和正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基；具有優(yōu)選1至4，特別是1或2個(gè)碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基和正丁硫基、異丁硫基和叔丁硫基；具有優(yōu)選1至4，特別是1或2個(gè)碳原子和優(yōu)選1至5，特別是1至3個(gè)鹵原子的鹵代烷基，鹵原子是相同或不同的且作為鹵原子優(yōu)選為氟、氯或溴，特別是氟，如三氟甲基；羥基；鹵素，優(yōu)選為氟、氯、溴和碘，特別是氟、氯和溴；氰基；硝基；氨基；每個(gè)烷基優(yōu)選具有1至4，特別是1或2個(gè)碳原子的單烷基氨基和二烷基氨基，如甲氨基、甲基乙氨基、正丙氨基和異丙氨基和甲基正丁氨基；羧基；具有優(yōu)選2至4，特別是2或3個(gè)碳原子的烷氧羰基，如甲酯基和乙酯基；磺基(-SO3H)；具有優(yōu)選1至4，特別是1或2個(gè)碳原子的烷基磺?；缂谆酋；鸵一酋；?；優(yōu)選具有6或10個(gè)芳基碳原子的芳基磺?；?，如苯基磺?；碗s芳基氨基和雜芳基烷基氨基如氯吡啶基氨基和氯吡啶基甲基氨基。
A特別優(yōu)選表示氫和任選地被取代的選自酰基，烷基，芳基的基團(tuán)，R優(yōu)選具有上述定義。A還表示雙官能團(tuán)?？墒黾暗腁基團(tuán)為具有k-4，特別是1-2個(gè)碳原子的任選地被取代的亞烷基，其中所述取代基可以是上述進(jìn)一步例舉的取代基和其中亞烷基可被選自N，O，S的雜原子間斷。
A和Z與它們相連的原子鍵連可形成飽和或不飽和雜環(huán)。雜環(huán)還可包括1或2個(gè)相同或不同的雜原子和/或雜基團(tuán)。雜原子優(yōu)選為氧、硫或氮且雜基團(tuán)優(yōu)選為N-烷基，其中N-烷基中的烷基優(yōu)選包括1至4，特別是1或2個(gè)碳原子?？墒黾暗耐榛鶊F(tuán)為甲基、乙基、正丙基和異丙基和正丁基、異丁基和叔丁基。雜環(huán)包括5至7，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子。
可述及的雜環(huán)的實(shí)例為吡咯烷、哌啶、哌嗪、六亞甲基亞胺、六氫-1，3，5-三嗪，嗎啉和噁二嗪，上述基團(tuán)可任選地被取代，優(yōu)選被甲基取代。
E表示吸電子基團(tuán)，可述及的特別是NO2，CN，鹵代烷基羰基，如具有1至9個(gè)鹵原子的鹵代-C1-4-烷基羰基，特別是COCF3，和C1-4-烷基磺?；途哂?至9個(gè)鹵原子的鹵代C1-4-烷基磺酰基，特別是SO2CF3。
X表示-CH＝或-N＝
Z表示任選地被取代的烷基、-OR、-SR、-NRR，其中R和取代基優(yōu)選具有上述定義。
Z不僅能夠形成上述環(huán)，而且，在其上鍵連的原子和基團(tuán) 一起代替X，可形成飽和或不飽和雜環(huán)。雜環(huán)還可包括1或2，而且相同或不同的雜原子和/或雜基團(tuán)。雜原子優(yōu)選為氧、硫或氮，且雜基團(tuán)優(yōu)選為N-烷基，其中烷基或N-烷基包括優(yōu)選1至4，特別是1或2個(gè)碳原子。可述及的烷基為甲基、乙基、正丙基和異丙基和正丁基、異丁基和叔丁基。雜環(huán)包括5至7，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子。
可述及的雜環(huán)的實(shí)例為吡咯烷、哌啶、哌嗪、六亞甲基亞胺、嗎啉和N-甲基哌嗪。
本發(fā)明可使用的特別優(yōu)選的可述及的化合物是通式(II)、(III)和(IV)的化合物。
其中
n表示1或2，m表示0，1或2取代基表示上述取代基之一，特別是鹵素，更特別是氯，A、Z、X和E具有上文所述定義。
具體可述及下述化合物 吡蟲(chóng)啉

具體可提及下述特別優(yōu)選的化合物
吡蟲(chóng)啉 AKD 1022 噻蟲(chóng)啉 吡蟲(chóng)清 硝胺烯啶 噻蟲(chóng)胺 噻蟲(chóng)嗪(Diacloden) 呋蟲(chóng)胺除新煙堿類(lèi)的煙堿激動(dòng)劑外，本發(fā)明還可使用其它煙堿激動(dòng)劑。
在本文中可述及的實(shí)例為多殺菌素類(lèi)，特別是多殺菌素A和D
如Boeck等人在EP 375316A1和Deamicis等人在WO 97/00265 A1中所述；上述文獻(xiàn)在此處引入作為參考。
在本文中，還可將多殺菌素理解為天然多殺菌素的合成或半合成衍生物或通過(guò)基因技術(shù)改性品種制備的衍生物，例如，在WO 02/77004和WO 02/77005公開(kāi)的Saccharopolyspora種；上述文獻(xiàn)在此處引入作為參考。
可述及的實(shí)例為式I和II的化合物，其中R3為苷(R3＝R1)，R4為H、OH或烷氧基(通常具有1至8，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子)；R5為H，甲基，R6和R7為H或組合形成雙鍵或環(huán)氧基，在式I中R8為反-1-丁烯基，1，3-丁二烯基，丁基，3-羥基丁烯基，丙基，1-丙烯基，1，2-環(huán)氧基-1-丁基，3-氧代-1-丁烯基，CH3CH(OCH3)CH＝CH-，CH3CH＝CHCH(CH2CO2CH3)-，或CH3CH＝CHCH[CH2CON(CH3)2]-；R9為H或苷(R9＝R2)。
可用作煙堿受體激動(dòng)劑，并且同樣可與1類(lèi)化合物成功組合的其它化合物為，例如煙堿或硝蟲(chóng)噻嗪 煙堿 硝蟲(chóng)噻嗪令人驚奇地，本發(fā)明使用的組合物，即擬除蟲(chóng)菊酯/除蟲(chóng)菊酯類(lèi)的活性物質(zhì)與煙堿激動(dòng)劑類(lèi)的活性物質(zhì)組合的驅(qū)避效果和短期觸殺(Kurz-Kontakt)死亡率，超過(guò)了預(yù)期的以單獨(dú)成分為基礎(chǔ)的活性。因此，通過(guò)使用上述試劑，可能降低活性物質(zhì)的使用量并延長(zhǎng)持效活性。因此，其應(yīng)用具有經(jīng)濟(jì)和生態(tài)效益。
本發(fā)明使用的組合物非常適合用于驅(qū)避寄生蟲(chóng)和預(yù)防通過(guò)上述寄生蟲(chóng)傳播的病原體的傳播。該寄生蟲(chóng)可直接從人體或動(dòng)物或環(huán)境中被驅(qū)避。而且，上述活性物質(zhì)的組合物還可用于保護(hù)材料、即從節(jié)肢動(dòng)物不受歡迎的場(chǎng)所和材料上將其驅(qū)避。
