專利名稱：新的三環(huán)化合物的制作方法
新的三環(huán)化合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求以下優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)日為2009年12月I日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/265，563，申請(qǐng)日為2010年7月14日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/364，116，其內(nèi)容被結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供了新一類的化合物，含有這樣的化合物的藥物組合物和使用這樣的化合物用于治療或預(yù)防下述疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙是與異常的或反常的激酶活性有關(guān)的疾病或障礙，特別地涉及 Jakl，Jak2，Jak3，Tyk2，KDR, Flt_3，CDK2，CDK4，TANK,Trk, FAK, Abl，Bcr-Abl, cMet, b-RAF, FGFR3, c-kit, PDGF-R, Syk, PKC 激酶或 Aurora 激酶的異常激活的疾病或障礙。 蛋白激酶代表了一大類的蛋白質(zhì)，其在調(diào)節(jié)各式各樣的細(xì)胞過(guò)程和維持細(xì)胞功能中起著重要作用。這些激酶的部分非限制性目錄包括非受體酪氨酸激酶，如Janus激酶類(Jakl，Jak2，Jak3 和 Tyk2);融合激酶，如 BCR-AbI，成簇黏附激酶(FAK)，F(xiàn)es，Ick 和 Syk ;受體酪氨酸激酶，如血小板衍生生長(zhǎng)因子受體激醇O3DGF-R)，干細(xì)胞因子的受體激酶，c-kit，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，c-Met，和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，F(xiàn)GFR3 ;和絲氨酸/蘇氨酸激酶如b-RAF，促分裂原活化蛋白激酶(例如MKK6)和SAPK2i3。異常的激酶活性已經(jīng)在許多疾病狀態(tài)中被觀察到，包括良性和惡性的增殖障礙以及源于免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不恰當(dāng)激活的疾病。本發(fā)明的新化合物抑制了一種或多種蛋白激酶的活性并且因此被期待可用于治療激酶-介導(dǎo)的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
在第I個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，其藥用可接受的鹽、前藥、生物活性代謝物、立體異構(gòu)體和異構(gòu)體，
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R3是-A-D-E-G，且A是鍵、任選被取代的(C1-C6)亞烷基、任選被取代的(C3-C12)環(huán)亞烷基或任選被取代的(C2-C6)亞雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R3是-A-D-E-G，且D是任選被取代的(C1-C8)亞烷基，任選被取代的(C3-Cltl)環(huán)亞烷基，任選被取代的橋接的(C5-Cltl)環(huán)亞烯基，任選被取代的(C3-Cltl)橋接的亞雜環(huán)基或任選被取代的(C2-Cltl)亞雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中，D是任選被取代的(C1-C6)亞烷基，任選被取代的(C3-C6)環(huán)亞烷基，任選被取代的雙環(huán)[2. 2. 2]辛-I-基，任選被取代的2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚烷，任選被取代的2，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷，任選被取代的八氫吡咯并[3, 4-c]吡咯，任選被取代的八氫吡咯并[3，2-b]吡啶，任選被取代的1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷，任選被取代的立方烷，任選被取代的1，4- 二噁烷-螺[4. 4]壬烷，任選被取代的2，5- 二氮雜螺[3. 5]壬烷，任選被取代的哌啶，任選被取代的哌嗪，任選被取代的吡咯烷，任選被取代的四氫呋喃或任選被取代的四氫吡喃。
5.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R3是-A-D-E-G，且E是鍵，-Re-,-Re-C(O)-Re-,-Re-O-Re-, -Re-S (O)2-Re-, -Re-N(Ra) -Re-, = N-Re-, -Re-N(Ra)C(O) -Re-, -Re-N(Ra)C(O) O-Re-,-Re-N (Ra) C (O) N (Rb) -Re-, -ReC (O) N (Ra) Re-, -Re-N (Ra) S (O) 2-Re-，-Re-S (O) 2N (Ra) -Re-，-Re-N (R
6.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R3是-A-D-E-G,且G是氫，氣，-N(Ra) (Rb),齒素，-ORa, -S (O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra) (Rb)，-N(Ra)C(O)Rb, -CF3, -S (O)2N(Ra) (Rb)，任選被取代的-(C1-C6)燒基，任選被取代的-(C3-Cltl)環(huán)燒基，任選被取代的_(C1-Cltl)雜芳基，任選被取代的-(C1-Cltl)雜環(huán)基，或任選被取代的-(C6-Cltl)芳基； 其中在含-N(Ra) (Rb)的基團(tuán)中，氮、RlP Rb可以形成環(huán)，使得-N(Ra) (Rb)是任選被取代的(C2-Cltl)雜環(huán)基或任選被取代的(C1-Cltl)雜芳基，其通過(guò)氮連接； Ra獨(dú)立地是氫，CN,任選被取代的(C1-Cltl)燒基，任選被取代的(C3-Cltl)環(huán)燒基，或任選被取代的(C6-Cltl)芳基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中，G是氫，氘，-N(Ra)(Rb),鹵素，-ORa, -S(O)2Ra,-CN, -C(O)N(Ra) (Rb)，-N(Ra)C(O)Rb, -CF3, -S(O)2N(Ra) (Rb)，任選被取代的-(C1-C4)烷基，任選被取代的-(C3-C6)環(huán)烷基，任選被取代的氮雜環(huán)庚烷基，任選被取代的氮雜環(huán)丁烷基，任選被取代的苯并[d]異噁唑基，任選被取代的4，5- 二氫異噁唑基，任選被取代的異噻唑烷基，任選被取代的異噻唑基，任選被取代的異噁唑基，任選被取代的嗎啉基，任選被取代的噁二唑基，任選被取代的噁唑基，任選被取代的氧雜環(huán)丁烷基，任選被取代的苯基，任選被取代的哌嗪基，任選被取代的哌啶基，任選被取代的吡嗪基，任選被取代的吡唑基，任選被取代的噠嗪基，任選被取代的吡啶基，任選被取代的嘧啶基，任選被取代的吡咯烷基，任選被取代的吡咯基，任選被取代的四氫呋喃基，任選被取代的四氫吡喃基，任選被取代的四氫噻喃基，任選被取代的噻吩基，任選被取代的硫代嗎啉基，任選被取代的1，I-二氧代-硫代嗎啉基，任選被取代的噻唑基或任選被取代的三唑基。
