專利名稱：氨基酸衍生物及它們的農(nóng)藥用途的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)為1995年6月16日提交的發(fā)明名稱為“氨基酸衍生物及它們的農(nóng)藥用途”的PCT申請(qǐng)EP95/02321的分案申請(qǐng)，該申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)的申請(qǐng)日為1996年12月27日、申請(qǐng)?zhí)枮?5193828.2。
此外，某些取代氨基酸的胺也是已知的(參見(jiàn)EP-A 0,587,110)。
下文的芳基優(yōu)選代表未被取代的或取代的苯基，苯并噻吩基、苯并呋喃基，適當(dāng)?shù)暮蛢?yōu)選的取代基是鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基。
下文的烷基優(yōu)選代表帶有1-6個(gè)，特別是1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正-、異-、叔丁基，特別是異丙基和仲丁基；和代表帶有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如特別是環(huán)戊基。
下文的亞烷基優(yōu)選代表帶有1-6個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1-甲基-1，2-亞乙基、2-甲基-1，2-亞乙基、1，1-二甲基亞甲基。
優(yōu)選下述式(I)化合物及其鹽 其中A代表1，1-亞乙基或1，2-亞乙基X代表未被取代的或取代的苯基，苯并噻吩基或苯并呋喃基，取代基是上面提到的鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基，及R代表異丙基、仲丁基或環(huán)戊基，但不包括下述化合物N1-〔1-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-纈氨酸酰胺，N1-〔1-(5-氯-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-纈氨酸酰胺，N1-〔1-(5-氟-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-纈氨酸酰胺，N1-〔1-(3-甲基-2-苯并噻吩基)乙基-L-纈氨酸酰胺。特別優(yōu)選下述式(I)化合物及其鹽，其中R代表1，1-亞乙基或1，2-亞乙基，X代表苯基，2-苯并噻吩基或2-苯并呋喃基，上述基團(tuán)可被甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙基、乙氧基、氟、氯和/或氰基在其苯環(huán)上任意取代1～3次，和R代表異丙基或仲丁基，但不包括上面提到的具體化合物。下述式(Ia)的化合物及其鹽是最為優(yōu)選的 其中R1代表氯、甲基、乙基或甲氧基。
式(I)化合物具有兩個(gè)手性中心，因而可以以各種對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在，如果需要，可用常規(guī)方法對(duì)這些混合物進(jìn)行拆分。純的對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物均在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)。
為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，下文中只對(duì)式(I)化合物進(jìn)行說(shuō)明，但是，這種說(shuō)明對(duì)于純的化合物及具有各種異構(gòu)體、對(duì)映體及非對(duì)映異構(gòu)體化合物含量的混合物也都適用。
