穩(wěn)定的聚維酮-碘組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了包含PVP-I的組合物，以及這樣的組合物的制備方法，其提供PVP-I制劑(包括包含PVP-I和一種或多種另外的組分的制劑)的可靠的穩(wěn)定性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】穩(wěn)定的聚維酮-碘組合物
【背景技術(shù)】
[0001]聚維酮-碘(“PVP-1”)具有多種用途，包括治療燒傷和不同的皮膚損傷(例如，褥瘡和腿部潰瘍)。在某些制劑中，其可用于治療耳部、口和咽喉的炎癥、以及陰道炎。PVP-1在預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染中用于皮膚消毒處理，特別是在比如插入外周導(dǎo)管、治療出口部位感染的侵入性操作之前。
[0002]PVP-1有效地抗多種微生物，包括細(xì)菌、病毒和真菌。使用PVP-1可以避開(kāi)較多傳統(tǒng)抗生素所遭遇的問(wèn)題，比如抗生素耐藥性和化合物變化性(versatility)的問(wèn)題。例如，中耳炎(中耳感染)發(fā)生在鼓膜和內(nèi)耳之間的區(qū)域(包括耳咽管)。耳部感染(特別是在兒童中)是許多因?yàn)榭股啬退幮约?xì)菌和抗生素-耐藥性微生物而變得難于使用傳統(tǒng)抗生素藥物治療的疾病之一。大多數(shù)中耳炎的病例是由例如以下一些主要的病原體之一引起的:肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或綠膿桿菌。PVP-1可有效地抵抗這些生物體，并且在一個(gè)實(shí)例中，可用于治療其中鼓膜破裂(breeched)或受損的中耳炎病例，以使PVP-1溶液滲透。
[0003]然而，PVP-1溶液有時(shí)缺乏可預(yù)測(cè)的穩(wěn)定性。而且，PVP-1與其它組分的組合已經(jīng)有文獻(xiàn)記載使PVP-1不可預(yù)期地不穩(wěn)定。例如，PVP-1可用于治療眼科病癥。在U.S.專(zhuān)利7，767，217中，表明在某些特定條件下，地塞米松可以與PVP-1組合形成一種有效的抗微生物-類(lèi)固醇藥物組合物。然而，還表明組合PVP-1 (或碘)與類(lèi)固醇的大多數(shù)制劑具有不穩(wěn)定性，部分是由于碘與類(lèi)固醇的反應(yīng)性引起。實(shí)際上，U.S.專(zhuān)利3，886，268證實(shí)了類(lèi)固醇-碘組合的公知的不穩(wěn)定性。
[0004]發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的聚維酮-碘(PVP-1)，其中在制備該組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在制備該組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。
[0005]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1和至少一種選自氨芬酸、溴芬酸、富馬酸酮替芬、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬鈉、酮咯酸(ketorlac)、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞來(lái)考昔、萘普生、羅非考昔、及其組合和其鹽的非留體抗炎劑(NSAID)的混合物，其中在混合NSAID和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在混合NSAID和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。
[0006]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1和至少一種選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍(f luromethalone acetate)、氟米龍醇(f luromethalone alcohol)、依碳酸氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲輕松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍(rimexolone)、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽的類(lèi)固醇的混合物，其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。
[0007]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1和至少一種選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲輕松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽的類(lèi)固醇的混合物，其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%，進(jìn)一步地其中，在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，類(lèi)固醇的濃度是類(lèi)固醇初始濃度的至少90%。[0008]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種用于治療患有耳部感染的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括用本文公開(kāi)的組合物接觸哺乳動(dòng)物的耳部。
[0009]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量°/c^^PVP-1，其中在制備該組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在制備該組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
[0010]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1和至少一種選自氨芬酸、溴芬酸、富馬酸酮替芬、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬鈉、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞來(lái)考昔、萘普生、羅非考昔、及其組合和其鹽的NSAID的混合物，其中在混合NSAID和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在混合NSAID和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
[0011]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1和至少一種選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲輕松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽的類(lèi)固醇的混合物，其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