8.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R3是氫，任選被取代的(C1-C8)烷基，任選被取代的(C3-C10)環(huán)烷基，或任選被取代的(C2-Cltl)雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R6是-J-L-M-Q，且J是鍵，任選被取代的(C1-C6)亞烷基，或任選被取代的(C2-C6)亞烯基。
10.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R6是-J-L-M-Q，且L是鍵，或任選被取代的(C1-C8)亞烷基。
11.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R6是-J-L-M-Q，且M是鍵，-Re-，-Re-C(O)-Re-,-Re-0-Re-，-Re-S (O) 2-Re-，-Re-S (O) -Re-, -Re-S-Re-, -Re-N (Ra) -Re-, -Re-N (Ra) C (O) -Re-, -Re-C (O)N(Ra) Re-, -Re-N(Ra) C (O) N(Rb) -Re-, -Re-N(Ra) S (O) 2-Re-,或-Re-S (0) 2N(Ra) -Re-;其中在全部情況中，M連接到L中的碳或氮原子上。
12.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R6是-J-L-M-Q,且Q是氫，氣，-N(Ra)(Rb),齒素，-ORa, -SRa，-S (O) Ra，-S (O) 2Ra, -NO2, -C (O) ORa, -CN, -C (O) N(Ra) (Rb)，-N(Ra) C (O) Rb，-N(Ra)C (O) ORb, -N (Ra) C (O) N (Rb)2, -C (O-Ra) (Rb)2, -C (O) Ra, -CF3, -OCF3, —N (Ra) S (O) 2Rb, -S (O) 2N (Ra)(Rb)，-S (O) 2N (Ra) C (0) Rb，任選被取代的(C1-C6)烷基，任選被取代的(C3-Cltl)環(huán)烷基，任選被取代的(C1-Cltl)雜芳基，任選被取代的(C1-Cltl)雜環(huán)基，任選被取代的(C6-Cltl)芳基； 其中在含-N(Ra) (Rb)的基團(tuán)中，氮、RlP Rb可以形成環(huán)，使得-N(Ra) (Rb)是任選被取代的(C2-Cltl)雜環(huán)基或任選被取代的(C1-Cltl)雜芳基，其通過(guò)氮連接； Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫，氣，任選被取代的(C1-C6)燒基,任選被取代的(C2-Cltl)烯基，任選被取代的(C3-C6)環(huán)烷基，任選被取代的(C6-Cltl)芳基，任選被取代的(C1-Cltl)雜芳基，或任選被取代的(C1-Cltl)雜環(huán)基。
13.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是N，U是N，X是CR3和Y是N，且形成式(Ia)的化合物，
14.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是CR6，U是N，X是CR3和Y是N，且形成式(Ib)的化合物，
15.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是N，U是CR4，X是CR3和Y是N，且形成式(Ic)的化合物，
16.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是CR6，U是CR4，X是CR3和Y是N，且形成式(Id)的化合物，
17.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是CR6，U是N，X是NR3和Y是C，且形成式(Ie)的化合物，
18.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是O，U是N，X是CR3和Y是C，且形成式(If)的化合物，
19.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是NR6，U是N，X是CR3和Y是C，且形成式(Ig)的化合物，
20.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是CR6，U是CR4，X是NR3和Y是C，且形成式(Ih)的化合物，
21.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是S，U是N，X是CR3和Y是C，且形成式(Ii)的化合物，
22.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是N，U是CR4，X是NR3和Y是C，且形成式(Ij)的化合物，
23.權(quán)利要求I所述的化合物，其中，T是N，U是N，X是NR3和Y是C，且形成式(Ik)的化合物，
24.式(II)的化合物，其藥用可接受的鹽，前藥，生物活性代謝物，立體異構(gòu)體和異構(gòu)體，
25.藥物組合物，其含有權(quán)利要求I定義的式(I)的化合物或權(quán)利要求24定義的式(II)的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)和式(II)的化合物，其藥用可接受的鹽、前藥、生物活性代謝物、立體異構(gòu)體和異構(gòu)體，其中變量在這里被定義。本發(fā)明的化合物可用于治療免疫和腫瘤疾病。
文檔編號(hào)A01N43/58GK102711476SQ201080062920
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者A.M.埃里克松, B.A.費(fèi)亞蒙戈, B.C.李, D.J.考德伍德, D.M.喬治, E.R.格德肯, G.A.華萊士, J.W.沃斯, K.D.斯圖爾特, K.E.弗蘭克, K.R.沃勒, L.王, M.A.阿吉里亞迪, M.J.莫里特科, M.弗里德曼, N.S.約瑟夫索恩, N.維沙特 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司