專利名稱：地拉羅司的制備方法和地拉羅司多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及地拉羅司(deferasirox)的制備方法、被開發(fā)以治療例如多次輸血引起的慢性鐵超負荷的口服鐵螯合劑。本發(fā)明進一步提供新的地拉羅司假多晶型物和新的地拉羅司非晶形、其制備方法及包含其的藥物組合物以及其在治療鐵超負荷中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
慢性貧血如地中海貧血或鐮狀細胞貧血患者通常需要定期的紅血細胞輸入。重復(fù)輸入產(chǎn)生毒性，并最終致命，鐵以不溶性鐵蛋白在機體多個組織中積累。這種慢性鐵超負荷發(fā)生的原因是機體不能有效消除鐵。慢性鐵超負荷是嚴重的癥狀，并且器官衰竭可由于產(chǎn)生的鐵沉積物而發(fā)生。當(dāng)心臟或肝臟受到影響時，該癥狀可威脅生命。鐵超負荷通過給予鐵螯合劑而得到治療，該鐵螯合劑驅(qū)動鐵沉積物進入可溶性復(fù)合物，該可溶性復(fù)合物可被排出機體。當(dāng)前可用的一線鐵螯合劑——去鐵胺(Desfeiml )，需要靜脈內(nèi)或緩慢皮下注入，經(jīng)過8-12h的時間，每周5-7次。其已導(dǎo)致產(chǎn)物的低患者依從性。去鐵胺還可引發(fā)局部和全身反應(yīng)?？煽诜褂玫蔫F螯合劑——去鐵酮，也具有短暫的作用持續(xù)時間，并可能與嚴重的副作用有關(guān)。因此，Novartis開始從事確定口服鐵螯合劑的主要研究項目，該研究項目最終產(chǎn)生了全新的化合物種類——二羥基苯基三唑。發(fā)現(xiàn)該種類中最佳的化合物是地拉羅司(ICL-670A)——口服有效的具三齒化合物，其被FDA批準，并以商標名稱Exjade J市，用于治療輸注依賴性慢性鐵超負荷(輸血性含鐵血黃素沉著癥)[Drugs ofthe Future 2004，29(4) :331-335]。地拉羅司具有化學(xué)名稱4-[3，5-二(2-羥基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-I-基]苯甲酸，并由下列結(jié)構(gòu)式(I)表示
權(quán)利要求
1.制備地拉羅司(I)的方法，包括步驟 a)將水楊酸(8)轉(zhuǎn)化為酰氯(3)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中步驟(b)所述的酰胺化試劑選自通式(R1R2R3Si)2NH的二硅氮烷和通式(R1R2SiNH)n的環(huán)硅氮烷，其中n為3或4，R1,R2和R3分別獨立地是烷基或芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酰胺化試劑是六甲基二硅氮烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中步驟(b)在溶劑中進行，其中所述溶劑優(yōu)選選自烴及其鹵化衍生物、芳香烴及其鹵化衍生物、酯、醚、羧酸酰胺如DMF、乙腈以及這些溶劑適當(dāng)?shù)幕旌衔?，更?yōu)選其中所述溶劑是甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中步驟(b)中水楊酰氯與所述酰胺化試劑之間的反應(yīng)在催化劑的存在下進行，其中所述催化劑優(yōu)選選自叔胺如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基吡啶、D BU、DBN, DABCO和甲基吡啶，優(yōu)選其中所述催化劑是吡啶或酰胺，如DMF和二甲基乙酰胺，更優(yōu)選其中所述催化劑是吡啶或DMF。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中步驟(a)和步驟(b)組合為單罐合成，優(yōu)選在相同溶劑中，所述溶劑優(yōu)選是甲苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中步驟(c)在酸存在下、在溶劑中進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述溶劑選自醇、醚、DMF、NMP,DMS0、水及其混合物，優(yōu)選其中所述溶劑是乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述酸是無機酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；或有機酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸或丙酸，優(yōu)選其中所述酸是三氟乙酸。
10.制備式I或Ia或Ib或Ic化合物的方法