[0012]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1和至少一種選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽的類(lèi)固醇的混合物，其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，進(jìn)一步地其中，在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，類(lèi)固醇的濃度是類(lèi)固醇初始濃度的至少90%。[0013]在一個(gè)實(shí)施方案中，一種治療眼病癥或至少一個(gè)眼組織的微生物感染的方法包括向所述眼睛給藥單或多劑量的本文公開(kāi)的組合物的步驟。
[0014]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥至眼睛、有效地用于治療和/或預(yù)防至少一個(gè)眼組織的微生物感染或病癥的眼用組合物，其包含初始濃度為約0.4重量％至約
1.0重量％的PVP-1和至少一種選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽的類(lèi)固醇的混合物，其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。
[0015]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥至眼睛、有效地用于治療和/或預(yù)防至少一個(gè)眼組織的微生物感染或病癥的眼用組合物，其包含初始濃度為約0.1重量％至約
0.6重量％的PVP-1和至少一種選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽的類(lèi)固醇的混合物，其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
[0016]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1，其中在制備所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度在PVP-1初始濃度的約2%至約3%之內(nèi)，并且在制備所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度在制備所述組合物之后一個(gè)月時(shí)PVP-1濃度的約2%至約3%之內(nèi)。
[0017]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1，其中在制備所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度比PVP-1的初始濃度低約5%至約10%，并且在制備所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度在制備所述組合物之后一個(gè)月時(shí)PVP-1濃度的約1%之內(nèi)。
[0018]發(fā)明詳述
眾所周知碘(包括PVP-1的制劑)可以與多種物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使得碘在溶液中不穩(wěn)定。如U.S.專(zhuān)利N0.5，126，127 (其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考)中所示，PVP-1溶液已被包裝用于醫(yī)學(xué)用途，例如包裝在軟塑料瓶子或容器中，其可用于多種醫(yī)學(xué)目的。然而，采用這樣包裝的碘伏溶液面臨的一個(gè)問(wèn)題是元素碘(平衡碘)會(huì)經(jīng)由包裝本身濾出。在過(guò)去，這會(huì)導(dǎo)致包裝內(nèi)包含的碘伏溶液的穩(wěn)定性和藥用能力都降低，并且使得這樣的包裝難于處理，因?yàn)闉V出的元素碘導(dǎo)致染色和在某些情況下的滲漏。與將這樣的PVP-1溶液包裝在軟塑料瓶或容器中有關(guān)的問(wèn)題已經(jīng)通過(guò)加入其它穩(wěn)定劑或碘供給物質(zhì)比如碘酸鹽(如在U.S.專(zhuān)利N0.4，113，857中公開(kāi)的)和使用碘化物鹽(如在U.S.專(zhuān)利N0.4，996，048中公開(kāi)的)而克服。然而，加入不需要的組分是不期望的，有時(shí)會(huì)造成不期望的副作用和增加產(chǎn)品成本。
[0019]雖然已知PVP-1溶液發(fā)揮殺微生物活性，但是使PVP-1溶液穩(wěn)定以用于多種用途(例如，眼科用途)卻可能成問(wèn)題。而且，考慮到與稀PVP-1溶液有關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題，很難提供用于稀釋PVP-1溶液的可接受的劑型，比如用于眼科用途。例如，當(dāng)該溶液將用作眼用制劑時(shí)，向PVP-1溶液中引入供給物質(zhì)比如碘酸鹽被認(rèn)為是不期望的，因?yàn)橐阎馑猁}和碘化物對(duì)于視網(wǎng)膜的色素上皮具有刺激性和毒性。因此，經(jīng)由加入例如碘化鉀和/或碘酸鉀而穩(wěn)定的PVP-1溶液不能用作眼用制劑。
[0020]而且，包含PVP-1和類(lèi)固醇的組合物可因?yàn)榈夂皖?lèi)固醇之間的反應(yīng)性而遭受不穩(wěn)定的問(wèn)題。游離碘與-OH、-SH和--NH官能團(tuán)反應(yīng)的親和力在文獻(xiàn)中有充分描述，并且形成含碘溶液的抗微生物活性的基礎(chǔ)(Rackur H.J.Hosp.1nfect., 1985; 6: 13-23，和其中的參考文獻(xiàn))。例如地塞米松，(9-氟-11 β，17，21-三羥基-16 α-甲基孕-1,4-二烯-3，20- 二酮)，在第11、17和21位包含三個(gè)這樣的部分(一OH)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將推斷出這些羥基易于通過(guò)上述PVP-1.2的溶液平衡反應(yīng)中產(chǎn)生的游離碘發(fā)生共價(jià)取代反應(yīng)。
[0021]本文公開(kāi)的組合物和方法提供PVP-1制劑(包括包含PVP-1和一種或多種另外的組分的制劑)的可靠的穩(wěn)定性。本文涵蓋的PVP-1組合物的穩(wěn)定性特征在本文中稱(chēng)為“穩(wěn)定性特性”。
[0022]在一個(gè)方面，本文公開(kāi)的PVP-1組合物通過(guò)多相降解機(jī)制表現(xiàn)出穩(wěn)定性。在另一個(gè)方面，本文公開(kāi)的PVP-1組合物相對(duì)于該組合物制備的時(shí)間通過(guò)多相降解機(jī)制表現(xiàn)出穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1組合物通過(guò)雙相降解模式表現(xiàn)出穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，在第一相中PVP-1以第一速率降解，接著為第二相，其中與第一相期間的降解速率相t匕，PVP-1降解得更慢。
[0023]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定性”指PVP-1的降解。PVP-1的降解尤其包括(除了其它方面之外)碘從PVP-1損失。
[0024]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“相容性”指物質(zhì)與PVP-1共存在于組合物中而不被PVP-1氧化的能力。
