本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域，具體涉及一種高含量春雷霉素水劑的制備方法。
背景技術(shù)：
春雷霉素是一種氨基糖苷類(lèi)微生物源生物殺菌劑農(nóng)藥，產(chǎn)品一般以春雷霉素一水鹽酸鹽水合物形式存在，主要用于防治水稻稻瘟病、番茄灰霉病、柑橘潰瘍病等真菌和細(xì)菌性病害。由于防治效果較好，春雷霉素應(yīng)用越來(lái)越廣泛。
眾所周知，水劑是春雷霉素最好的劑型，具有環(huán)保、高效、安全等特點(diǎn)。但目前市場(chǎng)上登記的春雷霉素水劑含量普遍偏低，在2%~4%之間，運(yùn)輸成本高，使用不方便，更不能滿(mǎn)足正在蓬勃興起的飛防等方面的需要；很多產(chǎn)品雜質(zhì)含量高，尤其是含鹽量高，造成產(chǎn)品物化性狀和使用效果不穩(wěn)定，甚至產(chǎn)生藥害。因此從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這些問(wèn)題和缺陷都會(huì)影響產(chǎn)品的推廣使用。
目前國(guó)內(nèi)登記和銷(xiāo)售春雷霉素低含量水劑的企業(yè)很多，主要產(chǎn)品有兩類(lèi)，一類(lèi)是經(jīng)過(guò)了一定程度的提純，但含量不高，一般在2-4%；另一類(lèi)是未經(jīng)提純的粗水劑，僅僅是將發(fā)酵液濃縮到2%。這兩類(lèi)產(chǎn)品普遍存在的問(wèn)題就是雜質(zhì)含量高，鹽分和有害離子等雜質(zhì)沒(méi)有控制，物理化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，使用效果不好，甚至?xí)a(chǎn)生藥害。
在春雷霉素的研制方面，已經(jīng)公開(kāi)的專(zhuān)利有很多，關(guān)于提純方面的報(bào)道主要有山西新源華康化工股份有限公司公開(kāi)的“一種春雷霉素水劑的提取工藝”（201510196286.X），該專(zhuān)利中簡(jiǎn)述了0.5%-4%春雷霉素溶液的提純方法。該報(bào)道的存在的主要不足有三個(gè)方面，其一是采用了飽和氯化銨解吸，造成大量銨鹽殘留在解吸液中，最后用納濾脫銨，納濾膜負(fù)荷高，難以徹底脫除銨鹽，最后大量銨鹽殘留在溶液中，進(jìn)入產(chǎn)品。據(jù)申請(qǐng)人參照氯化銨溶解度值實(shí)測(cè)，在20℃時(shí)，工業(yè)氯化銨的溶解度超過(guò)30g，也就是溶液的氯化銨百分含量超過(guò)23%，除了少部分被交換在樹(shù)脂上，大部分留在產(chǎn)品中，而單用納濾脫銨，工業(yè)上難以實(shí)現(xiàn)該功能，在申請(qǐng)人長(zhǎng)期實(shí)踐中也證實(shí)了這一點(diǎn)。其二，由于殘留鹽分氯化銨含量高，產(chǎn)品春雷霉素含量難以提高，只能在0.5-4%之間。其三，納濾只能脫去一價(jià)離子，對(duì)于發(fā)酵液中帶入的鈣、鎂等二價(jià)離子，只能留在產(chǎn)品中，形成雜質(zhì)，影響產(chǎn)品含量進(jìn)一步提高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種高含量春雷霉素水劑的制備方法，該方法可制造含量在5-8%之間的高濃度春雷霉素水劑，產(chǎn)品中鹽濃度極低，使用效果好且使用方便，能滿(mǎn)足飛防等對(duì)濃度要求高的使用需求，儲(chǔ)存運(yùn)輸費(fèi)用低。
本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種高含量春雷霉素水劑的制備方法，包括以下步驟：
（1）將春雷霉素的發(fā)酵液pH值調(diào)節(jié)在2-6之間，除去發(fā)酵液中的Ga2+、 Mg2+；
（2）采用超濾膜過(guò)濾，所得濾液采用苯乙烯-二乙烯苯共聚交聯(lián)結(jié)構(gòu)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附有效成分，脫去雜質(zhì)；
（3）采用0.05mol/L（0.02%）至0.5mol/L(2%)的氫氧化鈉溶液作為解析劑進(jìn)行解析，得到解析液，洗脫流速5~40m/h；在洗脫過(guò)程中絕大多數(shù)Na+被交換到樹(shù)脂上，減少了鹽分帶入產(chǎn)品；
（4）將得到的解析液的pH調(diào)整為1.5~6，采用納濾濃縮，循環(huán)過(guò)濾除去剩余Na+鹽；反復(fù)納濾，控制春雷霉素含量和固形物滿(mǎn)足要求后，用純水稀釋至所需濃度，加入防腐劑，制成所需春雷霉素水劑。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的春雷霉素的發(fā)酵液為采用放線菌發(fā)酵生產(chǎn)的春雷霉素的發(fā)酵液。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟（1）中采用草酸調(diào)節(jié)pH值，pH值優(yōu)選為3.5。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟（2）中所述的樹(shù)脂優(yōu)選734鈉型樹(shù)脂，吸附流速為5~40m/h，優(yōu)選為20 m/h。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟（3）中采用0.15mol/L(0.6%))的氫氧化鈉溶液作為解析劑進(jìn)行解析，洗脫流速為18 m/h。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟（4）中采用鹽酸來(lái)調(diào)節(jié)解析液的pH值為3.5，以除去解析液中多余的NaOH。