可述及的寄生蟲(chóng)為虱目，例如血虱屬、顎虱屬、管虱屬、虱屬、陰虱屬；食毛目，例如，毛羽虱屬(Trimenopon spp.)、短角鳥(niǎo)虱屬、Eomenacanthus spp.、雛雞羽虱屬、嚼虱屬、貓羽虱屬、畜虱屬、牛羽虱屬；雙翅目，例如伊蚊屬、庫(kù)蚊屬、蚋屬、白蛉屬、Lutzomyia spp.、斑虻屬、虻屬、家蠅屬、齒股蠅屬、腐蠅屬、血喙蠅屬、角蠅屬、螯蠅屬、廁蠅屬、舍蠅屬、綠蠅屬、麗蠅屬、麈蠅屬、Cordylobia spp.、錐蠅屬、金蠅屬、麻蠅屬、污蠅屬、胃蠅屬、裸皮蠅屬(Oesteromyiaspp.)、Oedemagena spp.、皮蠅屬、狂蠅屬、鼻狂蠅屬、蜱蠅屬、虱蠅屬。
蚤目，例如櫛首蚤屬、角頭蚤屬、角葉蚤屬、蚤屬；后氣門(mén)亞目，例如璃眼蜱屬、扇頭蜱屬、牛蜱屬、花蜱屬、血蜱屬、革蜱屬、硬蜱屬、銳緣蜱屬、純緣蜱屬、殘喙蜱屬；中氣門(mén)亞目，例如，皮刺螨屬、禽刺螨屬、肺刺螨屬。
前氣門(mén)亞目，例如，姬螯螨屬、瘡螨屬、肉螨屬、蠕形螨屬、新恙螨屬；無(wú)氣門(mén)亞目，例如粉螨屬、癬螨屬、瘙螨屬、癢螨屬、耳螨屬、疥螨屬、痂螨屬、疙螨屬、Neoknemidocoptes spp.、胞螨屬、皮膜螨屬。
根據(jù)本發(fā)明，該組合物用于驅(qū)避動(dòng)物、特別是溫血?jiǎng)游锵碌墓?jié)肢動(dòng)物，優(yōu)選蜱、蚤、蚊和蠅。還可能在人體上使用。
動(dòng)物的實(shí)例是飼養(yǎng)動(dòng)物或家畜哺乳動(dòng)物如如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、扁角鹿、麋鹿，毛皮動(dòng)物如貂、南美栗鼠、浣熊；鳥(niǎo)類(lèi)例如雞、鵝、火雞、鴨和鴕鳥(niǎo)。
它們還可以是試驗(yàn)室動(dòng)物和試驗(yàn)動(dòng)物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、金倉(cāng)鼠、狗和貓。
可在寵物上使用，例如特別優(yōu)選在狗和貓上使用。
由于通常，被處理動(dòng)物還會(huì)分散一定量的已應(yīng)用的組合物到環(huán)境中，例如通過(guò)摩擦或與碎屑一起散落，本發(fā)明的組合物不僅直接在動(dòng)物上發(fā)生作用，而且相應(yīng)的，還可作用于其環(huán)境。
很顯然，本發(fā)明使用的組合物中除了上述活性物質(zhì)外，還包含其它適合的活性物質(zhì)。
可述及的實(shí)例是生長(zhǎng)抑制活性物質(zhì)和增效劑，例如蚊蠅醚{2-[1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]吡啶CAS號(hào)95737-68-1}、烯蟲(chóng)酯[(E，E)-1-甲基乙基11-甲氧基-3，7，11-三甲基-2，4-十二碳二烯酸酯CAS號(hào)40596-69-8]和殺蟲(chóng)隆{2-氯-N-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺CAS號(hào)64628-44-0}。
還可考慮加入具有驅(qū)避作用的其它物質(zhì)，如避蚊胺(二乙基甲苯甲酰胺)，Bayrepel(CAS名1-哌啶羧酸，2-(2-羥基乙基)-，1-甲基丙基酯)，2-(辛硫基)乙醇或3-(N-乙?；?N-丁基氨基)丙酸乙酯。
通常通過(guò)經(jīng)皮途徑，直接或以適當(dāng)制劑的形式使用到動(dòng)物上。
由于擬除蟲(chóng)菊酯/除蟲(chóng)菊酯類(lèi)的驅(qū)避機(jī)理需要與活性物質(zhì)接觸的可能性，因此建議在被保護(hù)的全部表面分布活性物質(zhì)，例如在要處理的動(dòng)物的所有身體部分?；钚晕镔|(zhì)向皮膚內(nèi)的穿透對(duì)驅(qū)避作用是不利的，因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)穿透入皮膚后就不再具有所需的驅(qū)避活性。
皮膚施用例如是以噴霧、澆涂(潑澆和點(diǎn)涂)的方式進(jìn)行。
適合的制劑是液劑或稀釋后施用到皮膚或體腔的濃縮物，澆涂制劑，凝膠；乳劑和懸浮劑，半固體制劑；活性物質(zhì)加入到油膏基或水包油或油包水乳劑基中的制劑；固體制劑如粉劑、預(yù)混物或濃縮物、顆粒劑、丸劑、氣霧劑和含有活性物質(zhì)的成型體。
可述及的溶劑為生理可接受的溶劑如水，醇類(lèi)如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮，及它們的混合物。
活性物質(zhì)還可視需要溶解在生理可接受的植物油或合成油中。
可述及的增溶劑為促進(jìn)活性物質(zhì)在主溶劑中溶解或防止其沉淀的溶劑。實(shí)例為聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇、聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的山梨醇酯。
防腐劑為苯甲醇、三氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、正丁醇。
液劑可直接給藥。濃縮物使用前稀釋到使用濃度。
液劑可被點(diǎn)涂、點(diǎn)上、擦施、噴布或噴霧到皮膚上。
在制劑中加入增稠劑是有利的。增稠劑為無(wú)機(jī)增稠劑如膨潤(rùn)土、硅膠、單硬脂酸鋁，有機(jī)增稠劑如纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
凝膠是被施用或涂到皮膚上或注入體腔內(nèi)。凝膠是通過(guò)混合溶液和足夠量的增稠劑形成具有膏狀稠度的清澈組合物來(lái)制備的，其中溶液根據(jù)注射溶液的描述來(lái)制備。使用的增稠劑是上文所述的增稠劑。
澆涂制劑是潑澆或噴布到皮膚的限定區(qū)域，活性物質(zhì)穿透皮膚并發(fā)揮內(nèi)吸作用。
澆涂制劑通過(guò)將活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化到適合的皮膚耐受性的溶劑或溶劑混合物中來(lái)制備。如果需要，還可加入其它助劑如著色劑、吸收促進(jìn)物質(zhì)、抗氧化劑、遮光劑和/或粘著劑。