[0025]在一個(gè)方面，根據(jù)PVP-1組合物的初始濃度，PVP-1組合物通過(guò)獨(dú)特的雙相降解模式表現(xiàn)出穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1在第一相中的降解速率、PVP-1在第二相中的降解速率、及PVP-1在第一和第二相中的相對(duì)降解速率都可以不同，基于初始濃度彼此獨(dú)立或彼此相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1組合物的穩(wěn)定性特性可受到向該組合物中加入或從該組合物中除去的任何另外的組分的影響。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1組合物的穩(wěn)定性特性可受到組合物中任何另外的組分的濃度的影響。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1組合物的穩(wěn)定性特性可受到以下一種或多種操作的影響:攪拌、攪動(dòng)、施加熱、冷卻該組合物或調(diào)節(jié)該組合物的物理或化學(xué)參數(shù)。
[0026]鉬合物
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1的組合物，其中在制備所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在制備所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度`是PVP-1初始濃度的至少96%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)包含初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1的組合物，其中在制備所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在制備所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
[0027]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含NSAID。
[0028]在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含類(lèi)固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，類(lèi)固醇的濃度是類(lèi)固醇初始濃度的至少 90%O
[0029]本文公開(kāi)的組合物可用于局部給藥，包括，但不限于施用至眼睛、皮膚、耳朵、鼻道、竇和陰道。
[0030]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為約0.001%至約0.75%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.005%至0.7%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.01%至0.65%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.05%至0.6%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.1%至0.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.1%至0.4%的PVP-1，并且在又一個(gè)實(shí)施方案中，包含濃度范圍為0.1%至0.3%的PVP-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為約0.1%至約0.25%、約0.1%至約0.2%和約0.1%至約0.15%的PVP-1。
[0031]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為約0.3%至約12.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.4%至12.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.5%至12.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.6%至12.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.7%至12.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.8%至12.5%的PVP-1，并且在又一個(gè)實(shí)施方案中，包含濃度范圍為0.9%至12.5%的PVP-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為約1.0%至約12.5%、約2.0%至約12.5%、約3.0%至約12.5%、約4.0%至約12.5%、約 5.0% 至約 12.5%、約 7.5% 至約 12.5%、及約 10.0% 至約 12.5% 的 PVP-1。
[0032]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為約0.001%至約12.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.01%至10.0%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.05%至7.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.1%至5.0%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為0.1%至2.5%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中 ，組合物包含濃度范圍為0.2%至1.5%的PVP-1，并且在又一個(gè)實(shí)施方案中，包含濃度范圍為0.3%至1.0%的PVP-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度范圍為約0.2%至約2.0%、約0.3%至約1.5%、約0.36%至約1.0%、及約0.4%至約0.75%的PVP-1。
[0033]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度為約0.001%、約0.005%、約0.01%、約0.05%、約 0.1%、約 0.2%、約 0.3%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 1.0%、約
2.5%、約5%、約7.5%、約10%或約12.5%的PVP-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度為
0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、
2.5%、5%、7.5%、10.0%或12.5%的聚維酮-碘PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度為約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度為約2%或更低、約3%或更低、約4%或更低、約5%或更低、約6%或更低、約7%或更低、約8%或更低、約9%或更低或約10%或更低的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度為約0.1%或更高、約0.2%或更高、約0.3%或更高、約0.4%或更高、約0.5%或更高、約0.6%或更高、約0.7%或更高、約0.8%或更高、約0.9%或更高、1%或更高、約2%或更高、約3%或更高、約4%或更高、約5%或更高、約6%或更高、約7%或更高、約8%或更高、約9%或更高、或約10%或更高的PVP-1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含濃度為 0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0% 或 10.0% 的 PVP-1 ?