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟（4）中采用孔徑小于2nm，截留有機(jī)物分子量150-300的納濾膜脫水濃縮并脫除NaCl，當(dāng)納濾膜透過(guò)液速度降低至正常速度40%時(shí)，向濃縮液中添加與透過(guò)液同等質(zhì)量且電導(dǎo)率小于10μS/cm純水，繼續(xù)濃縮脫鹽，反復(fù)直至春雷霉素含量大于8.5%，固形物含量小于10.6%且NaCl含量小于0.05%。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟（4）中所述純水為電導(dǎo)率小于20μS/cm的純水。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的防腐劑為苯甲酸及其鹽類(lèi)、山梨酸及其鹽類(lèi)、丙酸及其鹽類(lèi)、對(duì)羥基苯甲酸酯、季銨鹽類(lèi)中的一種或多種；優(yōu)選為苯甲酸鈉，價(jià)格便宜適用；所述的防腐劑的用量為0.1%-0.5%，優(yōu)選0.3%。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，加入防腐劑后的春雷霉素水劑需要調(diào)整pH至1.5-3.5。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，加入防腐劑后的春雷霉素水劑需要用10mol/L鹽酸將（水劑原液）pH調(diào)整至2.8。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的技術(shù)效果：
（1）提供了一種比現(xiàn)有的產(chǎn)品中春雷霉素含量更高的水劑的制備方法，可制造含量在5-8%之間的高濃度春雷霉素水劑，脫雜質(zhì)徹底，產(chǎn)品提純收率高，水劑中含鹽量低，尤其是 NaCl含量低，使用效果好，性狀穩(wěn)定等特點(diǎn)。
（2）采用苯乙烯-二乙烯苯共聚交聯(lián)結(jié)構(gòu)鈉型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附春雷霉素，采用較低濃度的NaOH作為洗脫劑，避免引入高濃度鹽，這也是制備高含量水劑的一個(gè)關(guān)鍵。
（3）納濾濃縮過(guò)程中反復(fù)濃縮脫鹽，控制NaCl含量在0.05%以下。
（4）經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，濃縮液含量在8.5%以上，固形物含量在10.6%以下且NaCl含量小于0.05%時(shí)，濃縮液可配制成性狀穩(wěn)定的水劑，滿(mǎn)足農(nóng)藥水劑要求。這也是制備高含量水劑的另一個(gè)關(guān)鍵。
具體實(shí)施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及有益效果更加清楚，本發(fā)明用以下具體實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明絕非限于這些例子。
實(shí)施例1：
（1）稱(chēng)取含量為1.50%發(fā)酵液2500Kg，用草酸調(diào)節(jié)pH= 3.5，超濾過(guò)濾，共計(jì)過(guò)濾出3800Kg過(guò)濾液，混合液檢測(cè)含量為0.94%。
（2）將3800Kg濾液以20m/h的速度通過(guò)734鈉型樹(shù)脂，脫去雜質(zhì)。
（3）用0.15mol/LNaOH以18m/h的速度洗脫下來(lái)，得到含量為3.42%春雷霉素溶液996Kg，pH=7.4。
（4）用0.15mol鹽酸將pH調(diào)整至3.5，采用孔徑1納米，截留分子量為150-300納濾濃縮，濃縮至502Kg時(shí)，流速降低至起始流速的40%，加入電導(dǎo)率9.1μS/cm純水494Kg繼續(xù)濃縮，如此反復(fù)三次，經(jīng)檢測(cè)，含量8.53%，固形物含量10.59%，NaCl含量0.047%，停機(jī)，得到濃縮液385Kg。
取該濃縮液150Kg，加入0.48Kg苯甲酸鈉，加入8.58Kg電導(dǎo)率小于9.1μS/cm純水，加入10mol/L濃鹽酸0.5Kg，得到8%春雷霉素水劑159.56Kg，藥液pH2.8。取150Kg該濃縮液，加入0.64Kg苯甲酸鈉，加入62.00Kg電導(dǎo)率小于9.1μS/cm純水，加入0.61Kg10mol/L濃鹽酸，得到6%春雷霉素水劑213.25Kg，藥液pH2.8。取該濃縮液85Kg，加入0.44Kg苯甲酸鈉，加入59.17Kg電導(dǎo)率小于9.1μS/cm純水，加入0.4Kg10mol/L濃鹽酸，得到5%春雷霉素水劑145.01Kg，藥液pH2.8。
實(shí)施例2：
（1）稱(chēng)取含量為1.03%發(fā)酵液2500Kg，用草酸調(diào)節(jié)pH= 3.5，超濾過(guò)濾，共計(jì)過(guò)濾出3805Kg過(guò)濾液，混合液檢測(cè)含量為0.65%。
（2）將3805Kg濾液以20m/h的速度通過(guò)734鈉型樹(shù)脂，脫去雜質(zhì)。
（3）用0.15mol/LNaOH以18m/h的速度洗脫下來(lái)，得到含量為3.36%春雷霉素溶液700Kg，pH=7.4。
（3）用0.15mol鹽酸將pH調(diào)整至3.5，采用孔徑1納米，截留分子量為150-300納濾膜濃縮，濃縮至502Kg時(shí)，流速降低至起始流速的40%，加入電導(dǎo)率小于9.8μS/cm純水494Kg繼續(xù)濃縮，如此反復(fù)三次，經(jīng)檢測(cè)，含量8.50%，固形物含量10.55%，NaCl含量0.047%，停機(jī)，得到濃縮液274Kg。
向該濃縮液中加入1.00Kg苯甲酸鈉，加入56.41Kg電導(dǎo)率小于9.8μS/cm純水，加入1.3Kg10mol/L濃鹽酸，得到7%春雷霉素水劑332.71Kg，藥液pH2.8。
盡管通過(guò)參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明的精神和范圍。