同樣也對(duì)下述式(III)和(IV)化合物進(jìn)行了相應(yīng)的說(shuō)明。
再者，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物及其鹽 其中A代表直鏈或支鏈亞烷基X代表未被取代的或取代的芳基，或代表未被取代的或取代的雜環(huán)基，和R代表直鏈或支鏈烷基，或環(huán)烷基，可通過(guò)下述方法以驚人的收率制得，使下述式(II)噁唑烷二酮在稀釋劑，如果適宜，可以在反應(yīng)助劑的存在下，與通式(III)胺H2-N-A-X(III)其中A和X定義同前，進(jìn)行反應(yīng)即可。 還已發(fā)現(xiàn)式(I)的新氨基酸衍生物可用作農(nóng)藥。
優(yōu)選的式(I)化合物中所述氨基酸應(yīng)是L構(gòu)型的化合物，使用的式(III)的胺應(yīng)是外消旋的或是在不對(duì)稱處具有R或S構(gòu)型。
在本發(fā)明方法中使用的起始原料式(II)噁唑烷二酮是已知的(參見(jiàn)《應(yīng)用化學(xué)》(Angew.Chem.)93，793(1981))，并且可以依據(jù)其中所述的方法，使合適的氨基酸與光氣按常規(guī)方法反應(yīng)制得。
被用作完成本發(fā)明方法起始物料的胺通常如式(III)的定義。
式(III)的胺通常是有機(jī)化學(xué)中已知的化合物。
適用于本發(fā)明方法的稀釋劑是惰性有機(jī)溶劑，例如酮，如丙酮或甲乙酮；酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯；酰胺，如二甲基甲酰胺；腈，如乙腈；氯代烴，如二氯甲烷或四氯化碳；烴，如甲苯；或醚，如四氫呋喃，如果適宜，還可以是水和其混合物。
如果適宜，在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)可使用作為反應(yīng)助劑的緩沖劑。在這種情況下，可以使用所有的常規(guī)緩沖體系，尤其是硼酸鈉/硼酸。
實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)反應(yīng)溫度可在一個(gè)相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。這一溫度通常在-100℃～+150℃，優(yōu)選-60℃～+100℃范圍內(nèi)。
在本發(fā)明方法中每摩爾式(II)噁唑烷二酮通常與1～10摩爾，優(yōu)選1～5摩爾式(III)胺反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的一個(gè)具體實(shí)施方案中，式(III)的胺同時(shí)還是稀釋劑。
用常規(guī)和已知的方法制備和分離所述化合物。
本發(fā)明包括式(I)化合物的純異構(gòu)體及其混合物。這些混合物可用常規(guī)方法分離成各種成分，所述方法的例子有使用合適溶劑進(jìn)行選擇性結(jié)晶，或是用硅膠或氧化鋁色譜分離?？捎贸Ｒ?guī)的辦法將外消旋體拆分成單獨(dú)的對(duì)映體，這些方法的實(shí)例有與如與樟腦磺酸或二苯甲酰酒石酸的有旋光活性的酸成鹽和選擇性結(jié)晶，或是利用與合適旋光活性試劑的衍生作用。非對(duì)映異構(gòu)體衍生物的拆分和解離，或在旋光活性柱材料上拆分。
本發(fā)明式(I)化合物具有強(qiáng)的殺微生物作用，并可在實(shí)踐中用于殺滅不需要的微生物。這些活性物質(zhì)適于用作作物保護(hù)劑，尤其是殺真菌劑。
當(dāng)以合適的施用量使用時(shí)，本發(fā)明化合物還有除草或殺蟲作用。