[0034]本文公開(kāi)的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種另外的組分。
[0035]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物包含PVP-1和類(lèi)固醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物為藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物為眼用組合物。
[0036]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可進(jìn)一步包含一種或多種類(lèi)固醇。類(lèi)固醇包括，但不限于，地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其任意組合。類(lèi)固醇可以使用任何形式，并且以多種修飾的形式比如乙酸鹽形式和磷酸鈉形式、鈉鹽等使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用類(lèi)固醇的可藥用鹽。
[0037]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種非留體抗炎化合物(NSAIDS)。NSAIDS包括，但不限于，氨芬酸、溴芬酸、富馬酸酮替芬、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬鈉、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞來(lái)考昔、萘普生、羅非考昔、或其衍生物或其組合。本文還考慮NSAIDS的可藥用鹽。 [0038]在一個(gè)實(shí)施方案中，類(lèi)固醇和/或NSAID在組合物中的存在水平為約0.001%至約10%。在一個(gè)實(shí)施方案中，類(lèi)固醇和/或NSAID在組合物或制劑中的存在水平為0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、
0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、
0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9% 或 2.0%。在一個(gè)實(shí)施方案中，類(lèi)固醇和/或NSAID在組合物或制劑中的存在水平為約0.001%、約0.002%、約0.003%、約 0.004%、約 0.005%、約 0.006%、約 0.007%、約 0.008%、約 0.009%、約 0.01%、約 0.02%、約
0.03%、約 0.04%、約 0.05%、約 0.06%、約 0.07%、約 0.08%、約 0.09%、約 0.1%、約 0.2%、約 0.3%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 1.0%、約 1.1%、約 1.2%、約 1.3%、約
1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%或約2.0%。在一個(gè)實(shí)施方案中，類(lèi)固醇和/或NSAID在組合物或制劑中的存在水平為約0.001%或更低、約0.002%或更低、約0.003%或更低、約0.004%或更低、約0.005%或更低、約0.006%或更低、約0.007%或更低、約0.008%或更低、約0.009%或更低、約0.01%或更低、約0.02%或更低、約0.03%或更低、約0.04%或更低、約0.05%或更低、約0.06%或更低、約0.07%或更低、約0.08%或更低、約0.09%或更低、約0.1%或更低、約0.2%或更低、約0.3%或更低、約0.4%或更低、約0.5%或更低、約
0.6%或更低、約0.7%或更低、約0.8%或更低、約0.9%或更低、約1.0%或更低、約1.1%或更低、約1.2%或更低、約1.3%或更低、約1.4%或更低、約1.5%或更低、約1.6%或更低、約
1.7%或更低、約1.8%或更低、約1.9%或更低、或約2.0%或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，類(lèi)固醇和/或NSAID在組合物或制劑中的存在水平為約0.001%或更高、約0.002%或更高、約
0.003%或更高、約0.004%或更高、約0.005%或更高、約0.006%或更高、約0.007%或更高、約0.008%或更高、約0.009%或更高、約0.01%或更高、約0.02%或更高、約0.03%或更高、約0.04%或更高、約0.05%或更高、約0.06%或更高、約0.07%或更高、約0.08%或更高、約
0.09%或更高、約0.1%或更高、約0.2%或更高、約0.3%或更高、約0.4%或更高、約0.5%或更高、約0.6%或更高、約0.7%或更高、約0.8%或更高、約0.9%或更高、約1.0%或更高、約
1.1%或更高、約1.2%或更高、約1.3%或更高、約1.4%或更高、約1.5%或更高、約1.6%或更高、約1.7%或更高、約1.8%或更高、約1.9%或更高、或約2.0%或更高。
[0039]本文公開(kāi)的組合物可以以在合適的眼用媒介物中的溶液、懸浮液、乳劑(分散體)、凝膠劑、乳膏劑或軟膏劑的形式給藥。在用于局部給藥比如局部給藥至眼睛的本發(fā)明組合物的任一個(gè)中，該混合物優(yōu)選配制為pH 3.5至6.5的水溶液。優(yōu)選地，將pH調(diào)節(jié)至4至5。該pH范圍可以通過(guò)向溶液中加入酸/堿來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0040]在一個(gè)實(shí)施方案中，眼用組合物可以包含任選的共溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的組分的溶解性可以通過(guò)組合物中的表面活性劑或其它合適的共溶劑來(lái)提高。這樣的共溶劑或表面活性劑包括聚山梨酯-20、-60和-80、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑(例如，Pluronic F-68、F-84 和 P-103)、環(huán)糊精、泰洛沙泊(tyloxapol)、PEG 35 蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(Myrj 52)、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑、或其組合。通常，這樣的共溶劑的存在水平為約0.01重量％至約2重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，共溶劑的存在水平為約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約 0.08%、約 0.09%、約 0.1%、約 0.2%、約 0.3%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 1.0%、約 1.1%、約 1.2%、約 1.3%、約 1.4%、約 1.5%、約 1.6%、約 1.7%、約 1.8%、約
1.9% 或約 2.0%。