可述及的溶劑為水、鏈烷醇、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、芳香醇類(lèi)如苯甲醇、苯基乙醇、苯氧基乙醇、酯類(lèi)如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐基酯、醚類(lèi)如亞烷基二醇烷基醚如二丙二醇單甲基醚、二乙二醇單丁基醚、酮類(lèi)如丙酮、甲基乙基酮、環(huán)碳酸酯如碳酸環(huán)丙酯、碳酸環(huán)乙酯、芳香和/或脂族烴、植物或合成油、DMF、二甲基乙酰胺、正烷基吡咯烷酮如正甲基吡咯烷酮、正丁基或正辛基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、2，2-二甲基-4-氧基亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)和甘油縮甲醛。
著色劑是批準(zhǔn)在動(dòng)物上使用并可以溶解或懸浮的著色劑。
吸收促進(jìn)物質(zhì)為，例如DMSO，展著油如肉豆寇酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、或其與聚醚的共聚物、脂肪酸酯、三甘油酯、脂肪醇。
抗氧化劑如亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚。
遮光劑是例如Novantisolsure。
粘著劑是例如纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物如藻酸鹽、明膠。
乳劑可以是油包水型或水包油型的。
它們是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在疏水或親水相中，并借助適合的乳化劑，和視需要還含有助劑如著色劑、吸收促進(jìn)物質(zhì)、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑將其與其它相的溶劑均化制備。
可述及的疏水相(油)為石蠟油、硅油、天然植物油如香油、杏仁油、蓖麻油、合成三甘油酯如辛酸/癸酸二甘油酯、含有鏈長(zhǎng)為C8-12的植物性脂肪酸或其他的具體選自天然脂肪酸的三甘油酯混合物、可能含有羥基的飽和或不飽和脂肪酸的偏甘油酯混合物、C8/C10脂肪酸的單和二甘油酯。
脂肪酸的酯如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酰酯、月桂酸己酯、壬酸二丙二醇酯、含有鏈長(zhǎng)C16-C18飽和脂肪醇的中度鏈長(zhǎng)的支鏈脂肪酸的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長(zhǎng)C16-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟質(zhì)脂肪酸酯如合成的鴨尾脂腺脂肪、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、涉及后者的酯混合物尤其是脂肪醇如異十三烷基醇、2-辛基十二醇、十六烷基硬脂醇、油醇。
脂肪酸如油酸及其混合物。
可述及的親水相為水、醇如丙二醇、甘油、山梨醇及它們的混合物。
可述及的乳化劑為非離子表面活性劑如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化單油酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚氧乙酯、烷基苯基聚乙二醇醚；兩性表面活性劑如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、硫酸脂肪醇醚、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；陽(yáng)離子表面活性劑如氯化十六烷基三甲基銨。
可述及的另外的助劑為增稠和乳化穩(wěn)定物質(zhì)如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其他的纖維素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的共聚物、聚乙二醇、蠟、硅膠或所述物質(zhì)的混合物。
懸浮劑通過(guò)將活性物質(zhì)懸浮在賦形劑流體中來(lái)制備，視需要加入另外的助劑如潤(rùn)濕劑、著色劑、吸收促進(jìn)物質(zhì)、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑。
可述及的賦形劑流體是所有的均一的溶劑和溶劑混合物。
可述及的潤(rùn)濕劑(分散劑)是上文已經(jīng)給出的表面活性劑。
可述及的另外的助劑如上文已經(jīng)給出的。
半固體制劑不同于上文所述懸浮劑和乳油的地方僅在于它們的高粘度。
為了制備固體制劑，活性物質(zhì)通過(guò)與適合的賦形劑視需要加入助劑混合制成所需要的劑型。
可述及的的賦形劑是所有的生理上可容許的固體惰性物質(zhì)?？墒褂玫氖菬o(wú)機(jī)和有機(jī)物質(zhì)。無(wú)機(jī)物質(zhì)是例如氯化鈉、碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁、氧化鈦、硅石、粘土、沉淀的二氧化硅或硅膠、磷酸鹽。
有機(jī)物質(zhì)是例如糖、纖維素、食品和飼料如奶粉、動(dòng)物食料、細(xì)或粗的谷類(lèi)食料、淀粉。
助劑是防腐劑、抗氧化劑和著色劑，在上文中已經(jīng)描述。
另外適合的助劑是潤(rùn)滑劑和滑動(dòng)劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤(rùn)土，崩解劑如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，粘合劑例如淀粉、明膠或直鏈聚乙烯基吡咯烷酮，還有干粘合劑如微晶纖維素。
活性物質(zhì)也可與增效劑或與其他對(duì)病原內(nèi)寄生蟲(chóng)有活性的活性物質(zhì)以混合物制劑的形式存在。
對(duì)含氯菊酯的組合物特別適合的是在WO 02/087338中描述的制劑。
它們包含含量為27.5-62.5重量％，優(yōu)選35-50重量％，特別優(yōu)選40-45重量％的N-甲基吡咯烷酮。