上述通用術(shù)語(yǔ)概括的真菌性病害的某些成因可用舉例的方式來(lái)說(shuō)明，但并無(wú)限制腐霉菌屬，如終極腐霉；疫霉菌屬，如蔓延疫霉；假霜霉屬，如葎草假霜霉或古巴假霜霉；單軸霉屬，如葡萄生單軸霉；霜霉屬，如豌豆霜霉或蕓苔霜霉；白粉菌屬，如禾白粉菌；單絲殼菌屬，如霜霉單絲殼菌；柄球菌屬，如蘋果白粉病柄球菌；黑星菌屬，如蘋果黑星菌；核腔菌屬，如園核腔菌或麥類核腔菌；(分生孢子形式Drechslera，同物異名長(zhǎng)孺孢屬)；禾旋孢屬，如禾旋孢霉(分生孢子形 Drechslera，同物異名長(zhǎng)孺孢屬)；單腔銹菌屬，如菜豆單腔銹菌屬；柄銹菌屬，如隱匿柄銹菌；腥黑粉菌屬，如小麥網(wǎng)腥黑粉菌；黑粉菌屬，如裸黑粉菌或燕麥黑粉菌；薄膜草菌屬，如佐佐木氏薄膜草菌；梨孢菌屬，如稻梨孢菌；鐮孢屬，如大刀鐮孢；葡萄孢屬，如灰色葡萄孢；殼針菌屬，如穎枯殼針孢；
小球腔菌屬，如穎枯病小球腔菌；尾孢屬，如變灰尾孢菌；鏈格孢屬，如甘蘭黑斑病鏈格孢；假小尾孢菌屬，如麥類眼斑病菌。
在防治植物病害所必需的濃度下，植物對(duì)上述活性物質(zhì)有非常好的耐受性，因而可以對(duì)植株的地上部分、植株、種子及土壤進(jìn)行處理。
可依據(jù)活性物質(zhì)各自的物理和/或化學(xué)特性將其做成常規(guī)制劑，例如溶液、乳液、懸浮劑、粉劑、泡沫劑、膏劑、顆粒劑、氣霧、用于種子的在聚合材料中 及在涂敷組合物中的微囊，ULV冷和熱霧劑。
這些制劑可按已知方法制備，例如可使活性物質(zhì)與填充劑，即液體溶劑，在一定壓力下的液化氣，和/或固體載體混合，如果需要可使用表面活性劑，即乳化劑和/或分散劑和/或發(fā)泡劑。在使用水作為填充劑時(shí)還可以例如，使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。適當(dāng)?shù)娜軇┲饕欠甲寤衔?，例如二甲苯、甲苯、烷基萘，氯代芳族化合物或氯代脂族烴，例如氯苯、氯乙烯、或二氯甲烷，脂族烴，如環(huán)己烷或石蠟，例如石油餾分，醇，例如丁醇或乙二醇，及其醚和酯，酮，如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮或環(huán)己酮，強(qiáng)極性溶劑，如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，和水；所述液化氣填充劑或載體，它們?cè)诔睾统合聻闅鈶B(tài)，例如氣霧拋射劑氣體，例如鹵代烴和丁烷、丙烷、氮?dú)夂投趸?；合適的固體載體是例如天然的礦石粉末，如高嶺土、氧化鋁、滑石、白堊土、石英、硅鎂土、蒙脫土或硅藻土和合成石粉，如高分散二氧化硅、氧化鋁和硅酸鹽；顆粒劑的合適固體載體是例如石碎和破碎的天然巖石，如方解石、大理石、浮石、海泡石、白云石，和合成的無(wú)機(jī)和有機(jī)粉末的顆粒，及顆粒形式的有機(jī)物質(zhì)，如鋸末、椰殼、玉米桿和煙草桿；合適的乳化劑和/或起泡劑是例如非離子和陰離子乳化劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，例如烷芳基聚乙二醇醚，烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基磺酸鹽和蛋白水解產(chǎn)物；合適的分散劑是例如木素亞硫酸鹽廢液和甲基纖維素。
可在制劑中使用粘合劑，如羧甲基纖維素、天然及合成的，粉末狀、顆粒狀或膠乳狀聚合物，如阿拉伯樹膠、聚乙烯基醇、聚乙酸乙烯酯，和天然的磷脂，如腦磷脂和卵磷脂及合成磷脂。其它可能的添加劑是礦物油和植物油。
也可以使用著色劑，如無(wú)機(jī)染料，例如氧化鐵，氧化鈦、普魯士蘭和有機(jī)著色劑，如茜素、偶氮和酞菁染料，以及痕量營(yíng)養(yǎng)物，如鐵鹽、鎂鹽、硼鹽、銅鹽、鈷鹽、鉬鹽和鋅鹽。
這些制劑通常含有0.1～95％(wt)，優(yōu)選0.5～90％的活性物質(zhì)。