[0041]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可以包含可以增加粘度的任選的試劑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員參照本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容時(shí)應(yīng)當(dāng)理解的，可能期望將粘度增加至高于單一水溶液的粘度，以便增加活性化合物的眼部吸收、減少配制制劑的變異性、減少制劑的懸浮液或乳劑中組分的物理分離和/或以其他方式改善眼用配方。這種增粘劑包括，但不限于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他試劑、或其任意組合。這樣的試劑的應(yīng)用水平通常為約
0.01重量％至約2重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的任選的試劑的存在量為約0.01%、約 0.02%、約 0.03%、約 0.04%、約 0.05%、約 0.06%、約 0.07%、約 0.08%、約 0.09%、約 0.1%、約 0.2%、約 0.3%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 1.0%、約 1.1%、約
1.2%、約 1.3%、約 1.4%、約 1.5%、約 1.6%、約 1.7%、約 1.8%、約 1.9% 或約 2.0%。
[0042]在另一個(gè)方面，組合物可以包含生物粘附劑，以便增加在生物基質(zhì)上藥物梯度的保留時(shí)間。生物粘附劑包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黃原膠、刺槐豆膠、阿拉伯樹(shù)膠(acacia gum)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、果膠、明膠、卡波姆、聚乙烯醇、結(jié)冷膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑，或其任意組合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含粘彈性試劑，比如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、葡聚糖、硫酸軟骨素及其鹽、和透明質(zhì)酸及其鹽。
[0043]本文公開(kāi)的組合物可以是經(jīng)緩沖或非緩沖的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，何時(shí)PVP-1組合物可能需要緩沖，或者何時(shí)經(jīng)緩沖的PVP-1組合物將有利于該使用方法。
[0044]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可以基本上由PVP-1組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可以基本上由PVP-1和一種或多種類(lèi)固醇組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可以基本上由PVP-1和一種或多種NSAIDS組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可以基本上由PVP-1和一種或多種類(lèi)固醇及一種或多種NSAIDS組成。在一個(gè)方面，基本上由PVP-1、PVP-1加一種或多種類(lèi)固醇、PVP-1加一種或多種NSAIDS、或PVP-1加一種或多種類(lèi)固醇和一種或多種NSAIDS組成的組合物不包含任何顯著(materially)影響該組合物的基本特性和新特性的其它組分。在另一個(gè)方面，基本上由PVP-1、PVP-1加一種或多種類(lèi)固醇、PVP-1加一種或多種NSAIDS、或PVP-1加一種或多種類(lèi)固醇和一種或多種NSAIDS組成的組合物不包含任何顯著影響該組合物的使用方法的基本特性和新特性的其它組分。在又一個(gè)方面，基本上由PVP-1、PVP-1加一種或多種類(lèi)固醇、PVP-1加一種或多種NSAIDS、或PVP-1加一種或多種類(lèi)固醇和一種或多種NSAIDS組成的組合物不包含任何顯著影響該組合物的基本特性和新特性、但可能影響該組合物的使用方法的其它組分，使得該組合物可對(duì)個(gè)體具有相同的基本作用，但是該組合物可以提供一種或多種更少的副作用、更輕微的副作用、增加功效、降低毒性、更快速地治療不利的健康狀況、更完全地治療不利的健康狀況、及能夠與一種或多種其它組合物一起使用或給藥該組合物。
[0045]應(yīng)當(dāng)理解，在加入一種或多種本文指定的組分之后，組合物的其余部分可以是水或其它合適的溶劑或載體。除了本文指定的一種或多種組分之外，也可以包含制備合適的藥物組合物所需的其它組分。
[0046]方法 在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可用于制備和用作藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可用于制備和用作除了藥物組合物之外的組合物。
[0047]本文公開(kāi)一種用于治療眼病癥或至少一個(gè)眼組織的微生物感染的方法，包括向眼睛給藥單或多劑量的本文公開(kāi)的組合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可用于制備和用作眼用組合物。在一個(gè)方面，本發(fā)明的組合物可用于治療結(jié)膜和角膜感染。在另一個(gè)方面，聚維酮-碘的廣譜抗微生物活性能夠使本發(fā)明的組合物用于治療由分支桿菌、病毒、真菌和阿米巴原蟲(chóng)引起的眼結(jié)膜或角膜感染。另外，所述組合物可用于預(yù)防從眼科手術(shù)恢復(fù)的患者的感染。
[0048]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供適于局部給藥至眼睛、有效地治療和/或預(yù)防至少一個(gè)眼組織的微生物感染或病癥的眼用組合物。預(yù)防可以是例如預(yù)防手術(shù)后感染、預(yù)防新生兒出生后的感染和預(yù)防偶然接觸污染物質(zhì)后感染。偶然接觸污染物質(zhì)可能在例如手術(shù)期間或通過(guò)密切接觸受污染的家庭成員或同事而發(fā)生。
[0049]在一個(gè)實(shí)施方案中，眼用組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種的(I)滲透促進(jìn)劑，其增強(qiáng)聚維酮-碘滲透到眼組織(這可以是局部麻醉劑)，(2)共溶劑或非離子表面試劑-表面活性劑，其可以為例如約0.01重量％至2重量％ ； (3)增粘劑，其可以為例如約0.01重量％至2重量％ ;和⑷合適的眼用媒介物。
[0050]該眼用組合物可以為溶液、懸浮液、乳劑、制劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠或控釋/緩釋媒介物的形式。作為非限制性實(shí)例，該組合物可以為隱形眼鏡溶液、洗眼液、眼藥水等形式。
[0051]在一個(gè)方面，可以使用眼用組合物治療和/或預(yù)防微生物感染。微生物可以是細(xì)菌、病毒、真菌、或阿米巴原蟲(chóng)、寄生蟲(chóng)、或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌可以是分支桿菌。
[0052]在一個(gè)方面，眼用組合物可用于治療病癥，比如但不限于，結(jié)膜炎、角膜擦傷、潰瘍性感染性角膜炎、上皮角膜炎、基質(zhì)性角膜炎、皰疹病毒相關(guān)性角膜炎、眼表面異常(ocularsurface irregularity)、淚液不足、干眼綜合征、瞼板腺功能障礙、瞼緣炎和葡萄膜炎。在另一個(gè)方面，眼用組合物可用于預(yù)防病癥，比如結(jié)膜炎、角膜擦傷、潰瘍性感染性角膜炎、上皮角膜炎、基質(zhì)性角膜炎、皰疹病毒相關(guān)性角膜炎、眼表面異常、淚液不足、干眼綜合征、瞼板腺功能障礙、瞼緣炎和葡萄膜炎。