抗氧化劑的量為0-0.5重量％，優(yōu)選0.05-0.25重量％，特別優(yōu)選0.05-0.15重量％?？梢钥紤]所有常規(guī)的抗氧化劑，酚類(lèi)抗氧化劑例如丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚是優(yōu)選的。
有機(jī)酸的含量為0-0.5％重量，優(yōu)選0.05-0.25％重量，特別優(yōu)選0.05-0.15％。所有藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸，尤其是羧酸，例如檸檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸都是適用的。特別優(yōu)選的有機(jī)酸是檸檬酸和馬來(lái)酸。檸檬酸是最優(yōu)選的。檸檬酸的量尤其可以在0.05-0.25的范圍內(nèi)變動(dòng)，其中0.075-0.15％的用量是特別優(yōu)選的。
助溶劑的量為2.5-10重量％，優(yōu)選2.5-7.5重量％，特別優(yōu)選3.5-6.0重量％。
適合的助溶劑是沸點(diǎn)＞80℃，閃點(diǎn)＞75℃的有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，助溶劑用作展著劑。在上下文中，可述及的助溶劑可由較高沸點(diǎn)的脂肪和芳香醇、脂族聚醚、脂族和/或芳族酯、環(huán)狀和/或非環(huán)碳酸酯來(lái)制備。
可使用的助溶劑優(yōu)選是脂肪非環(huán)狀或環(huán)狀醚或聚醚和脂肪酸酯，尤其是甘油三酯。
以例舉方式述及的可以通過(guò)醚或聚醚例如由二甘醇單乙醚、二丙二醇單甲基醚、四氫糠醇和四氫糠基乙氧基化物來(lái)制備，其中最后提到的兩種物質(zhì)是特別優(yōu)選的；脂肪酸酯和甘油三酯，例如肉豆蔻酸異丙酯，Miglyol 810、Miglyol 812、Miglyol 818、Miglyol 829、Miglyol 840和Miglyol 8810(按照Miglyol進(jìn)行定義，參見(jiàn)，例如H.P.Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete，1008-1009頁(yè)，第2卷，Edito Cantor VerlagAulendorf(1996))。
用上述助溶劑改進(jìn)的組合物的區(qū)別在于與皮膚和眼睛有非常好的耐性，良好的生物活性和在常規(guī)的單劑量應(yīng)用管中的優(yōu)越低溫穩(wěn)定性能。
除了上述的成分外，本發(fā)明的組合物可含有其它常規(guī)的藥學(xué)上可接受的助劑?？墒黾暗牡膶?shí)例是展著劑和表面活性劑。
展著劑是例如展著油如己二酸二-2-乙基己基酯、肉豆蔻酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、環(huán)狀和非環(huán)狀硅油如二甲基硅氧烷，和另外的它們的與環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物和三元共聚物，和福爾馬林、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。
可述及的表面活性劑是非離子表面活性劑如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化單油酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚氧乙酯、烷基苯基聚乙二醇醚；兩性表面活性劑如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、硫酸脂肪醇醚、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；陽(yáng)離子表面活性劑如氯化十六烷基三甲基銨。
本發(fā)明使用的組合物可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備，例如通過(guò)活性物質(zhì)與另外的成分混合，伴隨著攪拌，并制成溶液。視需要該溶液可進(jìn)行過(guò)濾。它可裝入例如塑料管中。
描述在WO 02/087338的制劑優(yōu)選的施用體積為0.075-0.25ml/1.0kg[要處理的動(dòng)物的體重]，優(yōu)選0.1-0.15ml/1.0kg[要處理的動(dòng)物的體重]。
它們特別適合于在儲(chǔ)存臨界的容器中包裝和銷(xiāo)售，例如壁厚300-500μm和填充量1.0-4.0ml的單劑量的聚丙烯聚合物管。
另外，該組合物對(duì)皮膚非常友好，具有低的毒性，和由于它們的生物可降解性對(duì)環(huán)境是友好的。
實(shí)施例實(shí)施例1均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體10g 蟲(chóng)啉(1-[6-氯-3-吡啶基]甲基]-N-硝基-2-咪唑烷亞胺)，得自Bayer AG公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)實(shí)施例2均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體10g 吡蟲(chóng)啉40.8g N-甲基吡咯烷酮4.0g 水0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例3均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體10g Ti 435，Chlothianidine，得自Takeda AG公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例4均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體