本發(fā)明的活性物質(zhì)可以按如上所述使用或以與已知?dú)⒄婢鷦⒕鷦?、殺螨劑、殺線蟲劑或殺蟲劑混合的制劑形式使用，從而，例如，以增寬作用譜或防止抗性的增長(zhǎng)。合適的混合物例子如下殺真菌劑2-氨基丁烷；2-苯胺基-4-甲基-6-環(huán)丙基-嘧啶；2′，6′-二溴-2-甲基-4′-三氟甲氧基-4′-三氟-甲基-1，3-噻唑-5-N-甲酰苯胺；2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；(E)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-2-(2-苯氧基苯基)乙酰胺；8-羥基喹啉硫酸鹽；(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯；(E)-甲氧亞氨基-[α-(鄰-甲苯氧基)-鄰-甲苯基]乙酸甲酯；2-苯基苯酚(OPP)，Aldimorph，Ampropylfos，敵菌靈，戊環(huán)唑，苯霜靈，碘萎靈，苯菌靈，樂(lè)殺螨，聯(lián)苯，雙苯三唑醇，滅瘟素，糠菌唑，磺酸丁嘧啶，丁賽特，石硫合劑，敵菌丹，克菌丹，多菌靈，萎銹靈，甲基克殺螨，地茂散，氯化苦，百菌清，乙菌利，硫雜靈，霜脲氰，環(huán)唑醇，酯菌胺，防霉酚，芐氯三唑醇，抑菌靈，噠菌清，氯硝胺，乙霉成，噁醚唑，甲嘧醇，烯酰嗎啉，烯唑醇，清螨普，二苯胺，dipyrithion，滅菌磷，二噻農(nóng)，十二烷胍，腙菌酮，克菌散，環(huán)氧唑(epoxyconazole)，乙嘧啶，氯唑靈，雙氯苯嘧啶，苯氰唑，一甲呋萎靈，種衣酯，拌種咯，苯銹啶，丁苯嗎啉，乙酸三苯基錫，三苯羥基錫，福美鐵，嘧菌腙，氟啶胺，F(xiàn)ludioxonil，氟氯菌核利，fluquinconazole，氟哇唑，磺菌胺，氟酰胺，粉唑醇，滅菌丹，乙磷鋁，四氯苯酞，麥穗寧，呋霜靈，拌種胺，雙胍辛，六氯苯，己唑醇，甲羥異噁唑，抑霉唑，酰胺唑，雙胍辛醋酸鹽，異稻瘟凈，異菌脲，稻瘟靈，春日霉素，銅制劑如氫氧化銅，環(huán)烷酸銅，堿式氯化銅，硫酸銅，氧化銅，喹啉酮和波爾多混合物，雙代混劑，代森錳鋅，代森錳，嘧菌胺，滅銹胺，甲霜靈，mefconazole，磺菌成，擔(dān)菌胺，代森聯(lián)，噻菌胺，腈菌唑，福美鎳，異丙消，氟苯嘧啶醇，甲呋酰胺，噁酰胺，oxamocarb，氧化萎銹靈，pefurazoat戊菌唑，戊菌隆，(phosdiphen)匹馬菌素，哌啶寧，多氧霉素，烯丙異噻唑，咪鮮安，二甲菌核利，霜霉威，丙環(huán)唑，甲基代森鋅，定菌磷，啶斑肟，pyrimethanil，咯喹酮，五氯硝基苯，硫磺和硫制劑，戊唑醇，酞枯酸，四氯硝基苯，氟醚唑，噻菌靈，噻菌腈，甲基托布津，福美雙，甲基立枯靈，對(duì)甲抑菌靈，三唑酮，三唑醇，唑菌嗪，楊菌胺，三環(huán)唑，環(huán)嗎啉，氟菌唑，嗪氨靈，triticonazole，有效霉素，乙烯菌核利，代森鋅，福美鋅。
殺細(xì)菌劑拌棉酚，防霉酚，氯定，福美鎳，春日霉素，octhilinone，呋喃羧酸，土霉素，烯丙異噻唑，鏈霉素，酞枯酸，硫酸銅和其它銅制劑。
殺蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑齊墩螨素，乙酰甲胺磷，氟酯菊酯，棉鈴?fù)闇绯?，甲體氯氰菊酯，雙甲脒，齊墩螨素(averm ectin)、AZ 