[0053]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防眼病癥或至少一個(gè)眼組織的微生物感染的方法，其包括向眼睛給藥單或多劑量的上述眼用組合物的步驟。所述眼病癥可以是例如至少一個(gè)眼組織的微生物感染、結(jié)膜炎、角膜擦傷、潰瘍性感染性角膜炎、上皮角膜炎、基質(zhì)性角膜炎、皰疹病毒相關(guān)性角膜炎、眼表面異常、淚液不足、干眼綜合征、瞼板腺功能障礙和瞼緣炎。微生物可以是細(xì)菌(例如分支桿菌)、病毒、真菌或阿米巴原蟲(chóng)。
[0054]在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥于個(gè)體的劑量體積可以為約10微升至約200微升，在另一個(gè)實(shí)施方案中，為約20微升至100微升，在另一個(gè)實(shí)施方案中，為約50微升至約80微升，或每只眼睛約1滴。一只眼睛可以添加兩滴或更多滴。眼部治療可根據(jù)需要獲得的期望結(jié)果通過(guò)添加一滴本文公開(kāi)的組合物，或者添加兩滴或更多滴而實(shí)現(xiàn)。
[0055]在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以是每天1次至24次。在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以是每天I次至48次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以是每天2次至24次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以是每天2次至4次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以是每天2次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以是每天一次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以沒(méi)有每天一次那么頻繁。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以視需要或期望的治療性治療而定。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率可以是每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、48 或96 次。
[0056]在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)用本文公開(kāi)的組合物接觸組織而將該組合物用于預(yù)防和/或治療非眼部組織。
[0057]本文還公開(kāi)了一種治療患有耳部感染的哺乳動(dòng)物的方法，其包括用如本文公開(kāi)的組合物接觸哺乳動(dòng)物的耳部。在一個(gè)方面，局部的耳部藥物通常不能穿透鼓膜，因此限制了其效用和功效。然而，在復(fù)發(fā)性中耳炎的病例中，醫(yī)師通常將通風(fēng)管放置穿過(guò)鼓膜以降低中耳內(nèi)累積的壓力，并且使中耳空間“變干”。該中耳空間再次被感染相當(dāng)常見(jiàn)，且因?yàn)橹萌胪L(fēng)管，局部制劑可以到達(dá)中耳感染處。其中局部施用藥物可以到達(dá)中耳的另一個(gè)非限制性實(shí)例是慢性化膿性中耳炎，其中長(zhǎng)期的耳部感染導(dǎo)致鼓膜穿孔。在諸如這些的臨床病況中，可以采用局部藥物治療潛在的中耳感染。作為另一個(gè)非限制性實(shí)例，可以采用局部藥物治療其它臨床病況。在一個(gè)實(shí)施方案中，在其中鼓膜完整且感染僅位于鼓膜外部的外耳炎病例中，局部藥物已證實(shí)具有臨床效用且被廣泛使用。
[0058]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)了一種使用局部藥物組合物以治療和減輕耳部癥狀，包括，但不限于內(nèi)耳炎、中耳炎和外耳炎(急性和慢性?xún)烧?的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含有效降低引起感染的微生物的生長(zhǎng)的量的PVP-1及其可藥用載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1在耳用組合物中的存在范圍為約0.1%-10%、約0.5%-5%、或約1%至約3%。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1在耳用組合物中的存在范圍為約2%。其它合適的PVP-1濃度在本文其它部分描述。在一個(gè)實(shí)施方案中，耳用組合物可以另外包含類(lèi)固醇，比如但不限于地塞米松。[0059]治療哺乳動(dòng)物耳部感染的方法使用本文公開(kāi)的化合物。在用于局部給藥的組合物中，該混合物優(yōu)選配制成pH為3.5至6.5的水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，將pH調(diào)節(jié)為4至
5。該pH范圍可以通過(guò)在該組合物中加入合適的酸/堿來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0060]在使用本文公開(kāi)的化合物治療哺乳動(dòng)物的耳部感染的方法中，局部組合物可以包含一種或多種賦形劑、抗微生物劑、防腐劑、共溶劑、表面活性劑、粘度劑和/或生物粘附劑，如本文其它部分詳細(xì)闡述的。在一個(gè)實(shí)施方案中，耳用藥物制劑是部分含醇的制劑。在一個(gè)方面，耳用組合物是醋酸鋅組合物。在另一個(gè)方面，耳用組合物是乙酸組合物。
[0061]如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，在制劑中加入一定百分?jǐn)?shù)的醇將有助于該組分(包括類(lèi)固醇和PVP-1)的溶解度。該醇組分也可充當(dāng)該制劑所施用表面的脫水組分。本發(fā)明所用的醇在其中包括甲醇、乙醇和異丙醇。
[0062]在其它實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物和方法可用于治療身體的其它部分，包括鼻道、竇、皮膚和陰道。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物和方法可用于治療身體的外部。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1在用于治療身體的其他部分的組合物中的存在范圍為約
0.1%-12.5%或約1%至約10%。其它合適的PVP-1濃度在本文其它部分描述。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療身體的其他部分的組合物可以另外包含類(lèi)固醇，比如但不限于地塞米松。
[0063]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物和方法可用于治療人類(lèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述人類(lèi)為成年人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述人類(lèi)為兒童。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物和方法為兒科組合物和兒科治療方法。在一個(gè)方面，兒科組合物包含濃度適用于治療兒童的組分(包括PVP-1)。作為一個(gè)非限制性實(shí)例，兒科組合物可以包含與用于成年人的相似的組合物相比，較低濃度的PVP-1、類(lèi)固醇或NSAID。在一個(gè)實(shí)施方案中，在兒科組合物中使用NSAID代替類(lèi)固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于兒科治療的方法，包括使用包含濃度適用于治療兒童的組分(包括PVP-1)的組合物治療患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的濃度低于可用于治療成年人的相`同組分的濃度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于兒科治療的方法，包括使用包含PVP-1和NSAID的組合物治療患者。