10g Diacloden(噻蟲(chóng)嗪)，得自Syngenta AG公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例5均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體10g 多殺菌素(8.5g多殺菌素A；1.5g多殺菌素D)得自DowAgrosciences公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例6均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體20g 硝蟲(chóng)噻嗪，得自Shell AG公司34.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例7均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體10g Ti 435，Chlothianidine，得自Takeda AG公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 氫糠醇實(shí)施例8均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體10g Diacloden(噻蟲(chóng)嗪)，得自Syngenta AG公司39.8g N-甲基吡咯烷酮
0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 四氫糠基乙氧基化物實(shí)施例9均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體10g 多殺菌素(8.5g多殺菌素A；1.5g多殺菌素D)，得自Dow Agrosciences公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 四氫糠基乙氧基化物實(shí)施例10均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分構(gòu)成45g 氯菊酯，包含40％的順式和60％的反式異構(gòu)體20g 硝蟲(chóng)噻嗪，得自Shell AG公司29.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 四氫糠基乙氧基化物實(shí)施例11均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分構(gòu)成10g α-氯氰菊酯10g 吡蟲(chóng)啉79.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)實(shí)施例12均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分構(gòu)成10g α-氯氰菊酯10g 吡蟲(chóng)啉75.8g N-甲基吡咯烷酮
4.0g 水0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例13均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成10g α-氯氰菊酯10g Ti 435，Chlothianidine，得自Takeda AG公司79.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例14均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成10g α-氯氰菊酯10g Diacloden(噻蟲(chóng)嗪)，得自Syngenta AG公司79.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例15均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成10g α-氯氰菊酯10g 艾克敵105(8.5g多殺菌素A；1.5g多殺菌素D)，得自Dow Agrosciences公司79.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例16均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成10g α-氯氰菊酯20g 硝蟲(chóng)噻嗪，得自Shell AG公司69.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT
實(shí)施例17均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成10g α-氯氰菊酯10g Ti 435，Chlothianidine，得自Takeda AG公司74.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 氫糠醇實(shí)施例18均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成10g α-氯氰菊酯10g Diacloden(噻蟲(chóng)嗪)，得自Syngenta AG公司74.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 氫糠基乙氧基化物實(shí)施例19均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成10g α-氯氰菊酯10g 艾克敵105(8.5g多殺菌素A；1.5g多殺菌素D)，得自Dow Agrosciences公司74.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 四氫糠基乙氧基化物實(shí)施例20均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成10g α-氯氰菊酯20g 硝蟲(chóng)噻嗪，得自Shell AG公司64.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT
5.0g 四氫糠基乙氧基化物實(shí)施例21均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯10g 吡蟲(chóng)啉44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)實(shí)施例22均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯10g 吡蟲(chóng)啉40.8g N-甲基吡咯烷酮4.0g 水0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例23均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯10g Ti 435，Chlothianidine，得自Takeda AG公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例24均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯10g Diacloden(噻蟲(chóng)嗪)，得自Syngenta AG公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例25均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成
45g 醚菊酯10g 艾克敵105(8.5g多殺菌素A；1.5g多殺菌素D)，得自Dow Agrosciences公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例26均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯20g 硝蟲(chóng)噻嗪，得自Shell AG公司34.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例27均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯10g Ti 435，Chlothianidine，得自Takeda AG公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 氫糠醇實(shí)施例28均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯10g Diacloden(噻蟲(chóng)嗪)，得自Syngenta AG公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 氫糠基乙氧基化物實(shí)施例29均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯
10g 多殺菌素(8.5g多殺菌素A；1.5g多殺菌素D)，得自Dow Agrosciences公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 四氫糠基乙氧基化物實(shí)施例30均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 醚菊酯20g 硝蟲(chóng)噻嗪，得自Shell AG公司29.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 四氫糠基乙氧基化物實(shí)施例31均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液10g 吡蟲(chóng)啉44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)實(shí)施例32均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液10g 吡蟲(chóng)啉40.8g N-甲基吡咯烷酮4.0g 水0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例33均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液
10g Ti 435，Chlothianidine，得自Takeda AG公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例34均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液10g Diacloden(噻蟲(chóng)嗪)，得自Syngenta AG公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例35均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液10g 艾克敵105(8.5g多殺菌素A；1.5g多殺菌素D)，得自Dow Agrosciences公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例36均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液20g 硝蟲(chóng)噻嗪，得自Shell AG公司34.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實(shí)施例37均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液10g Ti 435，Chlothianidine，得自Takeda AG公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸
0.1g BHT5.0g 氫糠醇實(shí)施例38均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液10g Diacloden(噻蟲(chóng)嗪)，得自Syngenta AG公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 氫糠基乙氧基化物實(shí)施例39均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液10g 艾克敵105(8.5g多殺菌素A；1.5g多殺菌素D)得自Dow Agrosciences公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 氫糠基乙氧基化物實(shí)施例40均一的點(diǎn)涂液劑由下列組分組成45g 除蟲(chóng)菊提取液20g 硝蟲(chóng)噻嗪，得自Shell AG公司29.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 氫糠基乙氧基化物A.