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中X選自甲硅烷基、烷基和酰基保護基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中X選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲娃燒基、叔丁基_■苯基甲娃燒基、叔丁基_■甲基甲娃燒基和二苯基甲娃燒基，優(yōu)選其中X是二甲基甲娃燒基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中X選自甲基、甲氧基甲基(MOM)、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、四氫吡喃基、叔丁基、-COCH3 (Ac)和4-甲氧基節(jié)基，優(yōu)選其中X是甲氧基甲基或-COCH3。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中Y選自甲硅烷基、烷基和芳基保護基團，優(yōu)選其中Y是乙基。
15.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑選自C1-C4脂肪醇、C6-C10芳香烴和脂肪烴、C2-C8脂肪酯、C4-C8醚、C1-C6鹵代烷基和C2-C8脂肪酰胺。
16.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、異丙醇、甲苯、苯、己烷、環(huán)己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸異丙酯、二異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、二囉燒、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烯、四氯乙烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，進一步包括通過使式IV腈與硫酸化試劑發(fā)生反應(yīng)制備所述式II化合物的步驟，所述式IV為
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中X選自甲硅烷基、烷基和?；Ｗo基團。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中X選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲娃燒基、叔丁基_■苯基甲娃燒基、叔丁基_■甲基甲娃燒基和二苯基甲娃燒基，優(yōu)選其中X是二甲基甲娃燒基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中X選自甲基、甲氧基甲基(MOM)、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、四氫吡喃基、叔丁基、-COCH3 (Ac)和4-甲氧基節(jié)基，優(yōu)選其中X是甲氧基甲基或-COCH3。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述硫酸化試劑是三氧化硫或三氧化硫的路易斯堿復(fù)合物。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述三氧化硫的路易斯堿復(fù)合物包含路易斯堿，所述路易斯堿選自吡啶、三甲胺、二甲基硫、環(huán)丁砜、三苯膦、氧化三苯膦、氧化三烷基膦、三烷基磷酸酯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、硝基甲烷、二疇烷和1,4-氧硫雜環(huán)己烷。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述硫酸化試劑是三甲基甲硅烷基氯-磺酸酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述硫酸化試劑包括三氧化硫吡啶復(fù)合物或三氧化硫二_烷復(fù)合物，優(yōu)選其中所述硫酸化試劑是三氧化硫吡啶復(fù)合物，所述三氧化硫吡啶復(fù)合物通過三甲基甲硅烷基氯磺酸酯與吡啶在二馨烷中的反應(yīng)原位生成。
25.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述硫酸化試劑與所述式IV化合物的摩爾比為約1:2。
26.權(quán)利要求17至25中任一項所述的方法，其中所述硫酸化反應(yīng)在溶劑系統(tǒng)中進行，優(yōu)選在有機溶劑或溶劑混合物中進行。
27.制備式I化合物的方法，包括步驟 Ca)使其中X=H的式IV化合物與保護基團試劑XQ發(fā)生反應(yīng)，所述保護基團試劑XQ中Q是離去基團，并且其中所述反應(yīng)形成其中X是羥基保護基團的式IV化合物，
28.由式Ia結(jié)構(gòu)表示的化合物
29.由式Ib結(jié)構(gòu)表示的化合物
30.由式Ic結(jié)構(gòu)表示的化合物
31.由式II結(jié)構(gòu)表不化合物
32.地拉羅司非晶形，其特征在于，DSC圖譜在約140°C時具有放熱峰和在約260°C時具有吸熱峰。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的地拉羅司非晶形，其進一步特征在于基本如圖33所示的X射線粉末衍射圖譜。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的地拉羅司非晶形，其進一步特征在于基本如圖35所示的TGA圖譜。