60541，azadirachtin，乙基谷硫磷，谷硫磷，三唑錫，蘇蕓金桿菌，4-溴-2-(4-氯苯基)-1-(乙氧甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲腈，苯噁威，丙硫克百成，殺蟲磺，乙體氟氯氰菊酯，聯(lián)苯菊酯，丁苯威，溴醚菊酯(brofenprox)，溴硫磷，混戊威，噻嗪酮，丁酮威，丁基噠螨酮，硫線磷，西維因，克百威，三硫磷，丁硫克百威，巴丹，除線威，chlorethoxyfos，毒蟲畏，定蟲隆，氯甲硫磷，N-〔(6-氯-3-吡啶基)-甲基〕-N′-氰基-N-甲基-乙亞氨基酰胺，毒死蜱，甲基毒死蜱，順式芐呋菊酯，三氟氯氰菊酯，四螨嗪，殺螟腈，乙氰菊酯，氟氯氰菊酯，氯氟氰菊酯，三環(huán)錫，氯氰菊酯，滅蠅胺，溴氰菊酯，甲基內(nèi)吸磷，異一○五九II，異吸磷II，殺螨隆，地亞農(nóng)，氯線磷，敵敵畏，dicliphos，百治磷，乙硫磷，伏蟲脲，樂(lè)果，甲基毒蟲畏，二噁硫磷，乙拌磷，克瘟散，emamectin，高氰戊菊酯，除蚜威，乙硫磷，醚菊酯，丙線磷，醚菊酯，乙嘧硫磷，克線磷，喹螨醚，螨完錫，殺螟硫磷，fenobucarb，苯硫威，雙氧威，甲氰菊酯，fenpyrad，唑螨酯，倍硫磷，氰戊菊酯，fipronil，fluazinam，fluazuron，氟螨脲，氟氰戊菊酯，氟蟲脲，氟醚菊酯(flufenprox)，氟胺氰菊酯，地蟲硫磷，安果，噻唑硫磷，fubfenprox，呋線威，六六六，庚蟲磷，氟鈴脲，噻螨酮，咪蚜胺，異稻瘟凈，氯唑磷，異丙胺磷，異丙威，噁唑磷，伊維菌素，λ-三氟氯氰菊酯，lufenuron，馬拉硫磷，滅蚜硫磷，速滅磷，倍硫磷亞砜，蝸牛敵，蟲螨畏，甲胺磷，甲噻硫磷，甲硫威，滅多威，metolcarb，米爾倍菌素，久效磷，moxidectin，二溴磷，NC 184，nitenpyram，氧樂(lè)果，草肟威，砜吸硫磷，oxydeprofos，馬拉硫磷，甲基馬拉硫磷，氯菊酯，稻豐散，甲拌磷，伏殺硫磷，亞胺硫磷，磷胺，辛硫磷，抗蚜威，甲基嘧啶硫磷，嘧啶硫磷，丙溴磷，甲丙威，丙蟲磷，殘殺威，低毒硫磷，發(fā)果，pymetrozin，pyrachlophos，吡唑硫磷，苯噠嗪硫磷，pyresmethrin，除蟲菊，噠螨酮，pyrimidifen，蚊蠅醚，喹硫磷，水楊硫磷，硫線磷，silafluofen，治螟磷，甲丙硫磷，tebufenozide，tebufenpyrad，特丁嘧啶硫磷，伏蟲隆，七氟菊酯，雙硫磷，叔丁威，特丁甲拌磷，殺蟲畏，thiafenox，硫雙滅多威，己酮肟威，甲基乙拌磷，喹線磷，蘇蕓金菌素，四溴菊酯，triarathen，三唑磷，triazuron，敵百蟲，殺蟲隆，trimethacarb，完滅硫磷，二甲威，二甲苯威，YI5301/5302，zetamethrin。
也可以與其它已知活性物質(zhì)，如除草劑或與肥料和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑制成混合物。
這些活性物質(zhì)可以以，如其制劑形式由其制備的使用形式，如可直接使用溶液、懸浮劑、可濕粉劑、膏劑，可溶性粉劑，噴粉制劑和顆粒劑形式使用?？砂闯Ｒ?guī)方法使用它們，例如可通過(guò)澆潑、噴霧、彌霧、撒施、噴粉、噴泡沫，涂刷等等方式使用。還可以使用超低容量方法或?qū)⒒钚晕镔|(zhì)制劑或活性物質(zhì)本身注入土壤中。也可以處理植物的種子。
處理植物部分時(shí)使用的活性物質(zhì)濃度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化通常為1～0.0001％(wt)，優(yōu)選0.5～0.001％(wt)。
處理種子時(shí)所需的活性物質(zhì)濃度通常為0.001～50g/kg種子，優(yōu)選0.01～10g。
在作用地點(diǎn)處理土壤所需的活性物質(zhì)的濃度為0.00001～0.1％(wt)，優(yōu)選0.0001～0.02％(wt)。
本發(fā)明的式(I)和(Ia)化合物還特別適合作為制備下通式(IV)具有殺真菌活性的已知取代氨基酸衍生物的中間體 其中R、A和X定義同上，和Y代表芳基、芳烷基或烷基，優(yōu)選異丙基和仲丁基，或代表苯基、芐基或環(huán)戊基，其中每個(gè)基團(tuán)均可被氯、甲基和/或甲氧基任意取代。