[0064]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)了一種制備包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1的組合物的方法，其中在制備該組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在制備該組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)一種制備包含初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1的組合物的方法，其中在制備所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在制備所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
[0065]在一個(gè)實(shí)施方案中，制備根據(jù)本文公開(kāi)的PVP-1組合物的方法進(jìn)一步包括加入一種或多種類(lèi)固醇，所述類(lèi)固醇包括但不限于地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其任意組合。類(lèi)固醇可以使用任何形式，并且以多種修飾的形式比如乙酸鹽形式和磷酸鈉形式、鈉鹽等使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以在制備方法中使用類(lèi)固醇的可藥用鹽。
[0066]在一個(gè)實(shí)施方案中，制備根據(jù)本文公開(kāi)的PVP-1組合物的方法進(jìn)一步包括加入一種或多種NSAIDS，所述NSAIDS包括，但不限于氨芬酸、溴芬酸、富馬酸酮替芬、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬鈉、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞來(lái)考昔、萘普生、羅非考昔、或其衍生物或其組合。本文還考慮NSAIDS的可藥用鹽。
[0067]在另一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1組合物的制備方法進(jìn)一步包括加入一種或多種制備合適的藥物組合物所需的一種或多種組分。在本文其它部分描述的這樣的組分包括，但不限于生物粘附劑和賦形劑，以及將該組合物制備成溶液、懸浮液、乳劑(分散體)、凝膠、乳膏劑或軟膏劑或其它給藥形式所需的組分。
[0068]在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1組合物的制備方法包括在使用之前將制備的組合物儲(chǔ)存一段時(shí)間，以使其發(fā)生穩(wěn)定作用和/或降解。在一個(gè)實(shí)施方案中，將制備的組合物在使用之前儲(chǔ)存約I小時(shí)、約2小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、約6小時(shí)、約12小時(shí)、約18小時(shí)、或約24小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將制備的組合物在使用之前儲(chǔ)存約I天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、或約7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，將制備的組合物在使用之前儲(chǔ)存約I周、約2周、約3周、約4周、約5周、約6周、約7周、或約8周。在一個(gè)實(shí)施方案中，將制備的組合物在使用之前儲(chǔ)存約I個(gè)月、約2個(gè)月、約3個(gè)月、約4個(gè)月、約5個(gè)月、約6個(gè)月、約9個(gè)月、或約12個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該儲(chǔ)存伴隨有攪動(dòng)和/或攪拌該組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該儲(chǔ)存伴隨有向該組合物施加熱。
[0069]通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到基于本發(fā)明特征的變化都在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技術(shù)范圍之內(nèi)，并且本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)受限于實(shí)施例。為了適當(dāng)?shù)卮_定本發(fā)明的范圍，有關(guān)的當(dāng)事人應(yīng)當(dāng)考慮本文的權(quán)利要求及其任何等同物。本文引用的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容在此并入作為參考。
[0070]實(shí)施例
實(shí)施例1:0.4% PVP-1纟目合物的穩(wěn)定件
將幾個(gè)0.4% PVP-1的制劑在25°C下儲(chǔ)存一個(gè)月、三個(gè)月和六個(gè)月。在一個(gè)月之后，該0.4% PVP-1制劑保留初始PVP-1濃度的93.75%。在三個(gè)月之后，該0.4% PVP-1制劑保留初始PVP-1濃度的93.27%。在六個(gè)月之后，該0.4% PVP-1制劑保留初始PVP-1濃度的93.22%。
[0071]實(shí)施例2:1.0% PVP-1纟目合物的穩(wěn)定件
將幾個(gè)1.0% PVP-1的制劑在25°C下儲(chǔ)存一個(gè)月、三個(gè)月和六個(gè)月。在一個(gè)月之后，該
1.0%PVP-1制劑保留初始PVP-1濃度的98.0%。在三個(gè)月之后，該1.0% PVP-1制劑保留初始PVP-1濃度的97.0%。在六個(gè)月之后，該1.0%PVP-1制劑保留初始PVP-1濃度的96.0%。
[0072]實(shí)施例3:在地寒米松存在下PVP-1的穩(wěn)定性
將幾個(gè)PVP-1的制劑在不同溫度下儲(chǔ)存一個(gè)月、三個(gè)月、六個(gè)月和十二個(gè)月。結(jié)果顯示在表1中。將制備該組合物時(shí)PVP-1的初始濃度表示為100%。將各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的濃度以初始濃度的百分?jǐn)?shù)給出。制劑A:0.1%地塞米松+ 0.4% PVP-1 ;制劑8:0.1%地塞米松+ 0.48%PVP-1 ;制劑 C:0.1% 地塞米松 + 0.6% PVP-1 ;制劑 D:0.1% 地塞米松 + 1.0% PVP-1 ο
[0073]表1:在地塞米松存在下PVP-1的穩(wěn)定性
【權(quán)利要求】
1.適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的聚維酮-碘(PVP-1)，其中在制備該組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在制備該組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。