35.制備根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項所述的非晶形地拉羅司的方法，包括步驟 (a)加熱地拉羅司至熔融，所述地拉羅司優(yōu)選是拉羅司形式I;和 (b)迅速冷卻步驟(a)得到的熔融的地拉羅司，從而提供非晶形地拉羅司。
36.結(jié)晶地拉羅司半水合物(形式II)，其X射線粉末衍射圖譜在20值為約15.6±0. I和24. 7±0. I處具有衍射峰。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物，進一步包括在20值為約 11.9±0. I和25. 6±0. I處的衍射峰。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物，其X射線粉末衍射圖譜在選自約 10. 0±0. 1、10. 4±0. 1、11. 9±0. 1,13. 4±0. 1,13. 7±0. 1、15. 6±0. 1,17. 3±0. I、17.9 ±0. I、19. I ±0. I、20. I ±0. I、22. 0±0. I、22. 6 ±0. I、22. 9 ±0. I、24. 7 ±0. I、25. 6±0. 1,26. 6±0. 1,27. 0±0. 1,27. 7±0. 1,29. 1±0. I 和 32. 7±0. I 的 2 0 值處具有至少3個衍射峰。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物，其X射線粉末衍射圖譜在20值為約 10. 0±0. 1,10. 4±0. 1、11. 9±0. 1,13. 4±0. 1,13. 7±0. 1,15. 6±0. 1,17. 3±0. I、17.9 ±0. I、19. I ±0. I、20. I ±0. I、22. 0±0. I、22. 6 ±0. I、22. 9 ±0. I、24. 7 ±0. I、25.6±0. 1,26. 6±0. 1,27. 0±0. 1,27. 7±0. 1,29. 1±0. I 和 32. 7±0. I 處具有衍射峰。
40.根據(jù)權(quán)利要求36至39中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物，具有基本如圖4所示的X射線粉末衍射圖譜。
41.根據(jù)權(quán)利要求36至40中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物，其進一步特征在于，DSC圖譜在約53°C和約260°C時具有吸熱峰。
42.制備根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物(形式II)的方法，包括步驟 (a)在選自DMF和DMSO的溶劑中溶解地拉羅司，優(yōu)選地拉羅司形式I，其中所述溶解步驟優(yōu)選在加熱下進行；和 (b)加水作為抗溶劑以使地拉羅司形式II沉淀。
43.結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物(形式V)，其X射線粉末衍射圖譜在20值為約25.8±0. I和26. 2±0. I處具有衍射峰。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物，進一步包括在20值為約13.3±0. I和16. 7±0. I處的衍射峰。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物，其X射線粉末衍射圖譜在選自約 6. 6±0. 1,10. 2±0. 1,10. 7±0. 1,13. 3±0. 1,14. 2±0. 1,15. 0±0. 1,15. 5±0. I、16.7±0. I、17. 5±0. I、17. 8±0. I、19. 0. 0±0. I、19. 7±0. I、20. 4±0. I、21. 6±0. I、22.6 ±0. I、23. 2 ±0. I、23. 9 ±0. I、25. 2 ±0. I、25. 8 ±0. I、26. 2 ±0. I、27. 3 ±0. I、27.7±0. 1,28. 5±0. 1,31. 2±0. 1,33. 5±0. 1,33. 8±0. I 和 34. 3±0. I 的 2 0 值處具有至少3個衍射峰。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物，其X射線粉末衍射圖譜在 2 0 值為約 6. 6±0. 1,10. 2±0. 1,10. 7±0. 1,13. 3±0. 1,14. 2±0. 1,15. 0±0. I、15.5±0. 1、16. 7±0. 1、17. 5±0. 1、17. 8±0. 1、19. 0. 0±0. 1、19. 7±0. 1、20. 4±0. I、21.6 ±0. I、22. 6 ±0. I、23. 2 ±0. I、23. 9 ±0. I、25. 2 ±0. I、25. 8 ±0. I、26. 2 ±0. I、27.3±0. 1,27. 7±0. 1,28. 5±0. 1,31. 2±0. 1,33. 5±0. 1,33. 8±0. I 和 34. 3±0. I 處具有衍射峰。