當(dāng)使式(I)或(Ia)化合物與a)下通式(V)的酸衍生物Y-O-CO-Z(V)在下述條件下反應(yīng)時(shí)其中Y定義同上，Z代表鹵素或-O-CO-OY基團(tuán)，可制得式(IV)氨基酸衍生物，所述條件包括有稀釋劑存在，如果適宜，有酸結(jié)合劑存在，和如果適宜在-100～+120℃的溫度下有催化劑存在?；騜)先與光氣于稀釋劑存在條件下，和如果適宜，在-100～+120℃溫度下，有酸結(jié)合劑存在下反應(yīng)，隨后，不必分出異氰酸鹽或氨基甲酰氯中間產(chǎn)物，直接與下式醇于-100～+120℃溫度下反應(yīng)Y-OH (VI)其中Y的定義同上。
方法a)和b)均能以有效的收率制出式(IV)化合物。
整個(gè)方法的特殊優(yōu)勢(shì)在于把制備式(I)或(Ia)化合物的本發(fā)明方法與它們的進(jìn)一步反應(yīng)方法(a)和(b)直接結(jié)合起來(lái)。
此外還可以使式(I)或(Ia)化合物不經(jīng)中間產(chǎn)物的分離而直接進(jìn)行反應(yīng)。
用作實(shí)施本發(fā)明方法(a)的起始原料通常是式(V)的酸衍生物。在該通式中Y的含義同上。Z優(yōu)選代表氯、溴或基團(tuán)-O-CO-OY。
式(V)的酸衍生物通常是有機(jī)化學(xué)中已知的化合物。
用作實(shí)施本發(fā)明方法(b)的起始原料通常是式(VI)的醇。在該通式中，Y的含義同上。
式(VI)的醇通常是有機(jī)化學(xué)中的已知化合物。
適用于本發(fā)明方法(a)和(b)的稀釋劑是惰性有機(jī)溶劑，例如酮，如丙酮或甲乙酮；酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯；酰胺，如二甲基甲酰胺；腈，如乙腈；氯代烴，如二氯甲烷或四氯化碳；烴，如甲苯；或醚，如四氫呋喃，如果需要還可以是水和其混合物。
適用于本發(fā)明方法(a)和(b)的酸結(jié)合劑是常規(guī)的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑。其中優(yōu)選的是叔胺，如三乙胺，吡啶或N-甲基哌啶和無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀的金屬氫氧化物，或是如碳酸鈉或碳酸鈣的金屬碳酸鹽。
如果適宜本發(fā)明方法(a)，可在有催化劑存在的條件下進(jìn)行。其實(shí)例是4-二甲氨基吡啶，1-羥基苯并三唑或二甲基甲酰胺。
方法(a)和(b)的反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。通常的溫度范圍為-100～+120℃，優(yōu)選-60～+50℃。
在本發(fā)明的方法(a)中，通常按1～2摩爾，優(yōu)選1～1.5摩爾式(V)酸衍生物/摩爾式(I)化合物的比例進(jìn)行反應(yīng)。
在本發(fā)明方法(b)中，優(yōu)選進(jìn)行等摩爾反應(yīng)。在某些情況下使用雙光氣或三光氣代替光氣，或使用過(guò)量式(VI)醇是有利的。
由方法(a)和(b)制得的通式(IV)取代氨基酸衍生物可用常規(guī)方法提純和分離組分，所述常規(guī)方法的例子有用合適的溶劑結(jié)晶或用硅膠或氧化鋁進(jìn)行色譜分離?？捎贸Ｒ?guī)方法將外消旋體拆分成獨(dú)立的對(duì)映體。
高真空度下純化，制得7.0g(理論值的84.5％)L-纈氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺。1H-NMR(D6-DMSO；δ＝0.74-0.g7(dm，6H，2xCH3)，1.33(d，3H，CH3)，1.62(5，2H，NH2)，1.77-1.87(m，H，CH)，2.26(s，3H，CH3)，2.93(d，H，CH)，4.85-4.95(m，H，CH)7.09-7.21(m，4H，Ph)，8.13(m，H，NH).