通過(guò)移動(dòng)目標(biāo)的生物測(cè)定對(duì)蜱進(jìn)行驅(qū)避。與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比方法通過(guò)Dautel等人(1999)的方法進(jìn)行移動(dòng)目標(biāo)的生物測(cè)定簡(jiǎn)述每只蜱個(gè)體通過(guò)水平安裝的玻璃棒接近升溫的、緩慢旋轉(zhuǎn)的、垂直圓筒。通過(guò)加熱圓筒來(lái)吸引蜱，使之遷移到旋轉(zhuǎn)圓筒的附著點(diǎn)。如果在該附著點(diǎn)使用驅(qū)避劑，可以測(cè)定驅(qū)避效果，通過(guò)i)基于向圓筒遷移的蜱數(shù)量的減少，或ii)通過(guò)遷移到附著點(diǎn)的蜱的減少數(shù)，或iii)通過(guò)過(guò)早地由附著點(diǎn)散去的蜱的增加數(shù)。用未處理的對(duì)照?qǐng)A筒作比較。既可測(cè)量觸殺驅(qū)避劑又可測(cè)量遠(yuǎn)距離作用的驅(qū)避劑。
試驗(yàn)條件每個(gè)試驗(yàn)用30只蜱來(lái)進(jìn)行。所有的蜱單獨(dú)地一個(gè)接一個(gè)地在同一設(shè)備中進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)系列，用沒(méi)有驅(qū)避劑的純?nèi)軇┻M(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定蜱的基本行為。進(jìn)行試驗(yàn)的臨界行為是至少70％的蜱遷移到圓筒。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)產(chǎn)品使用獨(dú)立的試驗(yàn)圓筒。每個(gè)試驗(yàn)系列之后，所有使用的裝置仔細(xì)地進(jìn)行清潔。
為了對(duì)篦子硬蜱(Ixodes ricinus)和血紅扇頭蜱(Rhipicephalussanguineus)進(jìn)行試驗(yàn)，設(shè)立以下的條件。
篦子硬蜱使用標(biāo)準(zhǔn)的圓筒和附著區(qū)(Dautel等人(1999))。附著區(qū)定位在圓筒表面以上1-3mm處。直徑為2mm的玻璃棒與附著區(qū)的距離為1至最大1.5mm。
圓筒的旋轉(zhuǎn)速度為3.9-4.1s/轉(zhuǎn)，相對(duì)于蜱對(duì)應(yīng)于7.66-8.05cm/s。附著區(qū)的表面溫度為34.6-35.5℃。室溫和大氣濕度為19.1-22.3℃和43.4-78.1％r.h.。
血紅扇頭蜱血紅扇頭蜱成蟲(chóng)比篦子硬蜱的若蟲(chóng)移動(dòng)更迅速。因此圓筒上的附著區(qū)必須擴(kuò)大，以確保接觸時(shí)間至少10秒，對(duì)于移動(dòng)更迅速的品種要更大。從而整個(gè)圓筒在此處用作附著點(diǎn)。鑒于蜱對(duì)濾紙的附著較差，圓筒用Molton布覆蓋。Molton與玻璃棒(4mm直徑)的距離為1-3mm，從而蜱能在任一時(shí)間由玻璃棒遷移到圓筒中。
圓筒的旋轉(zhuǎn)速度為5.6-6.0s/轉(zhuǎn)，相對(duì)于蜱對(duì)應(yīng)于5.23-5.61cm/s。附著區(qū)的表面溫度為35-36℃。室溫和大氣濕度為19.4-23.5℃和59.1-79.5％r.h.。
試驗(yàn)物質(zhì)的應(yīng)用在所有的實(shí)驗(yàn)中，丙酮用作溶劑并用于稀釋。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前1-2小時(shí)使用，使有足夠的時(shí)間來(lái)蒸發(fā)溶劑。
使用一次性的滴管將活性物質(zhì)施用到濾紙上。在氮?dú)庀陆柚鷩婌F器均勻分布在Molton布的較大部分表面上。所使用的精確體積通過(guò)后面的稱(chēng)重來(lái)測(cè)定。
MO生物測(cè)定在試驗(yàn)中只使用上述蜱，在玻璃試管中，活躍地向頂部邊緣爬，迅速地轉(zhuǎn)移到獾毛筆(0或1)上，用于轉(zhuǎn)移蜱。這些蜱置于玻璃棒上距離玻璃棒端1.5cm(篦子硬蜱)或2.5-4cm(血紅扇頭蜱)處，使得它們的頭對(duì)著圓筒。實(shí)驗(yàn)時(shí)間在蜱跨過(guò)玻璃棒上的標(biāo)記1cm(篦子硬蜱)或2cm(血紅扇頭蜱)開(kāi)始計(jì)時(shí)。從毛筆上掉落的或者在到達(dá)標(biāo)記前從玻璃棒上掉落的蜱不包括在測(cè)定范圍內(nèi)。
下面的時(shí)間段通過(guò)停表來(lái)記錄-由跨過(guò)標(biāo)記至到達(dá)玻璃棒端部的時(shí)間-由到達(dá)玻璃棒端部至遷移到圓筒的時(shí)間-停留在濾紙上或Molton布上的蜱直到它散去或離開(kāi)處理區(qū)的時(shí)間對(duì)于上述的每一個(gè)時(shí)間段最多觀察120秒。2分鐘后，移出蜱，并將該時(shí)間段評(píng)價(jià)為120秒。
通過(guò)加入所有的未移向圓筒的、未遷移到圓筒的和離開(kāi)附著區(qū)的蜱，相對(duì)于對(duì)照計(jì)算總的驅(qū)避效果。所有的上述蜱被認(rèn)為是被驅(qū)避了。驅(qū)避效果根據(jù)下式進(jìn)行計(jì)算R＝100-pt/pc*100，其中R是驅(qū)避效果，pt是未被驅(qū)避的蜱的百分比，pc是未被驅(qū)避的對(duì)照蜱的百分比。
用血紅扇頭蜱進(jìn)行驅(qū)避實(shí)驗(yàn)的結(jié)果-與現(xiàn)有技術(shù)比較(Exspot，得自Schering-Plough公司)表1a血紅扇頭蜱在處理的圓筒表面上的滯留時(shí)間[s]。
*)第1個(gè)值指的是吡蟲(chóng)啉的量，第2個(gè)值是氯菊酯的量令人驚奇地，實(shí)施例1的制劑與標(biāo)準(zhǔn)樣(只含有氯菊酯作為活性物質(zhì)的Exspot)相比表現(xiàn)出明顯更為顯著的驅(qū)避效果。在實(shí)施例1中，遷移到圓筒上的蜱離開(kāi)的速度比標(biāo)準(zhǔn)樣更迅速。在本實(shí)施例中比標(biāo)準(zhǔn)樣的驅(qū)避效果平均提高了4倍。
表1b血紅扇頭蜱蜱從玻璃棒端遷移到圓筒所需的時(shí)間[s].