47.根據(jù)權(quán)利要求43至46中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物，具有基本如圖21所示的X射線粉末衍射圖譜。
48.根據(jù)權(quán)利要求43至47中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物，其進一步特征在于，DSC圖譜在約89°C和約260°C時具有吸熱峰。
49.制備根據(jù)權(quán)利要求中43至48任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物(形式V)的方法，包括步驟 (a)在選自DMS0:DMF和DMS0:THF的溶劑混合物中溶解地拉羅司，優(yōu)選地拉羅司形式I，其中所述溶解步驟優(yōu)選在加熱下進行；和 (c)蒸發(fā)所述溶劑以使地拉羅司形式V沉淀。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中DMSO與DMF的比或DMSO與THF的比為約I:Iv/Vo
51.結(jié)晶地拉羅司一DMF溶劑化物(形式VI)，其X射線粉末衍射圖譜在2 0值為約9.9±0. I和16. 6±0. I處具有衍射峰。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的結(jié)晶地拉羅司一DMF溶劑化物，進一步包括在2 0值為約10.6±0. I和20. 0±0. I處的衍射峰。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的結(jié)晶地拉羅司一DMF溶劑化物，其X射線粉末衍射圖譜在選自約 5. 3±0. 1,9. 9±0. 1,10. 3±0. 1,10. 6±0. 1,16. 0±0. 1,16. 6±0. 1,18. 8±0. I、20. 0±0. 1、20. 7±0. 1、21. 4±0. 1、22. 7±0. 1、24. 0±0. 1、25. 7±0. 1、26. 8±0. I、30. 1±0. 1,32. 3±0. 1,33. 6±0. I 和 33. 9±0. I 的 2 0 值處具有至少 3 個衍射峰。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的結(jié)晶地拉羅司一DMF溶劑化物，其X射線粉末衍射圖譜在 20 值為約 5. 3±0. 1、9. 9±0. 1、10. 3±0. 1、10. 6±0. 1、16. 0±0. 1、16. 6±0. I、18.8±0. 1、20. 0±0. 1、20. 7±0. 1、21. 4±0. 1、22. 7±0. 1、24. 0±0. 1、25. 7±0. I、26.8±0. 1,30. 1±0. 1,32. 3±0. 1,33. 6±0. I 和 33. 9±0. I 處具有衍射峰。
55.根據(jù)權(quán)利要求51至54中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司一DMF溶劑化物，具有基本如圖27所示的X射線粉末衍射圖譜。
56.根據(jù)權(quán)利要求51至55中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司一DMF溶劑化物，其進一步特征在于，DSC圖譜在約117°C、約125°C和約260°C處具有吸熱峰。
57.制備根據(jù)權(quán)利要求51至56中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司一DMF溶劑化物(形式VI)的方法，包括步驟 (a)提供地拉羅司在包含2-甲基THF:DMF的溶劑混合物中的懸浮液，所述地拉羅司優(yōu)選是拉羅司形式I ; (b)攪拌所述懸浮液；和 (c)過濾，以提供地拉羅司形式VI。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中2-甲基THF與DMF的比為約3:lv/v。
59.藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體和活性成分，所述活性成分選自根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項所述的非晶形地拉羅司、根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物(形式II)、根據(jù)權(quán)利要求43至48中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物(形式V)和根據(jù)權(quán)利要求51至56中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司一 DMF溶劑化物(形式 VI)。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的藥物組合物，其形式為片劑。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的藥物組合物，用于治療鐵超負荷，優(yōu)選為輸注依賴性慢性鐵超負荷。