按照實(shí)施例1和一般方法制得下述式(Ia)化合物表1
實(shí)施例2
L-纈氨酸2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺于50℃下，經(jīng)2-3小時(shí)將2.0g(0.01398mol)4-異丙基-2，5-唑烷二酮加至60ml乙腈中的10.2g(0.055mol)2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺中。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，隨后于真空下蒸去溶劑和過(guò)量的胺。
所得粗產(chǎn)物具有適當(dāng)?shù)募兌龋?.5g，為理論收率的90％，可直接進(jìn)一步使用制備化合物(IV)。特征值1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.75(d，3H，CH3)，0.84(d，3H，CH3)，1.81-1.92(m，H，CH)，2.65(t，2H，CH2)，3.21-3.35(m，2H，CH2)，3.45(s，2H，NH2)，3.71(s，3H，CH3)，3.74(s，3H，CH3)6.7-6.89(m，3H，芳族質(zhì)子)7.96(m，H，NH).
將1.83g(0.0127mol)4-異丙基-2，5-噁唑烷二酮，于50-55℃，經(jīng)2-3小時(shí)加至50ml乙腈中的2.5g(0.0127mol)1-[2-(5-氯代苯并呋喃基)]乙胺中。使該混合物攪拌18小時(shí)，隨后蒸去溶劑。產(chǎn)物用色譜(硅膠，CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)提純。分離出1.7g所需產(chǎn)物(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)，為理論產(chǎn)率的45.5％。1H-NMR(D6-DMSO)0.8-0.9(dm，6H，2xCH3)，1.48(d，3H，CH3)，1.78-2.0(m，H，CH)，3.02(d，H，CH)，5.19(m，H，CH)，2.45(s，2H，NH2)，6.73(m，H芳族H)，7.24-7.68(m，3H芳族H)，8.39(m，H，NH).式(IV)化合物的制備
得到1.35g N-(異丙氧羰基)-L-纈氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺(理論值的98％)，熔點(diǎn)160℃。(方法b)于-50℃下將0.1mol L-纈氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺(參見(jiàn)實(shí)施例1)和0.1mol三乙胺加至300ml二氯甲烷中。使0.12mol光氣通入該溶液。使反應(yīng)混合物經(jīng)4小時(shí)升至室溫。隨后滴加0.12mol異丙醇的二氯甲烷(50ml)溶液，在50℃攪拌該混合物1小時(shí)。
制得16.9g N-(異丙氧羰基)-L-纈氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺，熔點(diǎn)160℃。
權(quán)利要求
1.下述式(IV)氨基酸衍生物的制備方法 其中A代表CH(CH3)X代表被氯、甲基、乙基或甲氧基取代的苯基，和R代表CH(CH3)2，Y代表芳基、芳烷基或烷基，其特征在于，使下述式(I)化合物 其中R、A和X定義同前，a)與下述式(V)酸衍生物反應(yīng)Y-O-CO-Z(V)其中Y具有上述定義，和Z代表鹵素或基團(tuán)-O-CO-OY，反應(yīng)在稀釋劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度-100～+120℃，如果適宜，可在酸結(jié)合劑存在下反應(yīng)，如果適宜還可在催化劑存在條件下進(jìn)行反應(yīng)，或b)首先與光氣，在-100～+120℃溫度下，于稀釋劑存在下反應(yīng)，如果適宜，可在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，而且隨后勿需分離出異氰酸酯或氨基甲酰氯中間產(chǎn)物即可與下述式(VI)醇于-100～+120℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)Y-OH (VI)其中Y的定義同前。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，按照權(quán)利要求2的方法制備式(Ia)化合物，如果適宜，可將按該方法制得的式(Ia)化合物不經(jīng)中間分離，直接與式(IV)化合物反應(yīng)。
3.下式(Ia)的化合物及其鹽在制備權(quán)利要求1式(IV)氨基酸衍生物的中間體中的用途 其中R1代表氯、甲基、乙基或甲氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨基酸衍生物及它們的農(nóng)藥用途，尤其是用作殺真菌劑，還可用作制備具有殺真菌活性的已知取代氨基酸衍生物的中間體。
文檔編號(hào)A01N37/44GK1450051SQ0212686
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期1995年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月28日
發(fā)明者U·施特爾策, C·卡塞爾, T·塞茨 申請(qǐng)人:拜爾公司