2.適于局部給藥的組合物，其包含下述的混合物: a)初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1 ;和 b)至少一種非留體抗炎劑(NSAID)，其選自氨芬酸、溴芬酸、富馬酸酮替芬、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬鈉、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞來(lái)考昔、萘普生、羅非考昔、及其組合和其鹽， 其中在混合NSAID和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在混合NSAID和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。
3.適于局部給藥的組合物，其包含下述的混合物: a)初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1 ;和 b)至少一種類(lèi)固醇，其選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽； 其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。
4.適于局部給藥的組合物，`其包含下述的混合物: a)初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1 ;和 b)至少一種類(lèi)固醇，其選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽； 其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%，進(jìn)一步地其中，在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，類(lèi)固醇的濃度是類(lèi)固醇初始濃度的至少90%。
5.治療患有耳部感染的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)的組合物接觸哺乳動(dòng)物的耳部。
6.適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1，其中在制備該組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在制備該組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
7.適于局部給藥的組合物，其包含下述的混合物: a)初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1 ;和 b)至少一種NSAID，其選自氨芬酸、溴芬酸、富馬酸酮替芬、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬鈉、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞來(lái)考昔、萘普生、羅非考昔、及其組合和其鹽，其中在混合NSAID和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在混合NSAID和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
8.適于局部給藥的組合物，其包含下述的混合物: a)初始濃度為約0.0Ol重量％至約0.6重量％的PVP-1 ;和 b)至少一種類(lèi)固醇，其選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽； 其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
9.適于局部給藥的組合物，其包含下述的混合物: a)初始濃度為約0.001重量％至約0.6重量％的PVP-1 ;和 b)至少一種類(lèi)固醇，其選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽； 其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，進(jìn)一步地其中，在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，類(lèi)固醇的濃度是類(lèi)固醇初始濃度的至少90%。
10.治療眼病癥或至少一個(gè)眼組織的微生物感染的方法，其包括向所述眼睛給藥單或多劑量的權(quán)利要求6-9中一項(xiàng)的組合物的步驟。
11.適于局部給藥至眼睛、有效地用于治療和/或預(yù)防至少一個(gè)眼組織的微生物感染或病癥的眼用組合物，其包含下述的混合物: a)初始濃度為約0.4重量％至約1.0重量％的PVP-1 ;和 b)至少一種類(lèi)固醇，其選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽； 其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少98%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少96%。
12.適于局部給藥至眼睛、有效地用于治療和/或預(yù)防至少一個(gè)眼組織的微生物感染或病癥的眼用組合物，其包含下述的混合物: a)初始濃度為約0.1重量％至約0.6重量％的PVP-1 ;和 b)至少一種類(lèi)固醇，其選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、依碳酸氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、二氟潑尼酯、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、及其組合和其鹽； 其中在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%，并且在混合類(lèi)固醇和PVP-1以形成所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度是PVP-1初始濃度的至少93%。
13.適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.4重量％至約12.5重量％的PVP-1，其中在制備所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度在PVP-1初始濃度的約2%至約3%之內(nèi)，并且在制備所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度在制備所述組合物之后一個(gè)月時(shí)PVP-1濃度的約2%至約3%之內(nèi)。
14.適于局部給藥的組合物，其包含初始濃度為約0.0Ol重量％至約0.6重量％的PVP-1，其中在制備所述組合物后的一個(gè)月之后，PVP-1的濃度比PVP-1的初始濃度低約5%至約10%，并且在制備所述組合物后的六個(gè)月之后，PVP-1的濃度在制備所述組合物之后一個(gè)月時(shí)PVP-1濃 度的約1%之內(nèi)。
【文檔編號(hào)】A01N29/00GK103889218SQ201280049825
【公開(kāi)日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月16日
【發(fā)明者】J.卡普里奧蒂, B.梁, C.M.桑森, J.斯泰恩, M.韋澤 申請(qǐng)人:前瞻生物治療公司