62.治療鐵超負荷的方法,包括給予對其有需求的對象有效量的組合物,所述鐵超負荷優(yōu)選為輸注依賴性慢性鐵超負荷，所述對象優(yōu)選為人對象，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項所述的非晶形地拉羅司、根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物(形式II)、根據(jù)權(quán)利要求43至48中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物(形式V)和根據(jù)權(quán)利要求51至56中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司一 DMF溶劑化物(形式 VI)。
63.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項所述的非晶形地拉羅司、根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物(形式II)、根據(jù)權(quán)利要求43至48中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物(形式V)或根據(jù)權(quán)利要求51至56中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司一 DMF溶劑化物(形式VI)用于制備用于治療鐵超負荷的藥物的應(yīng)用，所述鐵超負荷優(yōu)選為輸注依賴性慢性鐵超負荷。
64.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項所述的非晶形地拉羅司、根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物(形式II)、根據(jù)權(quán)利要求43至48中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物(形式V)或根據(jù)權(quán)利要求51至56中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司一 DMF溶劑化物(形式VI)對于治療鐵超負荷的應(yīng)用，所述鐵超負荷優(yōu)選為輸注依賴性慢性鐵超負荷。
65.制備結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物(形式III)的方法，所述結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物的X射線粉末衍射圖譜在2 0值為約9. 8±0. I和16. 5±0. I處具有衍射峰，所述方法包括如下步驟 (a)提供地拉羅司在DMF中的懸浮液，所述地拉羅司優(yōu)選為地拉羅司形式I; (b)攪拌所述懸浮液；和 (d)過濾，以提供地拉羅司形式III。
66.制備結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物(形式III)的方法，所述結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物的X射線粉末衍射圖譜在2 0值為約9. 8±0. I和16. 5±0. I處具有衍射峰，所述方法包括如下步驟 (a)在選自DMF:I, 4- 二曝烷、DMF: THF、DMFiEtOH和DMFiEtOAc的溶劑混合物中溶解地拉羅司，優(yōu)選地拉羅司形式I，其中所述溶解步驟優(yōu)選在加熱下進行；和 (b)蒸發(fā)所述溶劑以使地拉羅司形式III沉淀。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中DMF與I,4- 二囉烷、THF、EtOH或EtOAc的比為約 I: lv/v。
68.權(quán)利要求65至67中任一項所述的方法，其中所述結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物進一步包括在2 0值為約22. 4±0. I和23. 8±0. I處的衍射峰。
69.權(quán)利要求65至68中任一項所述的方法，其中所述結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物的特征在于X射線粉末衍射圖譜在2 9值為約2. 9±0. 1,9. 1±0. 1,9. 8±0. I、10. 1±0. I、·10.5±0. 1、11. 6±0. 1、12. 5±0. 1、14. 4±0. 1、14. 8±0. 1、15. 4±0. 1、15. 8±0. I、·16.5 ±0. I、17. 5 ±0. I、18. 0±0. I、18. 7 ±0. I、19. 8 ±0. I、20. 5 ±0. I、21. 4 ±0. I、·22.4 ±0. I、23. I ±0. I、23. 8 ±0. I、24. 3 ±0. I、25. 0±0. I、25. 6 ±0. I、26. 6 ±0. I、·28.0±0. 1,31. 1±0. 1,32. 1±0. 1,33. 5±，36. 0±0. I 和 36. 8±0. I 處具有衍射峰。