*)第1個(gè)值指的是吡蟲(chóng)啉的量，第2個(gè)值是氯菊酯的量驅(qū)避效果提高的另一個(gè)跡象是延遲從玻璃棒到圓筒的遷移。另外，證明實(shí)施例1中的蜱與標(biāo)準(zhǔn)樣相比平均時(shí)間長(zhǎng)三倍。此處的標(biāo)準(zhǔn)樣在對(duì)照范圍內(nèi)。
表2血紅扇頭蜱MO生物試驗(yàn)的測(cè)定本發(fā)明的制劑和現(xiàn)有技術(shù)(Exspot，得自Schering-Plough公司)與對(duì)照
事實(shí)證明，以局部點(diǎn)涂使用均勻分布的制劑與各種對(duì)照相比，本發(fā)明實(shí)施例1的制劑在相應(yīng)的劑量范圍內(nèi)具有100％的驅(qū)避效果。令人驚奇地，已知的商品在相同的條件下不能驅(qū)避所有的蜱。
用篦子硬蜱進(jìn)行驅(qū)避實(shí)驗(yàn)的結(jié)果-與現(xiàn)有技術(shù)比較(Exspot，得自Schering-Plough公司)
表3篦子硬蜱MO生物試驗(yàn)的測(cè)定本發(fā)明的制劑和現(xiàn)有技術(shù)(Exspot，得自Schering-Plough公司)與對(duì)照
令人驚奇地，本發(fā)明的實(shí)施例顯示出甚至在硬蜱的情況下也得到了顯著提高的驅(qū)避效果，而Exspot對(duì)硬蜱沒(méi)有有效的驅(qū)避效果。尤其是以低劑量在距離點(diǎn)涂點(diǎn)更遠(yuǎn)的體表和所有的動(dòng)物上從開(kāi)始處理到活性持續(xù)的結(jié)束都能奏效，本發(fā)明的實(shí)施例在該范圍內(nèi)表現(xiàn)出與高劑量相同的驅(qū)避性，而現(xiàn)有技術(shù)的驅(qū)避效果的曲線已經(jīng)降低到y(tǒng)6。
因此本發(fā)明的制劑以相同的用量與現(xiàn)有技術(shù)相比，通過(guò)重要的參數(shù)遷移到表面上的概率、在表面上的滯留時(shí)間和較低劑量的效果表現(xiàn)出顯著提高的驅(qū)避效果。
B.通過(guò)移動(dòng)目標(biāo)對(duì)蜱的死亡率進(jìn)行生物測(cè)定。
方法在移動(dòng)目標(biāo)的生物測(cè)定中短時(shí)間接觸后的最后死亡率的確定概述暴露后，蜱被逐個(gè)轉(zhuǎn)移到帶有刺破蓋子的Eppendoff試管中，在90％r.h.和20℃儲(chǔ)存。24小時(shí)和7天后，通過(guò)體視鏡來(lái)觀察上述蜱。能夠協(xié)調(diào)移動(dòng)的蜱被認(rèn)為是活的。跗節(jié)或口器部分只有輕微移動(dòng)或不能行走的蜱被認(rèn)為是垂死的。CO2刺激或強(qiáng)光脈沖后保持不動(dòng)的蜱被認(rèn)為是死的。
本研究的目的是揭示暴露時(shí)間(＝在MO生物測(cè)定中在處理的圓筒表面上的滯留時(shí)間)與不同制劑不同濃度下的死亡率的關(guān)系，與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比。
表1血紅扇頭蜱在MO生物測(cè)定中不同濃度的試驗(yàn)制劑的死亡率(d7)和接觸時(shí)間。
表2篦子硬蜱在MO生物測(cè)定中不同濃度的試驗(yàn)制劑的死亡率(d7)和接觸時(shí)間。
*)第1個(gè)值指的是吡蟲(chóng)啉的量，第2個(gè)值是氯菊酯的量血紅扇頭蜱和篦子硬蜱與圓筒表面接觸后的消滅率是高的。該較高死亡率所需的平均接觸時(shí)間，本發(fā)明的制劑比現(xiàn)有技術(shù)更短。
因此，本發(fā)明的制劑提供了另外的保護(hù)效果，顯著少于1分鐘的短接觸時(shí)間后被驅(qū)避的蜱被殺死，使得其他的宿主不再受到被驅(qū)避的蜱的侵襲。
權(quán)利要求
1.擬除蟲(chóng)菊酯或除蟲(chóng)菊酯與煙堿激動(dòng)劑組合用于驅(qū)避節(jié)肢動(dòng)物的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求
1的應(yīng)用，其中擬除蟲(chóng)菊酯選自I.I型擬除蟲(chóng)菊酯II.II型擬除蟲(chóng)菊酯III.非酯類(lèi)擬除蟲(chóng)菊酯IV.天然除蟲(chóng)菊酯。
3.權(quán)利要求
1的應(yīng)用，其中煙堿激動(dòng)劑選自V.新煙堿類(lèi)VI.硝蟲(chóng)噻嗪VII.多殺菌素。
4.權(quán)利要求
1的應(yīng)用，用于驅(qū)避溫血?jiǎng)游锷系尿?、蚤、蚊?或蠅。
5.驅(qū)避溫血?jiǎng)游锷系墓?jié)肢動(dòng)物的方法，其中擬除蟲(chóng)菊酯或除蟲(chóng)菊酯與煙堿激動(dòng)劑組合局部施用到溫血?jiǎng)游锷稀?br>6.在節(jié)肢動(dòng)物不受歡迎的場(chǎng)所和材料上驅(qū)避節(jié)肢動(dòng)物的方法，其中擬除蟲(chóng)菊酯或除蟲(chóng)菊酯與煙堿激動(dòng)劑組合施用到要驅(qū)避的節(jié)肢動(dòng)物的場(chǎng)所或材料上。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明涉及擬除蟲(chóng)菊酯/除蟲(chóng)菊酯類(lèi)的節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避成分與節(jié)肢動(dòng)物的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑組合以有效和持續(xù)的方式驅(qū)避節(jié)肢動(dòng)物，優(yōu)選動(dòng)物上的節(jié)肢動(dòng)物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A01N55/00GKCN1738534SQ200480002274
公開(kāi)日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2004年1月5日
發(fā)明者N·門(mén)克, D·施坦尼克, A·圖爾伯格, H·道特爾 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan