專利名稱：衍生的叔胺及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及衍生的叔胺；一種粘合劑或密封劑，其包含(1) 一種或多種親電部分 或衍生的叔胺單體和(2) —種或多種親核實體；以及一種含有(1)和(2)的反應(yīng)產(chǎn)物的粘 合劑或密封劑。
背景技術(shù)：
在進(jìn)行外科手術(shù)時，存在著對這樣一種粘合劑或密封劑材料的尚未滿足的需求， 其在例如血管吻合術(shù)或肺切除術(shù)中，或在部分腎切除術(shù)修復(fù)的止血中可在體內(nèi)用于密封傷 口部位并防止體液滲漏。更具體地講，希望具有一種粘合劑或密封劑，其所含的組分在需要形成粘合劑或 密封劑聚合物時可原位聚合。如果液態(tài)粘合劑或密封劑是可取的，那么這類粘合劑或密封 劑的組分應(yīng)為水溶性的或至少可溶于可與水混溶的溶劑中，并且至少在涂敷時應(yīng)在水或可 與水混溶的溶劑中相當(dāng)穩(wěn)定。另外，原位形成的粘合劑或密封劑聚合物應(yīng)附連到組織上并 隨時間的推移而生物降解成水溶性降解產(chǎn)物，使得降解產(chǎn)物可以通過分泌或納入自然生化 循環(huán)而自然消除。對于體內(nèi)醫(yī)學(xué)應(yīng)用，構(gòu)成粘合劑或密封劑的各組分、所得的聚合物及其降 解產(chǎn)物應(yīng)為生物相容的。如果粘合劑或密封劑組分要以粉末或固體形式使用，即有或沒有基材，那么粘合 劑或密封劑的組分應(yīng)為水溶性的，使得在涂敷位點與生理流體接觸時，粘合劑或密封劑組 分可溶解并在涂敷位點彼此反應(yīng)以及與膠原反應(yīng)。然而，原位形成的粘合劑或密封劑聚合 物仍應(yīng)附著于組織上并隨時間的推移而生物降解成水溶性降解產(chǎn)物。另外，對于體內(nèi)醫(yī)學(xué) 應(yīng)用，構(gòu)成粘合劑或密封劑的各組分、基材(如果使用的話)、所得的聚合物及其降解產(chǎn)物 應(yīng)為生物相容的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及衍生的叔胺；一種粘合劑或密封劑，其包含(1) 一種或多種親電部分 或衍生的叔胺單體和(2) —種或多種親核實體；以及一種含有(1)和(2)的反應(yīng)產(chǎn)物的粘 合劑或密封劑。
具體實施例方式本發(fā)明涉及衍生的叔胺；一種粘合劑或密封劑體系，其包含(1) 一種或多種親電 部分或衍生的叔胺單體和(2) —種或多種具有胺官能團(tuán)的親核實體；以及一種含有(1)和 (2)的反應(yīng)產(chǎn)物的粘合劑或密封劑。
根據(jù)本發(fā)明的粘合劑或密封劑具有多種醫(yī)療應(yīng)用并可用于許多類型的外科手術(shù) 中，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、婦科、神經(jīng)和普通腹部手術(shù)。例如，該粘合劑或密封劑在諸如前十字韌帶修復(fù)、半月板撕裂修復(fù)(或作為替代 半月板的水凝膠)、后囊重建、旋轉(zhuǎn)套修復(fù)之類的畸形矯正手術(shù)中可用作體內(nèi)外科手術(shù)粘合 劑，以及用作骨粘合劑。它也可用作肺減容、補片固定、皮下組織修復(fù)和主動脈壁夾層形成 的粘合劑。具體地講，它可用作胃減容的胃粘合劑，以及用作疝修復(fù)網(wǎng)片固定、引流管固定、 閥門連接、防粘連膜粘附、組織與組織粘附(例如合成組織支架或生物組織支架與組織，生 物工程組織與組織)、組織與器械(例如網(wǎng)片、夾子、薄膜)粘附以及器械與器械粘附的粘合 劑。第二，該粘合劑或密封劑可在以下手術(shù)中用于皮下組織修復(fù)以及用于防止血清 腫，例如乳房切除術(shù)、乳房重塑與隆乳、重建性或美容性腹部去脂和吸脂、整容、剖腹產(chǎn)、肥 胖患者子宮切除術(shù)、大腿區(qū)矯形、切口疝修補術(shù)、脂肪瘤切除術(shù)、外傷性損傷、瘺治療、移植 物固定和神經(jīng)修復(fù)。第三，該粘合劑或密封劑可用作粘附和密封硬腦膜補片產(chǎn)品、膽管、肝床膽汁泄 漏、膀胱泄漏、骨移植物、燒傷移植敷料和液體封閉敷料的密封劑。作為密封劑，可將其涂敷 在組織、器械以及組織_器械界面上，以及可將其用作硬腦膜_頭蓋密封劑、硬腦膜_脊柱 密封劑、心/外周血管密封劑、GI密封劑(例如食道、腸、大器官、胰、胃和胃潰瘍)、肺密封 劑、柔軟器官密封劑(例如肝、脾、胰)、骨蠟替代物、腫瘤密封劑、釘/膠組合、密封劑、止血 劑組合、尿道密封劑。它可用于包括但不限于以下手術(shù)胃旁路術(shù)、實質(zhì)器官切除、氣管造口 術(shù)、潰瘍性結(jié)腸炎憩室、根治性前列腺切除術(shù)、竇重建、胸骨切開術(shù)、膽總管十二指腸吻合術(shù) 以及膽囊床密封和膽囊切除術(shù)。此外，可將該粘合劑或密封劑涂覆在醫(yī)療器械上，例如縫線 或縫釘上。第四，該粘合劑或密封劑可在以下手術(shù)中用作填料或尿道周圍填充劑，這些手術(shù) 包括但不限于在重建和美容手術(shù)中去除死腔(例如整形/美容/重建，面部/臉部缺損， 或填隙)、尿失禁及其他婦科手術(shù)、肛裂/肛瘺、心肌導(dǎo)管注射以治療充血性心力衰竭、核擴 大、胰腺/肝囊腫/瘺閉塞以及小兒食管瘺。第五，該粘合劑或密封劑可用作組織工程的基質(zhì)(例如組織支架)；細(xì)胞的遞送基 質(zhì)；近距離治療(放射治療)劑的遞送基質(zhì)；生長因子的遞送基質(zhì)；原位形成空細(xì)胞支架的 注射基質(zhì)；用于遞送干細(xì)胞、細(xì)胞裂解液或其他生物制劑、生物活性劑、藥物和保健品的支 架的注射基質(zhì)；化療的定位基質(zhì)和造影劑的定位基質(zhì)。第六，該粘合劑或密封劑可在以下手術(shù)中用作預(yù)防粘連的屏障，例如心臟、開胸、 普通外科、產(chǎn)科和婦科手術(shù)、矯形手術(shù)以及脊柱(例如人工椎間盤)手術(shù)。第七，該粘合劑或密封劑可用作栓塞的閉塞材料(例如胃腸瘺、腦/血管閉塞性腦 動脈瘤、輸卵管閉塞和曲張靜脈閉塞)。衍生的叔胺中間體本文所述的是可以商品名Quadrol得自BASF的四(2_羥丙基)乙二胺(本文稱為 TKHPED)，以及類似化合物四(2-羥乙基)乙二胺(本文稱為TKHEED，可得自TCI America,
Inc.)的衍生的叔胺中間體，以上兩者通常由下面的叔二胺核化學(xué)式表示。
式I 其中 R = CH3、H、CH3CH2 或其他燒基；Ri = H、C(0) CH20CH2C00H、C(0) (CH2)nC00H(n =1-4)或它們的組合。作為另外一種選擇，當(dāng)式I中的每一個禮都具有末端羧基時，也可由式la來表示 衍生的叔胺 式 la 其中R = CH3、H、CH3CH2 或其他烷基;R2 = CH20CH2 或(CH2) n(n = 1-4)。例如，具有可水解降解的酯鍵的羧基衍生的式I叔胺可例如通過使四(2-羥丙基)乙二胺與酸酐(例如戊二酸酐、琥珀酸酐或二甘醇酐)在存在催化量的堿(例如三乙胺) 的情況下反應(yīng)來合成。該反應(yīng)可在存在其他堿例如吡啶的情況下進(jìn)行，或者甚至在沒有堿 時也可以發(fā)生，因為四(2-羥丙基)乙二胺的叔氮可自我催化該反應(yīng)。作為另外一種選擇，叔二胺核的衍生化可以是部分的，從而不產(chǎn)生或產(chǎn)生一個、兩 個或三個末端羧基。具有三個末端羧基的部分衍生的叔胺的例子以式I’表示。 式I，其中R = CH3> H、CH3CH2 或其他烷基；R2 = CH2OCH2 或(CH2)n(η = 1-4)。衍牛的叔胺單體的親電部分由式I表示的衍生的叔胺可進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成具有親電末端官能團(tuán)的衍生的叔胺單 體，通常用化學(xué)式II表示，其中親電末端官能團(tuán)或部分可從異氰酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺、 N-羥基馬來酰亞胺或醛衍生而來。 其中R = CH3、H、CH3CH2 或其他烷基；R3 = C (0) OX、C (0) CH2OCH2Y、C (0) (CH2)nY 或其 組合，其中 X = NHS 或 NHM, η = 1-4,以及 Y = NC0、C (0) 0 (NHS)、C (0) 0 (NHM)或 C (0) H。如 本文所用，NHS是指N-羥基琥珀酰亞胺基，由(CH2) 2 (CO) 2N-或
表示，NHM是指N-羥基馬來酰亞胺基，由(CH2)2 (CO)2N_表示。作為另外一種選擇，從式Ia衍生叔胺衍生而來的衍生的叔胺單體可由式IIa表
υ 式 IIa其中R = CH3> H、CH3CH2 或其他烷基；R2 = CH2OCH2 或(CH2)n，其中 η = 1-4, Y = NC0、C (0) 0 (NHS)、C (0) 0 (NHM)或C (0) H。如本文所用，NCO是指異氰酸酯基。式II 的具體例子可由式 A(Q-Glu-NHS)、式 B(Q-Digly-NHS)、式 C(T-Glu-NHS)和 式 D (T-Digly-NHS)表示。 式A (Q-Glu-NHS) 式B(Q-Digly-NHS) 式C (T-Glu-NHS) 式D (T-Digly-NHS)也可將式I的羧基衍生的叔胺部分衍生化，以產(chǎn)生如式Ila’所示的具有1、2或3 個親電官能團(tuán)的部分衍生單體。例如，當(dāng)親電末端官能團(tuán)衍生自N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥 基馬來酰亞胺或醛時可以部分或完全衍生化。然而，當(dāng)親電末端官能團(tuán)衍生自異氰酸酯時 只可能完全衍生化。 式Ila，其中R = CH3 > H、CH3CH2 或其他烷基；R2 = CH2OCH2, (CH2) η (η = 1-4)，以及 Z = C00H、C (0) 0 (NHS)、C (0) 0 (NHM)、C (0) H 或其組合。式I’的具有三個或更少末端羧基的部分衍生的叔胺也可用親電試劑衍生化，以產(chǎn) 生(例如)如式II’所示的衍生的叔胺單體。 其中R = CH3、H、CH3CH2 或其他烷基；R2 = CH2OCH2, (CH2) η (η = 1-4)，以及 W = C (0) 0 (NHS)或 C (0) 0 (NHM)。或者，當(dāng)親電端基為NHS或NHM時，可用式III表示具有親電末端官能團(tuán)的衍生的 叔胺單體。作為另一種選擇，該單體可包含酯和碳酸酯鍵，其中根據(jù)式I中末端羧基的數(shù)目 碳酸酯鍵的數(shù)目可以為一個、兩個、三個或四個。 其中R = CH3> H、CH3CH2 或其他烷基；以及 M = O (NHS)或 0 (NHM)。其中叔胺核的羥基由NHS封端而形成碳酸酯鍵的例子如以下式 E (Q-Carbonate-NHS)所示。 式E(Q-Carbonate-NHS)通過在存在催化劑例如三乙胺或吡啶的情況下與二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC) 反應(yīng)將N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)基團(tuán)與羧基衍生的叔胺偶聯(lián)，或者作為另外一種選擇，通 過叔二胺核(例如TKHPED、TKHEED)與丙酸、3_[ (2，5- 二氧代-1-吡咯烷基)氧]_3_氧代 (或具有其他烷基或烷氧基的官能相當(dāng)?shù)牟糠?縮合可制備NHS衍生的叔胺單體。具有衍 生自N-羥基馬來酰亞胺或N-羥基戊二酰胺的親電部分的衍生叔胺單體可以相似的方式制 備。羧基衍生的叔胺可經(jīng)由Curtius重排轉(zhuǎn)化成含異氰酸酯的單體。具體地講，羧基 衍生的叔胺可通過使其與亞硫酰氯反應(yīng)首先轉(zhuǎn)變成?；?，然后可將其與疊氮三甲基硅烷 反應(yīng)得到?；B氮化物。然后，將該?；B氮化物緩慢加熱到約65°C而轉(zhuǎn)化成異氰酸酯衍 生的叔胺單體。通過在存在脫水劑例如二環(huán)己基碳二亞胺的情況下使羧基衍生的叔胺反應(yīng)可制 得醛衍生的叔胺單體。作為另外一種選擇，通過使羥基衍生可將親電部分連接至起始二胺 TKHPED 或 TKHEED。例如，可通過使 TKHPED 與戊二醛酸(glutaraldehydic acid)(或者該 系列中具有不同烷基數(shù)的相關(guān)化合物)在存在脫水劑例如碳二亞胺的情況下反應(yīng)，來獲得 醛衍生的叔胺單體。所得的粘合劑或密封劑本文所述的親電部分為反應(yīng)性分子，其可與具有胺或硫醇官能團(tuán)的任何親核部分 反應(yīng)而形成粘合劑、密封劑或所得的聚合物組合物。本文所述的親電單體與各種親核部分 的若干組合已顯示出可以反應(yīng)并形成可粘附到組織上的交聯(lián)聚合物。所得的聚合物可以多 種形式存在，例如適形的凝膠或作為涂層。親核部分(優(yōu)選為具有胺官能團(tuán)者)可衍生自生物來源或合成改性的多糖，其中 胺基可通過脫乙酰作用獲得。親核部分的生物來源的例子包括但不限于蛋白質(zhì)(例如白蛋白和聚賴氨酸)、多糖(例如脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和糖胺聚糖)。另外，活化的多糖 例如胺官能化羧甲基纖維素(CMC)、合成的聚合物例如胺或硫醇官能化聚乙二醇(PEG)或 聚賴氨酸可用作親核部分。其他合適的親核部分包括但不限于聚(環(huán)氧乙烷)亞胺。本文所述的親電部分可以當(dāng)量比與親核部分反應(yīng)。如本文所用的，“當(dāng)量”是指摩 爾量除以親電或親核官能團(tuán)的總數(shù)。當(dāng)量比的范圍可以從約1 10至10 1。當(dāng)親電末端官能團(tuán)為NHS時，與親核胺部分的聚合通過酰胺鍵的形成而發(fā)生，并 生成N-羥基琥珀酰亞胺(一種小分子N-羥基化合物)作為縮合副產(chǎn)物，通常由反應(yīng)流程 I表不。 反應(yīng)流程I其中禮可以為衍生叔胺(例如式Ia衍生叔胺)的殘基，其中羧基可與N-羥基琥 珀酰亞胺縮合，R5可以為含胺或含硫醇部分的殘基。如果希望使用液體形式的粘合劑或密封劑，則該粘合劑或密封劑的組分應(yīng)為水溶 性的或至少可溶于可與水混溶的有機溶劑中，例如丙酮、乙醇或碳酸酯(例如碳酸丙二酯) 中。例如，由式A(Q-Glu-NHS)和式C(T-Glu-NHS)表示的親電單體在環(huán)境溫度下為粘稠液 體，當(dāng)在環(huán)境溫度下觀察3至5分鐘時，其能以約60%的重量比溶于碳酸丙二酯中。由式 B(Q-Digly-NHS)和式D (T-Digly-NHS)表示的二乙醇酸酯單體盡管在環(huán)境溫度下為粉末狀 固體，但也能以大約60%的重量比溶于碳酸丙二酯中。優(yōu)選地，用于親電部分的溶劑為碳酸 丙二酯。適用于親核部分的溶劑包括但不限于碳酸丙二酯和N-甲基吡咯烷酮。如果希望使用液體形式的粘合劑或密封劑，那么至少在涂敷時該粘合劑或密封劑 的組分應(yīng)在水中或可與水混溶的溶劑中較穩(wěn)定。根據(jù)其穩(wěn)定性，在使用前可將本文所述的親電單體與或不與溶劑一起保存。例如，在需要保存的情況下，溶劑優(yōu)選為可與水混溶的有機溶劑，例如碳酸丙二酯。當(dāng)親電單體在溶劑中的穩(wěn)定性較好時，可將溶劑與親電單體混合 并保存。如果親電單體在溶劑中的穩(wěn)定性不佳和/或保存不可取，那么可在涂敷到所需位 點前幾分鐘將溶劑和親電單體混合，然后進(jìn)一步與親核部分混合，該親核部分或為無溶劑 形式的或溶于與親電單體的溶劑相同的溶劑中。親電部分也可直接與親核部分在水或可與 水混溶的溶劑中混合。例如，由式D表示的二乙醇酸酯單體可高度溶解于水溶液中，但在其 中不是很穩(wěn)定。在這種情況下，可能有利的是在遞送到所需位點前幾分鐘將單體與已混合 或保存在水溶液中的親核部分(例如白蛋白)混合。以水溶液形式使用的優(yōu)選親電單體為式C和D表示的單體，而優(yōu)選的親核試劑為 白蛋白和ε-聚賴氨酸。例如，⑴由式D表示的單體與白蛋白可以接近1 1的當(dāng)量比使 用；(2)式D表示的單體與聚賴氨酸可以1 2的當(dāng)量比使用；(3)式C表示的單體與 白蛋白可以接近1 1的當(dāng)量比使用；(4)式C表示的單體與聚賴氨酸可以1 2的 當(dāng)量比使用。可能有利的是使用粉末或固體形式的粘合劑或密封劑組分，具有或不具有基材。 例如，由式D表示的單體可高度溶解于水溶液中并可以粉末形式使用。在粘合劑或密封劑 組分為粉末或固體形式的情況下，親核部分優(yōu)選為白蛋白、聚賴氨酸或聚乙二醇胺。根 據(jù)適形凝膠形成的目視觀察，這些部分的固化時間在約1到3分鐘的范圍內(nèi)。粘合劑或密 封劑組分還可以粉末或固體形式與以下物質(zhì)的針織、機織或非織造基質(zhì)或基材結(jié)合使用 氧化再生纖維素(ORC)、乙交酯-丙交酯共聚物或它們的組合。適于與粘合劑或密封劑組分 一起使用的基質(zhì)為可吸收的或不可吸收的。以粉末或固體形式使用的優(yōu)選親電單體(有或沒有基材)為式B和D表示的單 體，而優(yōu)選的親核試劑為4-臂聚乙二醇胺和ε-聚賴氨酸。例如，(1)由式D表示的單體 與4-臂聚乙二醇胺可以接近1 1的當(dāng)量比使用；(2)由式D表示的單體與ε-聚賴氨酸 可以1 4的當(dāng)量比使用；(3)由式B表示的單體與4-臂聚乙二醇胺可以接近1 1的當(dāng) 量比使用；(4)由式B表示的單體與聚賴氨酸可以1 4的當(dāng)量比使用。作為另外一種選擇，如果希望使用糊劑形式的粘合劑或密封劑組分，那么可在使 用前將親電部分和水溶性親核部分保存于可與水混溶的溶劑中或與之混合，其中僅親電部 分為可溶的。當(dāng)與水(優(yōu)選存在于涂敷位點的)生理流體接觸時，親核部分變?yōu)槿芙庑问?并能與親電部分反應(yīng)，從而在涂敷位點形成粘合劑或密封劑。所得的聚合物組合物還可用作涂敷于任何醫(yī)療器械的涂層，這些器械包括但不限 于縫線、縫釘、血管移植物、縫線打結(jié)夾、矯形外科針、夾鉗、螺釘和平板、夾子(例如用于腔 靜脈的夾子)。例如，醫(yī)療器械可用該親核部分的溶液涂覆，然后用該親電部分的溶液涂覆， 并使該親核部分和該親電部分能反應(yīng)，以形成在器械上作為涂層的交聯(lián)聚合物。就縫線或 縫釘而言，可能有利的是具有這樣一種涂層，在用縫線或縫釘閉合傷口后，該涂層在接觸生 理流體時溶脹，從而密封縫針或縫釘形成的孔。因此，可能優(yōu)選的是利用聚乙二醇胺作為親 核部分，因為已知聚乙二醇基材料在接觸水時可發(fā)生溶脹。降解產(chǎn)物如上所述，原位形成的粘合劑或密封劑應(yīng)隨時間推移而生物降解成水溶性降解產(chǎn) 物，使得降解產(chǎn)物可通過分泌或納入自然生化循環(huán)而自然消除。
如反應(yīng)流程I所示，其中親電末端官能團(tuán)為NHS，與親核部分的聚合通過形成酰胺鍵發(fā)生，并生成NHS醇，其為水溶性的并可排出體外。一旦原位形成所得的粘合劑或密封劑后，聚合物可隨著時間的推移通過水解或酶 解而降解。例如，所得聚合物中酯鍵的降解可產(chǎn)生叔二胺核，例如TKHPED或TKHEED，并且親 核試劑以酰胺鍵與二元酸部分偶聯(lián)。當(dāng)氨基甲酸酯鍵由親核部分和具有NHS碳酸酯的親電 試劑的反應(yīng)而形成時，氨基甲酸酯鍵的降解將產(chǎn)生親核部分和叔二胺核。酯鍵通過水解裂 解預(yù)計發(fā)生在約1天至6天的時間內(nèi)，而氨基甲酸酯鍵的降解預(yù)計需要長達(dá)6個月。例如， 如果親核部分為白蛋白，那么所得聚合物的降解將經(jīng)由酶促降解和水解降解兩者來進(jìn)行。 含有白蛋白的片段的酶促降解預(yù)計在約1天至6個月內(nèi)。例如，如果親核部分是聚賴 氨酸或聚乙二醇胺，那么所得的聚合物的降解為水解，ε _聚賴氨酸或聚乙二醇胺片斷的降 解預(yù)計在約1天至6個月內(nèi)。所得的全部降解產(chǎn)物均為水溶性的并會從體內(nèi)排出。實例1 式I的羧基衍牛的叔胺中間體的合成式I (其中 R = CH3, R1 = (CH2) 3)的合成如下。在惰性氣氛下，向75mL無水乙酸乙酯中的6.97g四(2_羥丙基)乙二胺中加入 11. 3g戊二酸酐。將混合物在氮氣下攪拌過夜。向該澄清液體中加入IOOmL乙酸乙酯，并用 2X50mL水洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上干燥。去除揮發(fā)物，得到16. 89g粘滯液體。實例2A:式A親電單體的合成將TKHPED(50g，171_ol)溶于 500mL 無水乙腈中，加入戊二酸酐(79g，692mmol)。 反應(yīng)發(fā)生輕微放熱，然后在環(huán)境溫度下將溶液攪拌3小時。加入二琥珀酰亞胺基碳酸酯 (185g,722mmol)和吡啶(60ml)，在環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪拌過夜。反應(yīng)釋出氣體，二琥珀 酰亞胺基碳酸酯緩慢溶解。減壓除去溶劑，將殘余物溶于1升乙酸乙酯中。用500mL水將 溶液洗滌3次。在硫酸鎂上干燥有機相，并在減壓下去除溶劑，得到160g粘性固體。去除 溶劑后，產(chǎn)物為粘滯液體。實例2B 式B親電單體的合成將TKHPED (40g, 137mmol)溶于 150mL DMF 中，加入二甘醇酐(64g，552mmol)。反應(yīng) 發(fā)生輕微放熱，然后在環(huán)境溫度下將溶液攪拌3小時。加入二琥珀酰亞胺基碳酸酯(148g， 578mmol)和吡啶(48ml)，并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪拌過夜。反應(yīng)釋出氣體，二琥珀酰亞 胺基碳酸酯緩慢溶解。在60°C下減壓去除溶劑，將剩余物溶于1升乙酸乙酯中。用250mL 水將溶液洗滌3次。將有機相在硫酸鎂上干燥，并在減壓下去除溶劑，得到88. 5g泡沫。將 泡沫用研缽和研杵磨成細(xì)粉并裝瓶。加熱后，其在45至65 °C的寬溫度范圍內(nèi)軟化并變成液 態(tài)。實例2C:式C親電單體的合成將TKHEED(40g)和乙氧喹啉(Ig)溶于無水乙腈(400mL)和吡啶(60mL)中。將溶 液用氬氣吹掃并加入戊二酸酐(80g)。加入酸酐后立即觀察到了輕微放熱。然后在環(huán)境溫 度下將溶液攪拌3小時。加入二琥珀酰亞胺基碳酸酯(185g)，并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪 拌過夜。反應(yīng)釋出氣體，二琥珀酰亞胺基碳酸酯緩慢溶解。當(dāng)觀察到均勻溶液時，在減壓下 去除溶劑，然后將殘余物溶于乙腈(IL)中，并用二氯甲烷(IL)稀釋溶液。將所得的溶液用 鹽水洗滌兩次(每次500mL)。在硫酸鎂上干燥有機相，并在減壓下去除溶劑。將剩余物溶 于乙腈(200mL)中并緩慢加入乙酸乙酯(2L)。將所得的混合物靜置至少1小時，然后潷出上清液。重復(fù)該步驟兩次，將合并的上清液在減壓下去除溶劑，得到粘稠液體(45g)。實例2D 式D親電單體的合成將TKHEED(50g，212mmol)和乙氧喹啉(2g)懸浮于300mL無水乙腈和150mL吡啶中，并用氬氣吹掃。加入二甘醇酐(100g，862mmOl)。反應(yīng)發(fā)生輕微放熱，混合物變?yōu)榫唷?然后在環(huán)境溫度下將溶液攪拌3小時。加入二琥珀酰亞胺基碳酸酯(225g，877mmol)，并在 環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪拌過夜。反應(yīng)釋出氣體，二琥珀酰亞胺基碳酸酯緩慢溶解。在減壓下 去除溶劑，將殘余物(400g)溶于200mL無水乙腈中。將兩份75mL的該溶液置于2X 250mL 離心瓶中，每個瓶中加入175mL異丙醇。攪拌混合物并離心。潷出上清液，將各瓶的殘余物 溶于25mL無水乙腈中。再重復(fù)該步驟兩次。當(dāng)用異丙醇處理三次后，將每瓶中的殘余物溶 于25mL無水乙腈中，并加入175mL 60 40的乙酸乙酯/己烷。攪拌混合物，然后離心。潷 出上清液并重復(fù)該步驟。將每瓶中的殘余物溶于無水乙腈中，并將兩份溶液轉(zhuǎn)移到3L燒瓶 中。減壓干燥該產(chǎn)物(50g)，得到灰白色泡沫。剩余的材料用相同的方式處理，得到180g產(chǎn) 物。將泡沫壓成粉末并轉(zhuǎn)移到瓶中。加熱時，其在40至55°C的寬溫度范圍內(nèi)軟化并變成液 體。實例2E 式E親電單體的合成在配有機械攪拌器的2L燒瓶中，將TKHPED (40g，137mmol)溶于250mL無水乙腈 中。加入二琥珀酰亞胺基碳酸酯(211g，824mmol)和三乙基胺(157ml)，在環(huán)境溫度下將混 合物攪拌過夜。過濾所得的漿液，并用乙腈洗滌收集到的固體。減壓濃縮有機層，將所得的 殘余物溶于800mL 二氯甲烷中。以連續(xù)的方式用500mL 5 %的檸檬酸溶液、500mL水以及 500mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該二氯甲烷溶液，得到有機相和水相。在硫酸鎂上干燥有機 相，并減壓去除溶劑，得到88g泡沫形式的式E親電單體。將所得的泡沫用研缽和研杵磨成 粉末并裝瓶。實例3A 干燥制劑及其對脾臟或肝臟模型的急性止血功效將式D單體與分子量為4，000的4-臂聚乙二醇胺(PEG-胺)以接近1 1化學(xué) 計量的當(dāng)量比干混。從一大塊基材上切下四塊1英寸Xl英寸的正方形，并將其用作粉末 的載體，其中該基材由用針織的氧化再生纖維素材料針刺的非織造乙交酯-丙交酯共聚物 基材構(gòu)成。將大約0. 25g的該單體與0. 89g聚乙二醇胺在小瓶中混合，然后向該混合物中加 入約4g HFE 7000溶劑。渦旋該混合物，使得兩種固體均勻分布到揮發(fā)性液體中。將所得的 漿液傾倒在該非織造基質(zhì)上。使干粉與非織造基質(zhì)的重量比保持在70比30。讓HFE 7000 在環(huán)境條件下蒸發(fā)5分鐘，然后將所得的干補片保存在惰性氣氛下直到使用。將干補片敷于豬脾切口的出血部位，粉末面向組織。將濕紗布敷在補片上輕壓1 到3分鐘，每半分鐘觀察一次，從視覺上確定止血情況。在2到3分鐘內(nèi)觀察到止血。固化 的交聯(lián)聚合物粘合到下面的濕組織上，并起到密封劑的作用而止血。用活檢穿孔器在豬肝 上環(huán)狀切開一硬幣大小的傷口，重復(fù)以上方法。也在2到3分鐘內(nèi)實現(xiàn)了止血。實例3B 使用離體模型通過爆裂壓力測量密封補片對豬GI組織的功效將上面實例3A中的補片用于測量濕附著力以及進(jìn)行爆裂試驗。試驗裝置包括固 定在夾具上的來自豬腸的GI截段，其中兩個開口端通過管子串聯(lián)連接到壓力計和注射器 氣泵上。在GI截段上形成一個Icm的切口，在切口中心進(jìn)行一次縫合。將帶粉末的補片置于GI截段的Icm切口(中心縫合)上，然后在補片上敷上濕紗布直到所得的聚合物固化。 3分鐘后，當(dāng)固化完成，補片粘合到涵蓋缺損的GI組織上。將帶補片的GI截段浸入去離子 水中，啟動注射器氣泵使GI截段膨脹。觀察到粘合構(gòu)造出現(xiàn)氣泡標(biāo)志著失效點，將此時的 壓力記錄為“爆裂壓力”(毫米汞柱為單位)。豬GI組織中沒有任何缺損的基線爆裂壓力為約lOOmmHg。對于具有單一環(huán)狀縫合 的Icm切口的缺損，沒有使用補片時觀察到的爆裂壓力僅為l-2mmHg。當(dāng)將補片施加于縫合 的切口上時，觀察到的爆裂壓力在10到90mmHg的范圍內(nèi)。25mmHg或更高的典型爆裂壓力 通常被認(rèn)為是密封劑與組織之間粘合的可接受水平。還記錄了式D單體與不同的親核試劑制成的若干補片的爆裂壓力，其中干粉與基 質(zhì)的重量比為70比30。觀察到的爆裂壓力分別為白蛋白，41mmHg ；聚乙二醇胺，68mmHg ； ε _聚賴氨酸，4ImmHg。實例3C 用來粘合到組織的水溶液基雙組分密封劑
將溶于磷酸鹽緩沖液的0. 63g白蛋白(40重量/重量％ )吸入ImLNorm-JECT注射器中，備用。在另一只ImL Norm-JECT注射器中，取下活塞并往筒 中加入0. Ilg粉末狀的由式D表示的單體。裝回活塞，通過母對母路厄轉(zhuǎn)接頭將裝有單體 的注射器連接到裝有白蛋白的注射器上。將注射器來回推拉約20次(30秒內(nèi))以混合物 料?，F(xiàn)在裝有混合組分的注射器位于一個筒中，將內(nèi)容物推到新鮮收獲的豬腸或心包膜上。 將聚丙烯條網(wǎng)帶置于混合組分上，在不受干擾的情況下讓其再固化6分鐘。用Instron測 量T-剝離，其中以20厘米每分鐘的恒定拉速以90°角將所得的聚合物和網(wǎng)片與下面的組 織剝離。具體地講，將由式D表示的單體直接溶于40%的白蛋白PBS溶液以得到48%的 總固體百分?jǐn)?shù)(式D與白蛋白的當(dāng)量比為1 1)，對于由此非無菌混合物制得的聚合物， 測得的豬心包膜T-剝離為0. 58+/-0. 06N/cm(N = 4，失效模式=內(nèi)聚)；對于在25kGy下 輻射混合物所得的無菌樣品，T-剝離為0. 70+/-0. 15N/cm(N = 5，失效模式=內(nèi)聚)。豬腸 T-剝離數(shù)據(jù)對于非無菌和無菌情況分別為0. 51+/-0. 03N/cm(N = 5，失效模式=內(nèi)聚)和 0. 52+/-0. 05N/cm(N = 5，失效模式=內(nèi)聚)。將由式C表示的單體的40%溶液與40%的白蛋白PBS溶液混合(pH7. 3，固體含量 40%)(式D與白蛋白的當(dāng)量比為1.3 1)，對于由此混合物制得的聚合物，測得的豬心包 膜T剝離為0. 79+/-0. 07N/cm(N = 5，失效模式=內(nèi)聚和粘附的混合)；并且其豬腸T剝離 為0. 58+/-0. 03N/cm(N = 5，失效模式=內(nèi)聚和粘附的混合)。將由式C表示的單體的40%溶液與40%的ε-聚賴氨酸鹽酸溶液混合(其中其 PH值被調(diào)至7.3，固體含量為40%，式C與ε-聚賴氨酸的當(dāng)量比為1 2. 4)，對于由此無 菌混合物制得的聚合物，測得的豬心包膜T剝離為0. 52+/-0. 01N/cm(N = 5，失效模式=內(nèi) 聚混合)；其豬腸T剝離為0. 50+/-0. 02N/cm(N = 5，失效模式=內(nèi)聚和粘附的混合)。勒列3D 用來粘合至組會只_胡劑基雙組分密封齊Π將式B單體溶于聚碳酸亞丙酯，得到40% (重量/重量)的溶液，將其與牛白蛋白 干粉共混，其中式B與白蛋白的固體比率為約30比70 (重量/重量)，從而形成糊劑。然后 將該糊劑敷于在豬腸GI截段上形成的Icm切口上，其中在切口的中心具有單一縫合。將濕 紗布敷于該位點上3分鐘，然后在水中進(jìn)行爆裂試驗。經(jīng)測定爆裂壓力為37mmHg(范圍為29 至Ij 58mmHg)。_ 3E 身予膽·職隱·用分子量為4，000的4-臂聚乙二醇胺(作為親核部分)與由下式表示的單體制備兩種不同的交聯(lián)聚合物(i)式A(Q-Glu-NHS)和(ii)式E(Q-Carbonate-NHS)。具體地 講，將親電單體溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中制備20重量％的溶液，以及將聚乙二醇 胺也溶于NMP中制備30重量％的溶液。在等離子室中處理尺寸為5-0的聚丙烯單絲縫線以改善其潤濕性，從而利于涂 覆。然后將縫線浸入聚乙二醇胺溶液中，接著在80°C的氣動烘箱中干燥約20分鐘。之后， 將縫線浸入親電溶液(i)中，并在80°C下再次干燥約20分鐘以形成交聯(lián)聚合物層。以連續(xù) 的方式重復(fù)該處理，以得到5層交聯(lián)聚合物，最后的最外層為聚乙二醇胺親核部分。所得的 涂層大約為未涂覆的縫線的直徑的10%。與水接觸一或兩分鐘后在光學(xué)顯微鏡下觀察到了 涂層的溶脹。觀察到溶脹后的直徑約為未涂覆的縫線的直徑的100%。在干燥條件下，將用親電溶液(i)涂覆的縫線穿過ePTFE移植管，該移植管以串聯(lián) 的方式連接到壓力計和充滿生理鹽水的注射器泵。之后，通過用注射器泵慢慢升高移植管 中的壓力使移植管充滿生理鹽水。測定通過縫線孔的滲漏壓力。與未涂覆的縫線相比，在 觀察到滲漏的點處帶涂層的縫線表現(xiàn)出更高的壓力。采用親電溶液(ii)以及與涂覆上述縫線相同的程序，涂覆與線形和環(huán)形吻合器 配合使用的鈦釘。將帶涂層的縫釘通過懸掛于系在支架上的懸吊縫線上干燥。與水接觸后 在顯微鏡下觀察到涂層的溶脹。當(dāng)從吻合器射出后，涂層存在于縫釘上，在射釘過程中其與 金屬砧摩擦。將豬腸(GI)的IOcm腸截段拉過吻合器平臺，將GI的一側(cè)縫上。將GI用臍膠帶 固定到測試夾具上。在將夾具浸入水下之前，先將夾具連接到氣泵和壓力傳感器上。打 開氣泵，將滲漏壓力記錄為在水中通過釘孔第一次觀察到空氣滲漏時的壓力。未涂覆的 Echelon 60縫釘?shù)钠骄鶟B漏壓力為43mmHg(N = 5，標(biāo)準(zhǔn)偏差=9mmHg)，而由親電溶液 (ii)和聚乙二醇胺親核部分涂敷的縫釘顯示出72mmHg(N = 5，標(biāo)準(zhǔn)偏差=13mmHg)的滲漏 壓力。
權(quán)利要求
由下式表示的衍生叔胺其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；并且R1＝H、C(O)CH2OCH2COOH、n＝1-4的C(O)(CH2)nCOOH或它們的組合。FPA00001138023200011.tif
2.由下式表示的衍生叔胺單體 其中 R = CH3、H、CH3CH2 或其他烷基；并且 R3 = C(0)0X、C(0)CH20CH2Y、C(0) (CH2)nY 或 它們的組合，其中 X = NHS 或 NHM，n = 1-4，以及 Y = NC0、C (0) 0 (NHS)、C (0) 0 (NHM)或 C(0)
3.粘合劑或密封劑體系，包含(a)一種或多種根據(jù)權(quán)利要求2所述的衍生叔胺單體；和(b)一種或多種具有胺或硫醇官能團(tuán)的親核部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘合劑，其中在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中組分(a)和(b)在使用前保持分罔。和
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘合劑，其中將組分(a)和(b)混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘合劑，其中在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中將組分(a)和(b)在使用前混合。
7.粘合劑、密封劑或聚合物，其為一種或多種根據(jù)權(quán)利要求2所述的衍生叔胺單體與 4中或多種具有胺或硫醇官能團(tuán)的親核部分的反應(yīng)產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘合劑或密封劑體系，還包含可吸收的或不可吸收的基材；(a)所述基材上的以下物質(zhì)的干混物 i. 一種或多種選自 的單體；和 -聚賴氨酸、聚ii具有胺官能團(tuán)的水溶性親核部分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的粘合劑或密封劑體系，其中所述親核部分為 賴氨酸或聚乙二醇胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘合劑或密封劑體系，還包含具有至少第一腔室和第二腔 室的遞送器械；其中至少一種選自以下的單體處于所述第一腔室中 和 以及具有胺官能團(tuán)的水溶性親核部分處于所述第二腔室中。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的粘合劑或密封劑體系，其中所述親核部分為白蛋白或聚賴氨酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的粘合劑或密封劑體系，其中所述親核部分在所述第二腔室 中的水溶液中。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘合劑或密封劑體系，其為糊劑形式并包含由下式表示的單體 和白蛋白。
14. 一種醫(yī)療器械，包括縫線、縫釘、血管移植物、縫線打結(jié)夾、矯形外科針、夾鉗、螺釘、 平板或夾子，并且根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚合物涂覆于其上。
15.-根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)療器械，其中所述聚合物為以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物 或
全文摘要
本發(fā)明涉及由下式表示的叔胺中間體，以及由其衍生的親電單體。本發(fā)明還涉及衍生自此類親電部分的粘合劑或密封劑。其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；并且R1＝H、C(O)CH2OCH2COOH、n＝1-4的C(O)(CH2)nCOOH或它們的組合。
文檔編號C07D207/40GK101861174SQ200880116210
公開日2010年10月13日 申請日期2008年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月19日
發(fā)明者B·K·博爾多洛瓦, C·A·哈特里 申請人:伊西康公司