70.權(quán)利要求65至69中任一項所述的方法，其中所述結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物的特征在于基本如圖9所示的X射線粉末衍射圖譜。
71.權(quán)利要求65至70中任一項所述的方法，其中所述結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物的進一步特征在于在約114°C和約260°C時具有吸熱峰的DSC圖譜。
72.制備結(jié)晶地拉羅司一THF溶劑化物(形式IV)的方法，所述結(jié)晶地拉羅司一 THF溶劑化物的X射線粉末衍射圖譜在2 0值為約19. 8±0. I和24. 2±0. I處具有衍射峰，所述方法包括如下步驟 (a)提供地拉羅司在THF中的懸浮液，所述地拉羅司優(yōu)選為地拉羅司形式I; (b)攪拌所述懸浮液；和 (c)過濾，以提供地拉羅司形式IV。
73.制備結(jié)晶地拉羅司一THF溶劑化物(形式IV)的方法，所述結(jié)晶地拉羅司一 THF溶劑化物的X射線粉末衍射圖譜在2 0值為約19. 8±0. I和24. 2±0. I處具有衍射峰，所述方法包括如下步驟 (a)在選自THF= MEK和THF:丙酮的溶劑混合物中溶解地拉羅司，優(yōu)選地拉羅司形式I，其中所述溶解步驟優(yōu)選在加熱下進行；和 (b)蒸發(fā)所述溶劑以使地拉羅司形式IV沉淀。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中THF與MEK的比或THF與丙酮的比為約I:Iv/Vo
75.權(quán)利要求72至74中任一項所述的方法，其中所述結(jié)晶地拉羅司一THF溶劑化物進一步包括在2 0值為約15. 2±0. I和20. 1±0. I處的衍射峰。
76.權(quán)利要求72至75中任一項所述的方法，其中所述結(jié)晶地拉羅司一THF溶劑化物的特征在于在 2 0 值為約 6. 8±0. 1,10. 0±0. 1,10. 6±0. 1,11. 8±0. 1,13. 5±0. I、15.2 ±0. I、16. 6 ±0. I、17. 7 ±0. I、19. 2 ±0. I、19. 8 ±0. I、20. I ±0. I、20. 8 ±0. I、21.9 ±0. I、22. 4 ±0. I、24. 2 ±0. I、2. 47 ±0. I、25. 6 ±0. I、26. 0±0. I、27. 4 ±0. I、28.3±0. 1,29. 4±0. 1,31. 1±0. 1,34. 4±0. 1,37. 6±0. 1,38. 4±0. I 和 38. 8±0. I 處具有衍射峰的X射線粉末衍射圖譜。
77.權(quán)利要求72至76中任一項所述的方法，其中所述結(jié)晶地拉羅司一THF溶劑化物的特征在于基本如


圖15所示的X射線粉末衍射圖譜。
78.權(quán)利要求72至77中任一項所述的方法，其中所述結(jié)晶地拉羅司一THF溶劑化物的進一步特征在于在約97°C和約260°C時具有吸熱峰的DSC圖譜。
79.制備結(jié)晶地拉羅司形式I的方法，所述結(jié)晶地拉羅司形式I的特征在于基本如圖I所示的X射線衍射圖，所述方法包括干燥地拉羅司的步驟，所述地拉羅司選自根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項所述的非晶形地拉羅司、根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半水合物(形式II)、根據(jù)權(quán)利要求43至48中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司半DMSO溶劑化物(形式V)、根據(jù)權(quán)利要求51至56中任一項所述的結(jié)晶地拉羅司一 DMF溶劑化物(形式VI)和X射線粉末衍射圖譜在2 0值為約9. 8±0. I和16. 5±0. I處具有衍射峰的結(jié)晶地拉羅司半DMF溶劑化物(形式III)，其中所述干燥在約室溫至約160°C的溫度下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及地拉羅司的制備方法，地拉羅司是為治療例如多次輸血引起的鐵超負荷而開發(fā)的口服鐵螯合劑。本發(fā)明進一步提供新的地拉羅司假多晶型物和新的地拉羅司非晶形、其制備方法、以及含其的藥物組合物和其在治療鐵超負荷中的應(yīng)用。
文檔編號A01N43/60GK102638985SQ201080055228
公開日2012年8月15日 申請日期2010年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月7日
發(fā)明者E·馬羅姆, M·米垂斯基, S·如博諾夫 申請人:Mapi醫(yī)藥公司